frmacos agonistas y antagonistas colin‰rgicos

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FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS. EL NEUROTRANSMISOR Ach - PowerPoint PPT Presentation

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Diapositiva 1

FRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINRGICOSEL NEUROTRANSMISOR Ach

La Ach (acetil-colina) es producida por las neuronas colinrgicas a nivel del citosol de su extremo axonal (componente presinptico ) a partir de la acetil-coenzima A procedente del ciclo de Krebs en las mitocondrias y de la colina, mediante la accin de la enzima colina-acetil-transferasa, siendo almacenada posteriormente en las vesculas sinpticas, desde donde son descargadas hacia la hendidura sinptica, como resultado de la llegada de la onda despolarizante de un potencial de accin que provoca apertura de canales de Ca2+, y este ltimo desencadena la migracin de las vesculas para liberar la Ach.Despus de combinarse con sus receptores postsinptcos, es rpidamente hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa, localizada en la membrana postsinptica, en sus componentes: colina y cido actico, siendo el primero recaptado por la membrana presinptica y reciclado para volver a sintetizar ms neurotransmisor (ver fig. siguiente)

NEURONAS COLINRGICAS, SINAPSIS COLINRGICAS Y RECEPTORES DE AchLas neuronas colinrgicas (neuronas que liberan Ach de su botn axonal), establecen sinapsis en diversas localizaciones, tanto a nivel del SNC como del SNP. En el SNC existen muchas neuronas que establecen sinapsis colinrgicas en distintos niveles enceflicos, integrando importantes circuitos involucrados por ej. , en la elaboracin de diversos patrones de actividad motriz, produccin de patrones de conducta emocional, procesos cognitivos senso-perceptivos, etc.En el SNP existen, tanto a nivel del SISTEMA MOTOR SOMTICO, como a nivel del SISTEMA MOTOR VISCERAL sitios en los cuales se establecen sinapsis colinrgicas tambin; en el primer caso tenemos las sinapsis que se establecen por las motoneuronas alfa y gamma del asta anterior de la mdula espinal con las fibras musculares esquelticas (placas neuromusculares) y con las fibras musculares intrafusales de los husos neuromusculares, respectivamente (ver figs.).

En el segundo caso (SISTEMA MOTOR VISCERAL) vamos a tener tambin neuronas tanto simpticas como parasimpticas que establecen sinapsis colinrgicas, por ej. : las neuronas simpticas preganglionares (astas laterales sust. gris medular D1- L2) establecen snapsis colinrgicas con las neuronas simpticas postganglionares de las cadenas paravertebrales y ganglios prevertebrales.

SINAPSIS COLINRGICASSINAPSIS COLINRGICASINAPSIS COLINRGICASINAPSIS COLINRGICA

Las neuronas parasimpticas preganglionares de los ncleos motores viscerales de algunos pares craneales, as como las de la sustancia gris de los segmentos sacros medulares (S2-S4), establecen con sus contrapartidas postganglionares, sinapsis colinrgicas y, estas a su vez, establecen sinapsis colinrgicas tambin con las clulas efectoras (msculo liso visceral, cardaco y clulas secretoras).

Debe sealarse, adems, que si bien la inmensa mayora de las fibras simpticas postganglionares son noradrenrgicas, aquelllas que inervan las glndulas sudorparas y algunas que terminan inervando algunos vasos sanguneos de la piel son de tipo colinrgico(ver figura).RECEPTORES DE Ach

Existen dos tipos bsicos de receptores de Ach: .- receptores nicotnicos.- receptores muscarnicos

.- Los receptores nicotnicos los vamos a encontrar fundamentalmente a nivel perifrico en la placa neuromuscular (en la membrana postsinptica de la fibra muscular esqueltica) y en las dendritas de las neuronas postganglionares, tanto simpticas como parasimpticas y neuronas. Son receptores de canal inico (ionforos) para el Na+.

Estos receptores formados por cinco subunidades proteicas, tienen un canal para el Na+ que se abre por un cambio conformacional inducido por la unon de la Ach a las unidades alfa del receptor (ver fig. izq.) La entrada del Na+ provoca una despolarizacin de la membrana postsinptica, que induce contraccin en la fibra esqueltica y una seal excitatoria en el caso de neuronas postganglionares que generan un potencial de accin excitatorio que se propaga como impulso. .- Los receptores muscarnicos, los encontramos en neuronas del sistema nervioso central y en las clulas efectoras (musculares lisas, musculares cardacas, clulas secretoras glandulares). Son receptores de tipo metabotropos (no de canal inico) acoplados a una protena G reguladora y produccin de sustancias segundos mensajeros

MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE SEAL EN LOS RECEPTORES MUSCARNICOS DE AchExisten distintos subtipos de receptores muscarnicos de Ach (M1, M2, M3, M4 y M5) que se encuentran distribuidos en distintos tipos de clulas efectoras y neuronas; cada subtipo dispone de un mecanismo especfico de transduccin de la seal que desencadena la Ach o el frmaco agonista al unrsele al sitio activo, mediado por la protena G y por la produccin de un segundo mensajero. Los efectos celulares que as se producen, varan en los distintos tipos de clulas efectoras de acuerdo al tipo de protena G que tenga el subtipo de receptor; por ejemplo, no es igual el efecto producido por la estimulacin de receptores M1 en clulas del ndulo sinusal y fibras musculares auriculares (disminucin de la exctabilidad y produccin de bradicardia y disminucin de la fuerza de contraccin) que el que se produce por estimulacin de receptores M2 en fibras musculares lisas de pared intestinal ( aumento de la contraccin con aumento de peristaltismo intestinal). Aquellos receptores mAch de subtipos M1,M3 y M5 se acoplan a tipos especficos de protenas G que se encargan de estimular la actividad de la enzima PLC (fosfolipasa C) la cual hidroliza al fosfolpido 4,5 difosfato de fosfatidilinositol en dos segundos mensajeros: IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol); el IP3 abre canales de Ca2+ en el retculo endoplsmico liso provocando efectos calcio dependientes como contraccin muscular y secrecin; el DAG activa a la PKC (proteinquinasa C) enzima fosforiladora de enzimas diversas y de protenas de canales inicos.

Primer mensajero,AchProtena G inactivaGGProtena G activaFosfolipasa C activadaSegundo mensajeroSegundo mensajeroContraccin msculo liso, secrecinFosforilacin de enzimasLa activacin de mAch M2 y M4 en algunas clulas hace que la protena G provoque inhibicin de la enzima adenilciclasa con disminucin del AMPc y la consiguiente apertura de canales de K+ (que se encontraban cerrados por fosforilacin inhibitoria dependiente de AMPc), lo que causa una hiperpolarizacin de la membrana con disminucin de la excitabilidad

Adenil ciclasaInhibicin de adenilciclasaPK+K+Ach unida al receptorAchProtena G inhibidora activadaProtena G inhibe adenilciclasa , disminuye AMPc y se desfosforilan canales de K+AMPcSe abren canales de K+Escapa K+ al exteriorHIPERPOLARIZACIN DE LA MEMBRANA POR LA SALIDA DE K+15

Por otra parte, algunas clulas efectoras pueden autoestimular su produccin de AMPc cuando se combina la Ach con su respectivo receptor mAch y este mediante su protena G (no se muestra en la figura este paso) estimula a la enzima PLA2 (fosfolipasa A2) la cual hidroliza fosfolpidos de membrana obtenindose ac. araquidnico; este es convertido por la enzima COX-1 en prostaglandinas, las que son liberadas al exterior y de forma autocrina actan sobre sus propios receptores (de la misma clula) de prostaglandina que con su protena G estimulan la adenilciclasa y aumenta el AMPc el cual estimula proteinquinasas que abren canales, etc (parte izq. de la fig.)Prostaglandinas

FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS

.- FRMACOS AGONISTAS DIRECTOS

.- FRMACOS AGONISTAS INDIRECTOSFRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS DIRECTOS

Actan combinndose directamente con los receptores colinrgicos. Algunos son steres sintticos de la colina, como: carbacolbetanecol.

Otros son alcaloides naturales: Pilocarpina.

Todos tienen un efecto ms duradero que la Ach, pues son resistentes a la accin hidroltica de la enzima acetilcolinesterasa.

.- ACETILCOLINA

La Ach es un compuesto de amonio cuaternario, muy hidrosoluble que no puede penetrar las membranas celulares. Aunque es un neurotransmisor, como frmaco carece de relevancia teraputica, ya que se hidroliza rpidamente por la acetilcolinesterasa y dems colinesterasas sricas. Se utiliza en ampollas bsicamente en estudios de laboratorio. 19EFECTOS DE LA Ach

1.- Disminucin de la frecuencia cardaca y de la fuerza de contraccin del corazn, de igual manera que lo produce la estimulacin vagal.

2.- Disminucin de la presin arterial: por lo anterior se justifica el descenso de la presin arterial, pero aunque hay muy poca inervacin colinrgica de vasos sanguneos, debe recordarse que existen vasos en la piel y tejidos blandos que estn inervados por fibras posganglionares simpticas colinrgicas. Inyecciones intravenosas de Ach producen vasodilatacin por combinarse esta con mAch endoteliales, que por va de la PLC IP3 Ca2+ activa la enzima NOS(NO sintetasa) que produce NO el que a su vez, difunde desde el endotelio a travs de la pared vascular, llegando a las fibras musculares lisas vasculares donde produce vasodilatacin. 20OTROS EFECTOS

.- Incrementa la secrecin salival y el peristaltismo intestinal as como las secreciones gastrointestinales.

.- Estimula la secrecin bronquiolar.

.-Estimula la bronco constriccin en bronquiolos y bronquios finos.

.- Estimula el tono del msculo detrusor de la vejiga.

.- En el ojo estimula la contraccin del msculo constrictor pupilar produciendo miosis y favorece la contraccin del msculo ciliar para la acomodacin a la visin cercana.

.- BETANECOL

Es un derivado sinttico de la Ach. No tiene afinidad por receptores nicotnicos; tiene actividad muscarnica intensa. Estimula la musculatura lisa de la vejiga y relaja el trgono y esfinter vesicales, estimula el peristaltismo del tubo digestivo. Tiene accin ms duradera que la Ach. No es hidrolizado por la acetilcolinesterasa.

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