farmacologÍa de los agonistas y antagonistas de los

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106 edigraphic.com * Profesor Farmacología y Anestesia. División de Estudios Superiores Facultad de Medicina, UNAM-IMSS. Profesor del Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, UNAM. Coordinador del Departamento de Anestesiología. Hospital Metropolitano. Grupo `ngeles. Dirección para correspondencia: Dr. Mario Villarejo Díaz. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, UNAM. Ciudad Universitaria, D.F. FARMACOLOG˝A DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES OPIOIDES Dr. Mario Villarejo-Díaz,* Dr. JosØ Ramón Murillo-Zaragoza, Dr. Hilario Alvarado-HernÆndez RESUMEN La investigación en el Ærea de los receptores opioides y de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides es un proceso activo. El empleo de analgØsicos opioides constituye la piedra angular de varias tØcnicas en anestesia, control del dolor postoperatorio y en las clínicas de dolor. En la prÆctica de la anestesia su administración debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la estimulación anestØsica y quirœrgica mÆximas y su uso en el tratamiento del dolor crónico y en las enfermedades terminales requiere del conocimiento farmacocinØtico y farmacodinÆmico esencial de estos agentes. En esta revisión se presenta la información reciente sobre la farmacología de los analgØsicos opioides agonistas y de sus antagonistas que se utilizan en anestesia y clínica del dolor. Se describen las tres familias de opioides endógenos; las encefalinas, endorfinas y dinorfinas, y se menciona su distribución y su interacción con los receptores de opioides. Se seæalan las relaciones estructurales y función en el hombre de las tres clases principales de receptores de opioides: mu, kappa y delta, lo mismo que las propiedades farmacocinØticas y fisicoquímicas de sus agonistas y antagonistas selectivos. Asimismo, se describen las características farmacodinÆmicas y los probables mecanismos de acción de los analgØsicos opioides naturales, sintØticos, semisintØticos y de sus antagonistas. Finalmente, se mencionan los efectos indeseables y las principales interacciones farmacológicas de estos compuestos. Solamente se emplean los nombres genØricos de estos fÆrmacos. Palabras clave: Farmacología, farmacocinØtica, farmacodinamia, analgØsico, opioides, receptores, agonista y antagonista. ABSTRACT Research in the area of opioid receptors and opioid receptor agonists and antagonists is an ongoing process. The use of opioids analgesics represents the mainstay of several anesthesia techniques, postoperative pain control and pain centers. In anesthesia their administration should be timed to coincide with the maximal surgical and anesthetic stimulation. Their are used in chronic pain treatment and other pain syndromes which requires the pharmacokinetic and pharmacodynamic essential knowledge of this drugs. This review presents an update information about opioid analgesics agonists and antagonists pharmacology that are used in anesthesia and pain centers. It describes three opioids endogenous families: enkephalins, endorphins and dynorphins, it also elucidate its distributions and interaction with opioid receptors. Structural relations and functions in human of the three principal opioid receptors: mu, kappa and delta are mentioned. At the same time emphasize agonists and selective antagonists pharmacokinetic and physicochemical properties. Pharmacodynamic characteristics and mechanism of action of natural opioid, synthetic, semisynthetic and antagonists drugs, are also explained. Finally, adverse effects and pharmacological interactions of this compounds are mentioned. Only generic drug names are used. Key words: Pharmacology, pharmacokinetic, pharmacodynamic, opioid, analgesic, receptors, agonist and antagonist. Educación e Investigación Clínica Vol. 1, Nœm. 2 Mayo-Agosto 2000 PÆgs. 106-137 ART˝CULO DE REVISIÓN

Author: habao

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  • Educ Invest Clin Vol. 1, Nm. 2 Mario Villarejo-Daz y cols.

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    edigraphic.com* Profesor Farmacologa y Anestesia. Divisin de Estudios Superiores Facultad de Medicina, UNAM-IMSS. Profesor del Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina, UNAM. Coordinador del Departamento de Anestesiologa. Hospital Metropolitano. Grupo ngeles.

    Direccin para correspondencia:Dr. Mario Villarejo Daz. Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina, UNAM. Ciudad Universitaria, D.F.

    FARMACOLOGA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTASDE LOS RECEPTORES OPIOIDES

    Dr. Mario Villarejo-Daz,* Dr. Jos Ramn Murillo-Zaragoza, Dr. Hilario Alvarado-Hernndez

    RESUMEN

    La investigacin en el rea de los receptores opioides y de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides es un procesoactivo. El empleo de analgsicos opioides constituye la piedra angular de varias tcnicas en anestesia, control del dolor postoperatorioy en las clnicas de dolor. En la prctica de la anestesia su administracin debe ajustarse en el tiempo para coincidir con laestimulacin anestsica y quirrgica mximas y su uso en el tratamiento del dolor crnico y en las enfermedades terminales requieredel conocimiento farmacocintico y farmacodinmico esencial de estos agentes.En esta revisin se presenta la informacin reciente sobre la farmacologa de los analgsicos opioides agonistas y de sus antagonistas que seutilizan en anestesia y clnica del dolor. Se describen las tres familias de opioides endgenos; las encefalinas, endorfinas y dinorfinas, y semenciona su distribucin y su interaccin con los receptores de opioides. Se sealan las relaciones estructurales y funcin en el hombre de lastres clases principales de receptores de opioides: mu, kappa y delta, lo mismo que las propiedades farmacocinticas y fisicoqumicas de susagonistas y antagonistas selectivos. Asimismo, se describen las caractersticas farmacodinmicas y los probables mecanismos de accin de losanalgsicos opioides naturales, sintticos, semisintticos y de sus antagonistas. Finalmente, se mencionan los efectos indeseables y lasprincipales interacciones farmacolgicas de estos compuestos. Solamente se emplean los nombres genricos de estos frmacos.

