4[1]. agonistas y antagonistas adrenergicos

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AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ADRENERGICOS

Raquel C. Monasterio V.

AutonmicoInervacin simptica Simptica Parasimptico glndula suprarrenalNeurona preganglionar

Somtico

Transmisor ganglinico

Acetilcolina

Acetilcolina Acetilcolina

Sin ganglio

Glnd. suprarrenalTransmisor Neuroefector

Adrenalina(liberada a la sangre)

NoradrenalinaAcetilcolina

Acetilcolina

Receptor adrenrgico

Receptor adrenrgico

Receptor muscarnico

Receptor nicotnico

Msculo estriado

rganos efectores

SINTESIS DE CATECOLAMINAS

TERMINAL NERVIOSO NORADRENERGICONa+ A TirosinaDOPA Tirosina hidroxilasa Tir

Metirosina ReserpinaHeteroreceptor Autorreceptor

Ca +2

Dopamina B NA ATP, P

Bretilio, Guanetidina

NA ATP, PDifusin, metabolismo 22

Cocana

NA

Adrenoceptores Clula postsinptica

Otros receptores

Mecanismo de Accin Bloqueo de la sntesis del transmisor

Agentes metiltirosina, -metildopa Reserpina

Efecto Simpaticoltico Deplecin de NA; Falsos neurotransmisores Destruccin de NA por MAO mitocondrial Antiadrenrgico Simpaticomimtico

Bloqueo del sistema de transporte de las vesculas de almacenamiento Bloqueo de liberacin del Neurotransmisor Bloqueo de la recaptacin Liberacin del Neurotransmisor Inhibicin del metabolismo del Neurotransmisor

Bretilio, Guanetidina Cocana, Imipramina Anfetamina, Tiramina IMAO (pargilina, trancilpromina )

Acumulacin de NA en los receptores Simpaticomimtico Efecto directo insignificante en respuestas simpaticomim

METABOLISMO DE CATECOLAMINAS

METABOLISMO DE CATECOLAMINAS

RECEPTORES ADRENERGICOS RECEPTORES

ALFA

ALFA 1 ALFA 2 RECEPTORES

BETA

BETA 1 BETA 2 BETA 3

R AGONISTA ANTAGONISTA1

TEJIDOMm liso vascular Mm liso genitourinario Hgado Msculo liso intestinal TODOS: En memb postsinptica Corazn, OJO

REACCIONESVasocontraccin RVP PA Contraccin cierra esfnter interno de vejiga Glucogenlisis, neoglucognesis Hiperpolarizacin relajacin

Adr NAPrazosina Isoprotenolol Fenilefrina 2s mensajeros: Activa Prot G de PLC IP3 libera Ca+del RE al citosol

y

2

Adr NA Yohimbina Isoprotenolol Clonidina 2s mensajeros = resto de adrenrgicos: Inhibe Adenilato

Fuerza contrctil, arritmias Midriasis Islotes pancreticos secrecin de insulina (clls beta) Plaquetas Agregacin Terminaciones nn Liberacin de NA adrenrgicas (Regulacin) presinpticas Msculo liso vascular Contraccin

1

Isoprotenolol Metroprolol > Adr = NACGP 20712A Dobutamina 2s mensajeros: Activa a Adenilato ciclasa AMPc

Corazn (predominante Fuerza y ritmo de aqu) contraccin y velocidad de conduccin AV nodal Taquicardia Clulas yuxtaglomerulares T. adiposo* Secrecin de renina Liplisis*

2

Isoprotenolol ICI 118551 > Adrenalina >> NA Terbutalina

Mm liso (vascular,Relajacin vasodilatacin bronquial, G.I y G.U) disminucin discreta de PA Broncodilatacin Mm estriadoGlucogenlisis, captacin de (predomina este, peroK+ tb tiene alfa 1) Hgado Glucogenlisis,

RECEPTORES ADRENERGICOSReceptore s a1 a2 b1 Localizacin tpicaMsculo liso, ojo,hgado y corazn Terminaciones nerviosas adrenrgicas presinpticas, plaquetas, lipocitos y msculo liso Corazn, lipocitos y cerebro. Terminaciones nerviosas adrenrgicas presinpticas. Clulas yuxtaglomerulares del rin. Msculo liso (respiratorio, uterino y vascular) msculo esqueltico e hgado Lipocitos

2do mensajeroIP3 , DA y2 Ca+

Inhibicin adenilciclasa,

de AMPc

AMPc, Respuesta excitatoria

AMPc

b2 b3

AMPc

RECEPTORES DARECEPT TEJIDO EFECTORES OR BIOQUMICOS D1 Encfalo AMPC (por (DA1), Tejidos efectores estimulacin de la Msculo liso del lecho vascular adenilato ciclasa) D5 renal D2 (DA2) Encfalo AMPC (por Tejidos efectores, en especial inhibicin de la msculo liso adenilato ciclasa) Terminaciones nerviosas conductancia al presinpticas K+ D3 (DA3) Encfalo Inhibicin de adenilciclasa, AMPc D4 (DA4) Encfalo y aparato cardiovascular Inhibicin de adenilciclasa, AMPc,

SELECTIVIDAD RELATIVA DE AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENRGICOSAfinidades relativas por receptoresAgonistas alfa Fenilefrina,metoxamina Clonidina, metilnoradrenalina Agonistas alfa y beta mixtos Noradrenalina Adrenalina Agonistas beta Dobutamina Isoproterenol Terbutalina, metaproterenol, Albuterol,ritodrina Agonistas de dopamina Dopamina Fenoldopam 1> 2>>>>> 2> 1>>>>> = ; 1>> 2

