a§£o de drogas agonistas e antagonistas

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tese sobre ação das drogas agonistas e antagonistas no snc de ratos

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  • i

    UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEAR FACULDADE DE MEDICINA

    DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA CURSO DE PS-GRADUAO EM FARMACOLOGIA

    AO DE DROGAS AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS SISTEMAS COLINRGICO E DOPAMINRGICO:

    ESTUDO COMPORTAMENTAL E NEUROQUMICO EM CORPO ESTRIADO DE RATO

    EMMANUELLE COELHO NORONHA

    Fortaleza-CE 2005

  • ii

    EMMANUELLE COELHO NORONHA

    AO DE DROGAS AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS SISTEMAS COLINRGICO E DOPAMINRGICO:

    ESTUDO COMPORTAMENTAL E NEUROQUMICO EM CORPO ESTRIADO DE RATO

    Dissertao apresentada Universidade

    Federal do Cear, como parte das

    exigncias do programa de Ps-

    Graduao em Farmacologia, para

    obteno do ttulo de Mestre.

    Orientao:

    Profa. Dra. Francisca Cla Floreno de

    Sousa.

    Fortaleza-CE 2005

  • iii

    EMMANUELLE COELHO NORONHA

    AO DE DROGAS AGONISTAS E ANTAGONISTAS DOS SISTEMAS

    COLINRGICO E DOPAMINRGICO: ESTUDO COMPORTAMENTAL

    E NEUROQUMICO EM CORPO ESTRIADO DE RATO

    Dissertao apresentada Universidade Federal do Cear, como parte das exigncias do programa de Ps-Graduao em Farmacologia, para obteno do ttulo de Mestre.

    Dissertao aprovada com louvor em 26 de setembro de 2005

    BANCA EXAMINADORA

    Profa. Dra. Francisca Cla Floreno de Sousa (Orientadora)

    Universidade Federal do Cear - UFC

    Profa. Dra. Silvnia Maria Mendes Vasconcelos Universidade Federal do Cear - UFC

    Prof. Dr. Carlos Maurcio Castro e Costa Universidade Federal do Cear - UFC

  • iv

    Deus porque me concedeu falar a seu contento e formular conceitos

    altura de seus dons; pois ele no mostra apenas o caminho da sabedoria mas orienta

    os sbios. Estamos nas suas mos, ns e nossas palavras, todo entendimento e

    percia do agir. Ele me deu a cincia exata do que , que me fez conhecer a

    estrutura do universo e a atividade dos elementos, a natureza dos animais, o poder

    dos espritos e os pensamentos humanos. Em uma palavra: o que h de oculto e

    manifesto eu o conheci; e foi a artes de todas as coisas, a sabedoria que me

    ensinou!

    Sabedoria 7; 15-21

  • v

    Aos meus pais, por que a mim dedicaram parte de suas vidas a fim de que eu

    adquirisse uma instruo sadia, ensinando-me a amar aos livros, o trabalho, a

    justia e a disciplina. A eles coube a tarefa de mostrar-me a lei da vida enchendo o

    meu corao de sabedoria.

  • vi

    Ao filho amado e to desejado Joo Pedro, que trago no meu ventre como sinal de

    novos e felizes tempos.

    Ao meu esposo Juvenal pela descoberta da unio.

  • vii

    Aos meus irmos, ao meu sobrinho Carlinhos e a minha amiga-irm Paticinha

    pela dedicao solidria e carinhosa nos momentos mais estressantes que surgiram

    durante a confeco deste trabalho, sem os quais teria sido impossvel a concluso

    do mesmo.

  • viii

    AGRADECIMENTOS ESPECIAIS

    Profa. Dra. Francisca Cla Floreno de Sousa, minha orientadora e por quem

    tenho enorme admirao e carinho. Muito obrigada pela compreenso, confiana,

    apoio, incentivo e amizade com que me acolheu desde o primeiro dia que cheguei ao

    laboratrio at hoje.