    Palabras clave: Farmacologa, farmacocintica, farmacodinamia, analgsico, opioides, receptores, agonista y antagonista.

    ABSTRACT

    Research in the area of opioid receptors and opioid receptor agonists and antagonists is an ongoing process. The use of opioidsanalgesics represents the mainstay of several anesthesia techniques, postoperative pain control and pain centers. In anesthesia theiradministration should be timed to coincide with the maximal surgical and anesthetic stimulation. Their are used in chronic paintreatment and other pain syndromes which requires the pharmacokinetic and pharmacodynamic essential knowledge of this drugs.This review presents an update information about opioid analgesics agonists and antagonists pharmacology that are used inanesthesia and pain centers. It describes three opioids endogenous families: enkephalins, endorphins and dynorphins, it also elucidateits distributions and interaction with opioid receptors.Structural relations and functions in human of the three principal opioid receptors: mu, kappa and delta are mentioned. At the sametime emphasize agonists and selective antagonists pharmacokinetic and physicochemical properties. Pharmacodynamiccharacteristics and mechanism of action of natural opioid, synthetic, semisynthetic and antagonists drugs, are also explained. Finally,adverse effects and pharmacological interactions of this compounds are mentioned. Only generic drug names are used.

    Key words: Pharmacology, pharmacokinetic, pharmacodynamic, opioid, analgesic, receptors, agonist and antagonist.

    Educacin e Investigacin Clnica Vol. 1, Nm. 2 Mayo-Agosto 2000 Pgs. 106-137

    ARTCULO DE REVISIN

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    INTRODUCCIN

    El empleo de analgsicos opioides constituye la piedraangular de diversas tcnicas en anestesia y control deldolor postoperatorio, as como en el tratamiento del do-lor crnico y en las enfermedades terminales en clni-cas del dolor. La eleccin del agente, va y velocidad deadministracin debe basarse en el conocimiento farma-cocintico y farmacodinmico de estos frmacos. Enesta revisin se presenta la informacin farmacolgicaactualizada de los receptores opioides y de los analg-sicos opioides naturales, semisintticos y sintticos, ascomo de sus antagonistas selectivos. Slo se hace re-ferencia a la informacin clnicamente relevante y nocontroversial sobre este tema.

    HISTORIA

    Se sabe del empleo de extractos del opio desde haceunos 5,000 aos, habindose utilizado sus propiedadesanalgsicas, antidiarreicas y su accin antitusgena. Elopio se obtiene de la planta solancea Papaversomniferum; sumerios, egipcios y griegos la usaron dn-dole diferentes nombres: opio, ludano, elixir paregrico,mandrgora, etc. Aunque es posible que los antiguossumerios hayan conocido los efectos psicolgicos delopio, la primera referencia indiscutible al jugo de la ama-pola o adormidera se encuentra en los escritos deTeofrasto de Eresos del siglo III a.C. La palabra opio,por s misma, deriva del nombre griego que significajugo, y el frmaco se obtiene del exudado lechoso quese extrae mediante un corte hecho al tallo de la amapolao adormidera Papaver somniferum. Los mdicos rabeseran personas versadas en las aplicaciones del opio; loscomerciantes rabes introdujeron el opio en Oriente, endonde se empleaba principalmente para el control de lasdisenteras. Se atribuye a Paracelso (1493-1541) el ha-ber puesto en boga de nuevo el uso del opio en Europadespus de haber cado en descrdito a causa de sutoxicidad. A mediados del siglo XVI se referan muchasde las aplicaciones del opio. En 1680, Syndenham des-cribi: ...De todos los remedios que se ha servido elTodopoderoso dar al hombre para aliviar sus sufrimien-tos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio.1

    En 1806, el qumico alemn Friederich Sertrner aislpor primera vez el principio activo del opio dndole elnombre de morfina, en referencia a Morfeo, dios de lossueos en la literatura griega. El opio contiene ms de20 alcaloides distintos (Cuadro II). Despus del descu-brimiento de la morfina sobrevino pronto el aislamientode otros alcaloides del opio (la codena por Robiquet en

    1932, la papaverina por Merck en 1848). Hacia media-dos del siglo XIX empez a diseminarse por todo elmundo mdico el empleo de alcaloides puros, en lugarde los preparados de opio en bruto.

    Con la finalidad de contar con agentes ms segurosy eficaces, con menos efectos indeseables y reducir supotencial de adiccin, los farmaclogos y los qumicoshan contribuido con el desarrollo de una nueva genera-cin de analgsicos opioides con propiedadesagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistasy antagonistas puros. 2

    A continuacin se mencionan los antecedentes his-tricos ms importantes sobre este tema.