1

2

2

1= 2; 1= 1> 1

2

>>>>

= 2 >>>>

2 >> 1>>>>

D1 = D2 >> >>

DESENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORESExposicin prolongada a catecolaminas reduce capacidad de respuesta POR: 1. Secuestro de receptores 2. Regulacin negativa: destruccin o disminucin de sntesis 3. Incapacidad para acoplamiento con protena G

CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS1. CATECOLAMINAS-Aminas simpaticomimticas que contienen un grupo 3,4-dihidroxibenceno (Endgenas adrenalina, NA y DA; No endogenas isoproterenoL; y la dobutamina) Propiedades: 1. Potencia elevada 2. Inactivacin rpida 3. Baja penetracion al SNC

2. NO CATECOLAMINAS

-No poseen grupos hidroxilo del catecol ( fenilefrina, efedrina y anfetamina) Propiedades: 1. Vida media + larga 2. Inactivacin lenta 3. Alta penetracion al SNC 4. Pueden actuar en forma indirecta mediante liberacin de catecolaminas almacenadas

CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS3. SUSTITUCION EN EL NITROGENO DEL GRUPO AMINO 1)Sustitucin en el grupo amino CH (CH3)2: Al aumentar el tamao del grupo alquilo, aumenta la actividad de receptores , es el caso del isoproterenol. 2)Sustituyente CH3 de la Adrenalina: Agonista mayor, y de all vienen los agonistas 2. 3)Sustitucin en grupo NH2: El isopropilo con una sustitucin en N del grupo NH2, aumenta la actividad . 4. SUSTITUCIN EN ANILLO BENCNICO DE CATECOLAMINAS: Sustitucin de OH en posiciones 3 y 4 Ausencia de OH en posicin 3 disminuye la actividad y (Fenilefrina) Ausencia de uno o ambos grupos de OH en el anillo Ausencia de grupos OH en el anillo Efedrina y anfetamina: activas por VO, accin prolongada y efectos en SNC ( no observados con CA)

CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS5. SUSTITUCIN EN CARBONO Compuestos con CH3 en (alfametilados llamados fenilisopropilaminas) son resistentes a la MAO. Impide oxidacin por MAO y prolonga accin de estos, especialmente los no catecolaminicos (p.e. efedrina, y anfetamina); mayor capacidad para desplazar catecolaminas de sitios de almacenamiento en nervios noradrenrgicos (simpaticomim. de accion indirecta) 6. SUSTITUCION EN CARBONO Agonistas de accin directa en receptores adrenrgicos) Suelen tener un OH en beta (excepto DA). El OH es importante para almacenamiento de NT en vesculas neurales.

MECANISMO DE ACCION -1Adenilciclasa

Receptor s 1 GDP

s

+

GTP ATP AMPc Enzima

+

ADP

Enzima-PO4

+

ATP

2C

R2C2Proteincinasa A

MECANISMO DE ACCION -2 y Adenilciclasa Receptor s GDP s

+

i

GTP ATP AMPc Enzima

GTP

i Receptor 2 GDP

+

ADP

Enzima-PO4

+

ATP

2C

R2C2 Proteincinasa A

MECANISMO DE ACCION -1PtdIns 4,5-P2 DAG + Proteincinasa Fosfolipasa C C IP3 + PKC activado

Receptor q 1 GDP

q

GTP

Proteincinasa dependiente de Ca2+ Calcio libre

+Calcio almacenado

Proteincinasa activada

+

MECANISMOS DE ACCION

PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOSRECEPTORES : 1: corazn (inotropismo y cronotropismo +). Relajacin del msculo liso gastrointestinal y liplisis. 2: msculo liso en muchos rganos (relajacin) Broncodilatacin, vasodilatacin, relajacin msculo liso visceral, glucogenolsis heptica y temblor muscular. 3: Metabolismo, termognesis. RECEPTORES : 1 postsinpticos : vasoconstriccin, relajacin del msculo liso gastrointestinal, secrecin salival y glucogenolsis heptica 2 presinpticos: Inhibicin de la liberacin de neurotransmisores (Na y ACh) agregacin plaquetaria.

Efectos Cardacos

Presin arterial Circulacin perifrica

Adrenalina Frecuencia cardaca + Volumen por ++ contraccin Gasto cardaco +++ Arritmias ++++ Flujo sanguneo ++ coronario Arterial sistlica +++ Arterial media + Arterial diastlica +,0,Pulmonar media ++ Resistencia perifrica tot Flujo sanguneo + cerebral Flujo sanguneo +++ muscular Flujo sanguneo cutneo -+++ ++ +++ +++ ++ +

Noradrenalina - ++ 0, + ++++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ 0, 0,-0, + 0, + 0, + 0, ++ +

Flujo sanguneo renal Flujo sanguneo esplc Consumo de oxgeno Efectos Glucosa sangunea metablicos cido lctico sanguneo Reaccin eosinopnicaSNC Respiracin Sensaciones subjetivas

0

+: Aumento. 0: Sin cambio. -: Disminucin. : Despus de la atropina +

AGONISTAS ADRENERGICOS DE ACCION DIRECTA

ADRENALINA Estimula receptores y PRESIN ARTERIAL: IV Aumento de la PAM, proporcional a la dosis. 1)Efecto inotrpico + 2)Efecto cronotrpico + 3)Vasoconstriccin de lechos vasculares Pequeas dosis pueden provocar disminucin de la PA. Receptores -2 vasodilatadores mas sensibles que constrictores EFECTOS VASCULARES: Adrenalina IV: disminuye notablemente el flujo sanguneo cutneo; con: 1) Constriccin de los vasos precapilares y pequeas vnulas Vasoconstriccin cutnea explica la disminucin del flujo sanguneo en manos y pies.

ADRENALINAEFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEAS DOSIS DE ADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS (Predominan los efectos beta en el sistema vascu