    Profa. Dra. Silvnia Maria Mendes Vasconcelos o meu sincero

    agradecimento pelo perodo de convivncia, em que esteve sempre disposta a ajudar

    com o que preciso fosse e por, prontamente, ter aceito o convite para participar da

    minha banca examinadora.

    Ao Prof. Dr. Carlo Maurcio Castro e Costa, por ter gentilmente aceitado fazer

    parte da minha banca examinadora.

    Profa. Dra. Glauce Socorro de Barros Viana, por quem tenho grande

    admirao, pela sua colaborao preciosa e pela acolhida no laboratrio de

    Neurofarmacologia.

    minha amiga de todas as horas Patrcia Bezerra Gomes, a quem considero

    mais que uma amiga, considero uma irm. Deus colocou anjos na terra para nos guiar e

    certamente voc um desses anjos. Essa dissertao minha e sua tambm, MUITO

    OBRIGADA MINHA PATICINHA.

  • ix

    minha amiga Adriana Rolim Campos por estar sempre presente em todos os

    momentos no s durante a realizao desse trabalho, mas durante toda a vida. Valeu

    amiga!!!

    turma do laboratrio de Neurofarmacologia e aos amigos e professores do

    Departamento de Fisiologia e Farmacologia, em especial: Lissiana, Carlos Renato,

    Irisandro, Danielle, Ccero, Joo Paulo, Mirele, Flvio, Aline, Viviane, Vera pela ajuda

    direta ou indireta, e pela amizade.

    s tcnicas e patrimnio do laboratrio Vilani e Jaqueline, que me ajudaram em

    vrios momentos desse trabalho.

    O meu sincero agradecimento Coordenao do curso de Ps-Graduao e

    aos demais colegas de ps-graduao que me acompanharam durante esse perodo de

    realizao do curso de Mestrado.

    Aos meus eternos amigos: Renata, Julio Csar, Mrcia Maria, Mrcia Andra,

    Marlia e Luclha, por estarem presente em tantos momentos, bons e difceis, tornando

    minha vida mais feliz!!

    Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq),

    pelo apoio financeiro, essencial para a realizao desse trabalho.

  • x

    SUMRIO

    LISTA DE QUADROS xiiiLISTA DE FIGURAS xivLISTA DE TABELAS xviiLISTA DE ABREVIATURAS xixRESUMO xxiABSTRACT xxii1- INTRODUO 241.1- SISTEMA COLINRGICO MUSCARNICO 241.1.1- Regulao colinrgica 251.1.2- Vias colinrgicas 271.1.3- Receptores muscarnicos 291.1.4- Localizao dos receptores muscarnicos 301.1.5- Mecanismo de transduo do sinal 331.2- SISTEMA DOPAMINRGICO 361.2.1- Regulao dopaminrgica 371.2.2- Vias dopaminrgicas 391.2.3- Receptores dopaminrgicos 401.3- INTERAO DOPAMINA-ACETILCOLINA 452- OBJETIVOS 502.1. OBJETIVO GERAL 502.2. OBJETIVOS ESPECFICOS 503- MATERIAL E MTODOS 533.1- ANIMAIS 533.2- PREPARO DAS DROGAS 533.2.1- Mazindol, pimozida e clozapina 533.2.2- Apomorfina, atropina, carbacol, pilocarpina, pirenzepina e SCH

    23390

    54

    3.3- TRATAMENTO DOS GRUPOS EXPERIMENTAIS 54

    3.3.1- Protocolo I: Tratamento crnico 543.3.2- Protocolo II: Tratamento agudo 573.4- MATERIAL UTILIZADO 60

  • xi

    3.5- DISSECAO DAS REAS CEREBRAIS 613.6- DETERMINAO DA DENSIDADE DE RECEPTORES

    MUSCARNICOS

    63

    3.6.1- Mtodo 633.6.2- Procedimento experimental 643.7- DETERMINAO DA DENSIDADE DE RECEPTORES

    DOPAMINRGICOS

    65

    3.7.1- Mtodo 653.7.2- Procedimento experimental 663.8- DOSAGEM DE PROTENA 673.8.1- Mtodo 673.9- SOLUES REAGENTES UTILIZADAS 683.10- TESTES COMPORTAMENTAIS 703.10.1-Teste da catalepsia 703.10.2- Teste do campo aberto 703.11- ANLISE ESTATSTICA 714- RESULTADOS 734.1- PROTOCOLO I: TRATAMENTO CRNICO 734.1.1- Efeitos da interao dopaminrgica e colinrgica no

    comportamento (campo aberto e catalepsia) em rato.