    En 1864, J.N. Von Nussebaum en Munich, adminis-tra morfina en el preoperatorio con la finalidad de pro-longar la accin del cloroformo. La herona (diacetilmor-fina) se introduce en 1898, pero su uso se abandonarpidamente debido a su elevado potencial de adiccin.En 1938 se sintetiza la meperidina por la industria ale-mana Hoechst, producto de la investigacin de Schau-mann y Eisleb. Con el desarrollo de la meperidina sedispone del primer analgsico opioide completamentesinttico y se inician las investigaciones clnicas sobreel uso de este frmaco, en lugar de la morfina, comoanalgsico bsico para anestesia intravenosa.

    Los antagonistas de los receptores de los opioides,naloxona y naltrexona se introducen en el ao de 1940.En 1949, Laborit de Francia puso en duda el conceptoclsico de que la anestesia general puede proteger aun organismo del dolor quirrgico por depresin de loscentros corticales y subcorticales (nicamente). Intro-dujo un nuevo concepto basado en el bloqueo selecti-vo, no slo de la corteza cerebral sino del hipotlamo yciertos mecanismos autnomos celulares y endocrinosque normalmente se activan en respuesta al estrs.Dise el cctel ltico consistente en la combinacinde cloropromacina, prometacina y meperidina. Cuandose utilizaba ese mtodo, que se denomin ganglioplejao neuropleja, asociado con enfriamiento fsico, se ob-tena un estado de hibernacin artificial y podapracticarse la operacin sin la administracin deanestsicos convencionales.

    La neurolepsia se define como la supresin hipotal-mica cortical y central. El estado de neurolepsia descri-be un estado fsico; difiere de la anestesia, que se refierea un cambio fisiolgico, ambos bajo control por el anes-tesilogo. Estos trminos ya haban sido ideados porOliver Wendell Holmes en 1846 cuando se le pidi quedenominara el estado de narcosis producido por el ter,utilizado exitosamente por W.T.G. Morton el 16 de octu-bre de 1846 (descubrimiento de la anestesia).

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    J. DeCastro propuso por primera vez el trmino deneuroleptoanalgesia para describir un estado de indife-rencia e inmovilizacin, llamado mineralizacin, produ-cido por la administracin combinada del frmaconeurolptico (atarxico) haloperidol y el analgsicoopioide fenoperidina.

    El citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetizadoen 1961 en los laboratorios Janssen de Blgica, bajo ladireccin del doctor Paul Janssen. A pesar de que en laactualidad se cuenta con nuevos analgsicos opioides,la morfina y el fentanilo siguen siendo el estndar deoro en anestesia y se toman como el prototipo para lacomparacin de los nuevos analgsicos opioides intro-ducidos para uso clnico. El mismo Janssen sintetiza eintroduce en 1963 el dehidrobenzoperidol (droperidol).En ese mismo ao, DeCastro y Mundeller popularizanla tcnica de la neuroleptoanalgesia con la combina-cin de fentanilo-droperidol. Los pacientes que recibenadems una mezcla variable de xido nitroso-oxgeno,asociados a droperidol-fentanilo, no slo presentan anal-gesia y sedacin sino tambin prdida del conocimien-to (se anestesian). Para definir este estado se empleael trmino neuroleptoanestesia. El droperidol tena ca-ractersticas farmacocinticas (inicio lento y vida mediaprolongada) incompatibles con el fentanilo, por lo quesu empleo se encuentra actualmente abandonado, ade-ms poda desencadenar el sndrome neurolptico.

    En 1973, se descubren en el sistema nervioso cen-tral de animales y en el hombre los receptores opioidesy en 1975 se identifican los ligados endgenos paraestos receptores.2,3 Con estos descubrimientos se ini-cia una extensa investigacin en este campo dandocomo resultado un conocimiento ms amplio acerca delos mecanismos neurofisiolgicos y bioqumicos deldolor, asimismo se logra identificar las vas anatmicasascendentes y descendentes y otras substancias neu-rotransmisoras que intervienen en la neuromodulacindel dolor. 4 Conjuntamente con estos avances en lasneurociencias, los farmaclogos se dan a la tarea dedesarrollar y sintetizar una gran variedad de agentesque interactan con los receptores opioides. Algunosde estos frmacos se resean a continuacin.

    En 1974 se sintetiza e introduce el sufentanilo, queal igual que el fentanilo es un derivado de la fenilpiperi-dina, pero con un mayor grado de afinidad por los re-ceptores opioides y 10 veces ms potente que el fenta-nilo. En 1976 se introduce el alfentanilo, analgsicoopioide de rpido principio de accin y corta duracin,pero menos potente que el fentanilo.

    Stanley propone en 1978 el uso del fentanilo comoagente anestsico primario en ciruga cardaca, demos-

    trando que grandes dosis (hasta de 175 mg/kg), se aso-ciaban con mnima respuesta a los estmulos del estrsquirrgico y una mejor estabilidad hemodinmica quecon la anestesia con morfina. El remifentanilo es otroderivado fenilpiperidnico recientemente introducido enanestesia. El remifentanilo tiene un perfil farmacocinticonico que le confiere un uso especfico en las tcnicasde infusin continua en anestesia. Adems de su pa-rentesco estructural con la familia de los fentanilos, po-see un enlace ster susceptible de ser metabolizadopor las colinesterasas plasmticas y tisulares, lo que leconfiere una vida media terminal ultracorta de slo 10minutos.

    Otros analgsicos opioides han sido desarrollados eintroducidos para uso en anestesia y clnica del doloren los ltimos 15 aos. 5 El butorfanol es un agenteagonista-antagonista. 2 o 3 mg de butorfanol producenanalgesia equivalente a 10 mg de morfina u 80 mg demeperidina. La nalbufina es otro analgsico de accinmixta agonista/antagonista, con acciones equipotentesa la morfina, la buprenorfina es un opioide semisinttico,considerado un agonista parcial de los receptores mu,es un derivado de la tebana, 25 a 50 veces ms poten-te que la morfina (debido a su elevada liposolubilidad).La dezocina es una aminotetralina, con accionesagonista-antagonista; su potencia y la duracin de suefecto analgsico son semejantes a los de la morfina.El tramadol es un anlogo sinttico de la codena, estenuevo agente produce analgesia a travs de una ac-cin agonista dbil sobre los receptores mu y ademsmediante el bloqueo de la recaptura de serotonina ynoradrenalina en el sistema nervioso central (SNC).

    TERMINOLOGA

    Los opiceos, en sentido farmacolgico estricto, es untrmino que se aplica a las substancias derivadas delopio, y en este grupo se encuentra la morfina, la codenay una gran variedad de congneres semisintticos y sin-tticos derivados de ellas y de la tebana, otro compo-nente del opio. El trmino opioide es ms amplio, puesse aplica a todos los agonistas y antagonistas con acti-vidad del tipo de la morfina, lo mismo que a los pptidosopioides naturales y sintticos. La palabra endorfinaes un trmino genrico que se refiere a las tres familiasde pptidos opioides endgenos: encefalinas, endor-finas y dinorfinas. 5

    El trmino narctico, deriva de la palabra griega quesignifica estupor. En una poca se aplic a cualquierfrmaco que indujera sueo, pero ms tarde se le rela-cion con los opioides analgsicos potentes. Hoy se utili-

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    za cada vez ms con una connotacin legal, para refe-rirse a una gran variedad de substancias que son moti-vo de abuso y que generan frmacodependencia. Eneste artculo de revisin, se utilizar el trmino deanalgsicos opioides para referirse a las substanciasendgenas y agentes exgenos naturales y sintticosque se emplean en la prctica de la anestesia y clnicadel dolor. El trmino narctico es confuso y carece deutilidad en el contexto farmacolgico actual, por lo quese sugiere no utilizarlo.

    OPIOIDES ENDGENOS

    En 1975, se identifican por primera vez las substanciasendgenas en diversas estructuras del sistema nervio-so central de varias especies animales y en el hombre,designndosele con el nombre genrico de opioidesendgenos. El trmino opioide es derivado de la pala-bra griega opio que hace referencia al jugo de la ama-pola Papaver somniferum. Terenius y Wahlstrom porun lado, y Hughes por otro, describieron la presenciaen cerebro de una sustancia endgena que parecacomportarse como un ligando (agonista) de los recep-tores opioides. Ms adelante, Hughes y Kosterlitz iden-tificaron en el encfalo del cerdo dos pentaptidos, alos que designan con el nombre de encefalinas. 6,7 Comola secuencia de aminocidos es prcticamente la mis-

    ma y slo difieren en el aminocido terminal se les lla-ma metionina-encefalina (met-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y leucina -encefalina (leu-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) respectivamente. En 1976 Guillemin identific yaisl la beta endorfina. En 1980, Goldstein identific ladinorfina. 8

    Se han identificado tres familias distintas de pptidosopioides endgenos: encefalinas, endorfinas ydinorfinas. Cada familia deriva de un polipptido precur-sor diferente y tiene una distribucin anatmica caracte-rstica. Estos precursores se designan con los nombresde proencefalina (tambin llamada proencefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (tambin llama-da proencefalina B). La POMC se fracciona en el organis-mo mediante procesos enzimticos y da origen a la hor-mona estimulante de los melanocitos (HEM), hormonaadrenocorticotrpica (ACTH) y beta-lipotropina (b-LPH);dentro de la secuencia de los 91 aminocidos que contie-ne la b-LPH se encuentra la beta-endorfina y la HEM.

    La prodinorfina produce ms de 7 pptidos que con-tienen la secuencia de aminocidos de la leucina-encefalina, entre ellos la dinorfina A (1-17), que se pue-de segmentar ms an hasta dinorfina A (1-8), dinorfinaB (1-13) y alfa y beta-neoendorfina, que difieren entres slo por un aminocido. El cuadro 1, muestra los pre-cursores y las tres familias de pptidos opioidesendgenos.

    Cuadro 1. Pptidos opioides y sus precursores.

    Precursores Pptidos Estructuras

    Proencefalina Metionina-Encefalina Tir-Gli-Gli-Fen-Met(Proencefalina A) Leucina-Encefalina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu

    Heptapptido Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-FenOctapptido Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-Gli-Leu

    Pro-opiomelanocortina Alfa-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met(1-16)Delta-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met(1-17)Beta-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met(1-31)ACTHAlfa-MSHBeta-MSHDelta-MSH

    Pro-Dinorfina Alfa-Neo-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-10)(Proencefalina B) Beta-Neo-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-9)

    Dinorfina A Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-17)Dinorfina A Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-8)Dinorfina B Tir-Gli-Gli-Fen-Leu(1-13)

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    DISTRIBUCIN DE PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS

    Los pptidos opioides no se confinan solamente al sistemanervioso central (SNC).5 La distribucin de pptidos a partirde la POMC es relativamente limitada dentro del SNC, de-tectndose concentraciones altas en el ncleo arqueado,que se continan con amplitud hacia las reas lmbica y deltallo enceflico y hacia la mdula espinal. 9 La distribucinde la POMC corresponde a ciertas reas del encfalo hu-mano en las que la estimulacin elctrica puede aliviar eldolor.10 Los pptidos derivados de la POMC se encuentrantanto en la parte intermedia como en la parte distal de laglndula hipfisis, as como en las clulas insulares delpncreas.