    73

    4.1.2- Efeitos da interao dopamina-acetilcolina sobre os receptores

    muscarnicos e dopaminrgicos em corpo estriado de rato.

    83

    4.2- PROTOCOLO II: TRATAMENTO AGUDO 1034.2.1- Efeitos dos sistemas colinrgico e dopaminrgico na resposta

    catalptica em rato. 103

    4.2.2- Efeitos dos sistemas colinrgico e dopaminrgico na atividade

    locomotora em rato.

    114

    5- DISCUSSO 1215.1- PROTOCOLO I: TRATAMENTO CRNICO 1215.1.1- Efeitos da interao dopaminrgica e colinrgica no

    comportamento (campo aberto e catalepsia) em rato.

    121

    5.1.2- Efeitos da interao dopamina-acetilcolina sobre os receptores

    muscarnicos e dopaminrgico em corpo estriado em rato.

    124

  • xii

    5.2- PROTOCOLO II: TRATAMENTO AGUDO 1295.2.1- Efeitos dos sistemas colinrgico e dopaminrgico na resposta

    catalptica em rato. 129

    5.2.2- Efeitos dos sistemas colinrgico e dopaminrgico na atividade

    locomotora em rato.

    133

    6- CONCLUSES 1386.1- PROTOCOLO I: TRATAMENTO CRNICO 1386.1.1- Efeitos da interao dopaminrgica e colinrgica no

    comportamento (campo aberto e catalepsia) em rato.

    138

    6.1.2- Efeitos da interao dopamina-acetilcolina sobre os receptores

    muscarnicos e dopaminrgico em corpo estriado em rato.

    139

    6.2- PROTOCOLO II: TRATAMENTO AGUDO 1406.2.1- Efeitos dos sistemas colinrgico e dopaminrgico na resposta

    catalptica em rato. 140

    6.2.2- Efeitos dos sistemas colinrgico e dopaminrgico na atividade

    locomotora em rato.

    141

    6.3- CONCLUSO GERAL 1427- REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 144

  • xiii

    LISTA DE QUADROS QUADRO 01. Localizao dos subtipos de receptores muscarnicos.

    32

    QUADRO 02. Receptores dopaminrgicos: segundos mensageiros, localizao no crebro e afinidade pela dopamina.

    44

    QUADRO 03. Drogas utilizadas com as respectivas doses e vias de administrao.

    55

    QUADRO 04. Drogas utilizadas em associao.

    56

    QUADRO 05. Drogas cataleptognicas utilizadas com as respectivas doses e vias de administrao.

    57

    QUADRO 06. Drogas utilizadas com as respectivas doses, vias de administrao e agente cataleptognico associado.

    58

    QUADRO 07. Tratamento agudo com pimozida ou SCH 23390.

    59

    QUADRO 08. Tratamento agudo com pilocarpina.

    59

  • xiv

    LISTA DE FIGURAS FIGURA 01. Estrutura da acetilcolina. 24FIGURA 02. Ilustrao esquemtica da sinapse colinrgica. 25FIGURA 03. Vias colinrgicas no SNC. 28FIGURA 04. Diagrama esquemtico do mecanismo de transduo de sinal

    dos receptores colinrgicos M1 e M3.

    34

    FIGURA 05. Diagrama esquemtico geral de receptores acoplados protenaG.

    35

    FIGURA 06. Estrutura qumica da dopamina. 36FIGURA 07. Esquema da sntese geral das catecolaminas, enzimas

    metabolizadoras e

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