    Los pptidos derivados de la prodinorfina y de la pro-encefalina se encuentran distribuidos por todo el SNC,y en muchos casos se les encuentra juntos. Aunquecada familia de pptidos suele estar localizada en gru-pos diferentes de neuronas, en ocasiones se expresams de una familia dentro de la misma neurona. 11 Tie-ne implicacin muy especial el que los pptidos de laproencefalina se encuentren en reas del SNC que es-tn relacionadas con la percepcin del dolor (lminas Iy II de la mdula espinal, ncleo trigmino espinal ysubstancia gris periacueductal).12 Participan tambin enla modulacin de la conducta afectiva, distribuyndoseen las siguientes estructuras; amgdala, hipocampo,locus ceruleus y corteza cerebral. En la regulacin delcontrol motor (ncleo caudado y globus plidus). Sedistribuyen y participan tambin en la regulacin del sis-tema nervioso autnomo (en bulbo raqudeo) y en laeminecia media modulan funciones neuroendocrinas.

    Aunque hay muy pocos fascculos de fibras encefali-nrgicas largas, estos pptidos se encuentran ante todoen las interneuronas con axones cortos. Los pptidosderivados de la proencefalina se hallan tambin en lamdula suprarrenal y en los plexos nerviosos y las gln-dulas exocrinas de estmago e intestinos.

    Biosntesis, transporte, depsito, liberacin y me-tabolismo de los pptidos opioides

    Los precursores de los pptidos opioides son sinteti-zados en los cuerpos neuronales, siendo divididos enpequeos pptidos a lo largo de su migracin axonal. Anivel de la terminacin axonal, los pptidos son alma-cenados en vesculas y liberados en respuesta a cier-tos estmulos. Los pptidos opioides endgenos ejer-cen una accin inhibitoria de su propia liberacin, a tra-vs de autorreguladores presinpticos (retroalimenta-cin negativa). 13 Estos efectos presinpticos de lasneuronas encefalinrgicas podran ofrecer al menos en

    parte, una explicacin de los efectos analgsicosparadgicos de la naloxona, observados en circunstan-cias especiales.

    El metabolismo o inactivacin de los pptidosopioides endgenos es de naturaleza enzimtica y enl participan aminopeptidasas y carboxipeptidasas.

    Por otro lado, aunque los pptidos opioides endgenosparecen actuar como neurotransmisores, moduladoresde la neurotransmisin o neuro-hormonas, su funcin fi-siolgica (en ausencia de estrs o presencia de dolor)no ha podido dilucidarse en toda su extensin.

    RECEPTORES DE OPIOIDES

    En 1973, tres grupos de investigacin trabajando en for-ma separada con analgsicos opioides agonistas y an-tagonistas radiomarcados identifican la familia de losreceptores opioides en el sistema nervioso central y pe-rifrico de animales y en el hombre. 13,14 Los receptoresopioides resultan ser los sitios especficos con los cua-les interactan los agonistas opioides endgenos yexgenos y sus antagonistas para exhibir sus accionesy efectos clnicos (ver adelante relacin estructura-acti-vidad).

    Existen datos convincentes que demuestran que elSNC tiene cuando menos tres clases principales de re-ceptores de opioides, designados mu, kappa y delta,tambin se cuenta con fuerte evidencia que indica lapresencia de varios subtipos de receptores de cada cla-se. 5,13,14 Los estudios de fijacin en receptores demues-tran perfiles de selectividad diferentes para cada clase,en tanto que los estudios funcionales han establecidosus perfiles farmacolgicos. Adems, los estudios au-torradiogrficos han demostrado distribuciones nicaspara cada clase de receptor dentro del encfalo y lamdula espinal. En el pasado, la designacin de un re-ceptor opioide nico se bas en estudios con la naloxo-na, que es un antagonista de todos los subtipos de re-ceptores de opioides.

    RECEPTORES MU

    La mayor parte de los opioides utilizados en clnica sonrelativamente selectivos por los receptores mu, lo querefleja su similitud con la molcula de morfina. Sin em-bargo, es importante sealar que los frmacos que sonrelativamente selectivos en dosis estndar interactancon subtipos adicionales de receptores cuando se ad-ministran en dosis suficientemente altas, lo que sugiereposibles cambios en su perfil farmacolgico.14,15 Algu-nos frmacos, en particular los agonistas y los antago-

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    nistas mixtos interactan con ms de una clase de re-ceptor en las dosis clnicas habituales. Son de intersparticular las acciones de estos frmacos, puesto quepueden actuar como agonistas en un receptor y anta-gonistas en otro.

    Los receptores mu se definieron al principio por suafinidad con la morfina. No se han establecido otrosligandos endgenos para este receptor, pero varios delos pptidos opioides interactan con los receptores mu.La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptoresmu, que tambin poseen gran afinidad por las encefalinas.Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez alos receptores mu, pero no tanto como a los receptoreskappa.

    Diversos grupos de investigacin han identificadomorfina endgena en el encfalo, lo que plantea la po-sibilidad de que pueda ser el ligando natural de estesitio. Aunque se han desarrollado agonistas muy selec-tivos para los receptores mu, los antagonistas han sidode mxima utilidad para definir los efectos farmacolgi-cos de los receptores mu. La morfina y otros agonistasde los opioides del tipo de la morfina producen analge-sia primordialmente por interaccin con los receptoresmu de los opioides. Otras consecuencias de la activa-cin de los receptores mu, incluyen depresin respira-toria, miosis, reduccin de la motilidad gastrointestinaly sensacin de bienestar y placer (euforia).

    Con el empleo de antagonistas altamente selectivospara los receptores mu, se ha demostrado la presenciaen el SNC de ms de un subtipo de receptores mu. Labeta-funaltrexamina bloquea con carcter irreversible alos receptores mu2 (a nivel raqudeo), en tanto que lanaloxonazina antagoniza de manera selectiva a unsubtipo de receptor mu, denominado mu1 (localizado anivel suprarraqudeo). Con el empleo de estos antago-nistas, los investigadores han establecido en modelosanimales, que la morfina puede desencadenar analge-sia a nivel raqudeo, accin mediada por los receptoresmu2, o bien a nivel suprarraqudeo a travs de los recep-tores mu1. Sin embargo, cuando se administra morfinapor va parenteral acta de manera relevante en los re-ceptores suprarraqudeos mu1. Tanto la depresin res-piratoria como el estreimiento por inhibicin del trnsitogastrointestinal, son efectos indeseables de la morfina yalgunos frmacos morfinomimticos que se consideranson mediadas a travs de los receptores mu2.

    RECEPTORES KAPPA

    Los receptores kappa producen analgesia a nivelraqudeo, y la dinorfina A es el ligando endgeno ms

    selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han pro-puesto varios subtipos del receptor kappa mediante es-tudios de fijacin con agonistas y antagonistas en ani-males de experimentacin.14 El compuesto U50,488Hes un agonista que marca de manera selectiva al subtipode receptor kappa 1, en tanto que la nor-binaltorfimidinaresulta ser el antagonista especfico de ste receptor.La administracin raqudea de U50,488H produce anal-gesia en modelos animales. La dinorfina A es el ligandoendgeno para el receptor kappa 1. Por otro lado, me-diante estudios de fijacin se propuso al subtipo de re-ceptores kappa 2, pero an no han podido dilucidarsesus propiedades farmacolgicas. Tambin mediante es-tudios de fijacin se ha identificado el subtipo de losreceptores kappa 3, y se han establecido con cierta cla-ridad sus propiedades farmacolgicas. A diferencia delos receptores kappa 1, que producen analgesia a nivelraqudeo, los receptores kappa 3 suprimen el dolor pormedio de mecanismos suprarraqudeos. Los recepto-res kappa 3 corresponden a los receptores del agonista-antagonista nalorfina propuestos por varios investiga-dores. Aunque los efectos farmacolgicos de los recep-tores kappa 3 se corrigen con relativa facilidad median-te la administracin de diversos antagonistas de losopioides, no se han identificado antagonistas selecti-vos del receptor Kappa 3.

    Los frmacos que interactan de manera selectivacon los receptores kappa producen una analgesia queno disminuye en los animales que se han vuelto tole-rantes a los agonistas mu. Actan principalmente a ni-vel de la mdula espinal, y producen miosis y depre-sin respiratoria similar a los agonistas mu. En vez deeuforia, los agonistas kappa tienen efectos psicotomi-mticos disfricos (sensaciones de desorientacin, mie-do, ansiedad y despersonalizacin).

    RECEPTORES DELTA

    Las encefalinas resultan ser los ligandos endgenos delos receptores delta. Varios investigadores han logradoproducir analgesia dental a niveles tanto raqudeo comosupraespinal, si bien el sistema espinal parece estar msinvolucrado en este proceso. Se han identificado y pro-puesto dos subtipos de receptores delta de los opioides,con base en su sensisilidad diferencial para el bloqueopor diversos antagonistas selectivos.14,15 El compuesto sin-ttico D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonistacon mayor afinidad por el subtipo de receptores delta 1,en tanto que la deltorfina es un agonista que se fija prefe-rentemente a los receptores delta 2. El naltrindol es unantagonista altamente selectivo de los receptores delta 1,

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    en tanto que el anlogo benzofurano del naltrindol (NTB)es el antagonista selectivo de los receptores delta 2.

    No estn claras las consecuencias de la estimulacinde los receptores delta de los opioides con la morfina, yagonistas de los opioides del tipo de sta en el ser hu-mano.16 Sin embargo, la estimulacin de los receptoresdelta produce analgesia y efectos de refuerzo positivo(potenciacin) a nivel de los sitios suprarraqudeos, yantinocicepcin para los estmulos trmicos a nivel delos sitios raqudeos.

    OTROS RECEPTORES OPIOIDES

    Desde el descubrimiento de los receptores opioides setuvo la sospecha de que no se trataba de una familiauniforme de receptores, sino ms bien de unasuperfamiliade receptores de pptidos opioides.12,14 Sedispone de suficiente evidencia experimental y clnicade que cuando menos existen tres clases (y sus res-pectivos subtipos) de receptores que participan y mo-dulan la analgesia. El receptor mu fue primeramentedesignado con base a su conocido agonista, la morfina;y fue asociado con analgesia, miosis y depresin respi-ratoria. El receptor kappa fue designado con base a losestudios de un agonista conocido, la ketociclazocina, elcual tambin produce analgesia pero con menos de-presin respiratoria que morfina. El receptor delta iden-tificado inicialmente en el vaso deferente del ratn, tie-ne acciones similares al receptor mu y sus agonistas(ligandos endgenos) son las encefalinas. Los recepto-res kappa, mu y delta comprenden respectivamente el50%, 40% y 10%, de los receptores opioides espinales.

    Otros receptores opioides han sido propuestos: el re-ceptor psilon que muestra una notable especificidad porla beta endorfina (ligando endgeno). El receptor psilonexhibe acciones similares al receptor mu. El compuestosinttico SKF 10,047 fue utilizado para designar las pro-piedades del receptor sigma, el cual est asociado a laproduccin de excitacin y disforia pero muestra pobreefecto analgsico. El receptor sigma resulta muy intere-sante pues su acciones no son revertidas (antagonizadas)por la naloxona. La evidencia sugiere que los receptoressigma son los receptores para la fenciclidina, tambinconocido como polvo de ngel o PCP. En resumen losreceptores opioides ms estudiados en funcin de laanalgesia son: mu, kappa y delta.

    CLASIFICACIN DE LOS ANALGSICOS OPIOIDES

    Los analgsicos opioides de importancia en anestesiay clnica del dolor pueden ser clasificados en tres gru-

    pos, con base en el origen qumico de cada agente.5,14

    As contamos con tres clases de opioides distribuidosen la siguiente forma: Alcaloides Naturales del Opio,Derivados Semisintticos de los Alcaloides del Opio yOpioides Sintticos. El cuadro 2 muestra la clasifica-cin de los analgsicos opioides de inters en la prcti-ca de la medicina, anestesia y clnica del dolor con baseen la naturaleza qumica de estos frmacos.

    El opio se obtiene de las cpsulas de las semillas nomaduras de la adormidera Papaver somniferum. En laprctica actual de la anestesia se dispone de una granvariedad de agentes con propiedades farmacolgicassemejantes a las de la morfina, pero no se ha demos-trado que ninguno sea clnicamente superior para ali-viar el dolor. Por tanto, la morfina y el fentanilo son elestndar de oro y se conservan como el patrn decomparacin de los nuevos analgsicos que se empleanen anestesia y clnica del dolor.

    Por otro lado, tambin existen otras clasificacionesde los analgsicos opioides que no aluden a su origenqumico, sino que se hace nfasis al tipo de interaccinfarmacolgica y efectos que exhiben a travs de losreceptores opioides, o hacen referencia al grado depotencia (relacin dosis-efecto) que expresan clnica-mente. Los analgsicos opioides desde el punto de vis-ta funcional y farmacolgico se clasifican segn su ac-cin y efectos sobre el tipo de receptor en donde sefijan e interactan, de esta manera se dividen en frma-cos agonistas (morfina, y algunos frmacos semisin-tticos y sintticos); agonistas parciales (buprenorfi-na); agonistas-antagonistas (butorfanol, nalbufina,pentazocina y dezocina); y antagonistas (naloxona ynaltrexona). El cuadro 2 muestra la categorizacin delos analgsicos opioides con base en su accin y efec-to sobre los receptores opioides.

    Otra clasificacin describe a los analgsicos opioidescomo dbiles o fuertes.5 Esta clasificacin es la mssencilla porque slo la codena y el propoxifeno son con-siderados dbiles; mientras que el resto de losanalgsicos opioides son considerados como fuertes(algunos autores incluyen a la oxicodona e hidrocodonacomo opioides dbiles).

    RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDADDE LOS ANALGSICOS OPIOIDES

    Una vez identificados y aislados los receptores opioi-des, la investigacin se puede complementar medianteprocedimientos bioqumicos y fisicoqumicos plenamen-te establecidos con la finalidad de determinar las rela-ciones estructura-actividad y la conformacin de la su-

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    perficie receptora. Una forma indirecta de obtener in-formacin acerca de los receptores es mediante el es-tudio de las relaciones estructura-actividad (REA).17

    Para ello se selecciona un frmaco prototipo, (por ejem-plo, morfina) que produce su efecto farmacolgico ca-racterstico (analgesia), se modifica despus sistemti-camente su estructura molecular. Se quitan o se agre-gan sustituyentes en varias posiciones y en diferentesconfiguraciones estricas. Una serie de estos frma-cos qumicamente relacionados se conoce como seriede congneres. Probando los miembros de una seriecongenrica y al observar cmo se afecta su potenciabiolgica por las modificaciones en su estructura mole-cular, se pueden inferir conclusiones acerca del modopreciso de la interaccin del frmaco con la superficiereceptora, as como de la conformacin del receptor.

    Otra manera de obtener informacin sobre los re-ceptores es mediante procedimientos directos (bioqu-micos o fisicoqumicos). Algunos de los mtodos parael estudio de la forma de interaccin frmaco-receptorson los siguientes: resonancia del spin electrnico, fluo-rescencia y otras tcnicas espectrofotomtricas. La ul-tracentrifugacin analtica y la microfotografa electrni-ca de alta resolucin proporcionan informacin acercade su tamao, forma y densidad del receptor. La reso-nancia magntica nuclear y la cristalografa por rayos-Xproporciona datos con los que se puede deducir su estruc-tura secundaria o terciaria. Por ltimo, el anlisis secuen-cial establece la estructura primaria de la macromolcu-la (o receptor).

    Estudios de REA con una serie de compuestosanalgsicos opioides dan por resultado una gran canti-dad de material para deducir las propiedades del re-ceptor que interviene en su capacidad de aliviar el do-lor. Se sabe que los analgsicos opioides actan en lasvas de dolor del sistema nervioso central y que todoslos congneres estudiados penetran fcilmente la ba-rrera hematoenceflica y llegan al cerebro y a la mdu-la espinal (debido a su alta liposolubilidad). Sin embar-go, en el pasado no se saba la forma en que se llevabaa cabo el efecto analgsico ni cules eran los efectosbioqumicos involucrados en lo particular.

    La figura 1 muestra la molcula de la morfina en surepresentacin plana habitual. Este agente fue considera-do por mucho tiempo como un derivado fenantrnico sus-tituido, lo que efectivamente es; pero despus se descu-bri que el anillo piperidina era fundamental, aunque elncleo fenantrnico se poda modificar y aun eliminar sinperder su accin analgsica. El tomo de nitrgeno deeste anillo es alrededor de 80% catinico al pH fisiolgico(pK= 7.9), por lo que se supone que un elemento impor-tante en la interaccin frmaco-receptor puede ser la unininica con un sitio aninico en la superficie receptora.18

    Los analgsicos opioides (del tipo de la morfina) se pue-den considerar como compuestos N-metilpiperidnicos conanillos sustituyentes. Slo se puede tener una compren-sin real de la geometra de la molcula con un modelomolecular a escala. El modelo tridimensional de la D(-)-morfina se muestra en la figura 2. Es evidente la forma enT. El tomo de nitrgeno se encuentra en una superficiehidrofbica plana que contiene nueve tomos de carbono,los del anillo de piperidina (C9, C14, C13, C15 y C16) y losdel anillo parcialmente saturado (C13, C5, C6, C7, C8 yC14). Los otros dos anillos sobresalen en el plano per-pendicular, con el grupo hidroxifenlico del C3 a una dis-tancia mxima del nitrgeno. El tomo de oxgeno en C3parece ser esencial para la actividad analgsica, lo que

    Cuadro 2. Clasificacin de los analgsicos opioides.

    Alcaloides naturales del opioDerivados del fenantreno:

    MorfinaCodena

    Derivados de la benzilisoquinolina:PapaverinaTebana

    Derivados semisintticos de los alcaloides del opioDerivados de la morfina:

    OximorfonaHidromorfonaHerona (diacetilmorfina)

    Derivados de la tebana:BuprenorfinaOxicodona

    Derivados de la codena:Tramadol

    Opioides sintticosMorfinanos:

    LevorfanolNalbufinaNaloxonaNaltrexona

    Fenilheptilaminas:MetadonaPropoxifeno

    Fenilpiperidinas:MeperidinaFentanilSufentanilAlfentanilRemifentanil

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    sugiere que un puente de hidrgeno o un grupo amino enel receptor pueda estabilizar el complejo frmaco-recep-tor. El OH (hidroxilo) alcohlico en posicin C6, lainsaturacin de C7-C8 y el puente de oxgeno no son ne-cesarios para la accin analgsica; un congnere sintti-co, el levorfanol, no contiene estos grupos, sin embargo,es ms potente que la morfina.14

    Es evidente por el modelo molecular que los dos gru-pos esenciales (nitrgeno y OH fenlico) no puedeninteractuar conjuntamente en un sitio receptor plano.Por tanto, cabe suponer que el receptor opioide debetener la forma de una cavidad irregular, en la que pue-de encajar la molcula de la morfina y hacer los contac-tos necesarios en las diferentes paredes de la cavidadreceptora. Gran parte de las regiones hidrofbicas quecomprenden la porcin horizontal y vertical de la T, ideal-mente entraran en contacto ntimo con las regioneshidrofbicas de la superficie receptora, proporcionandouniones por medio de las fuerzas de Van der Waals.Este hecho se comprueba por la observacin de queen las series de analgsicos opioides los enantimerosL(+) son farmacolgicamente inactivos; el hecho de queno tengan actividad agonista ni antagonista, indica que

    no entran al receptor por su geometra equivoca-da.14,16,17

    Otro analgsico sinttico, la metadona (Figura 3) secomporta como la morfina (lo cual es sorprendente), yaque parece ser nicamente una cadena aliftica quecontiene dos anillos bencnicos y un grupo terminaldimetilamino. Sin embargo, el modelo revela que no sloes posible que sus tomos se arreglen en tal forma quesimulen la configuracin de la morfina, sino que los fac-tores estricos obligan al compuesto a adoptar esta con-figuracin. Como se observa en la figura 2, se forma unanillo pseudopiperidnico y los anillos bencnicos noestn libres por s mismos para rotar alrededor del to-mo de carbono 4 de la cadena aliftica (como se podrapensar al examinar la representacin plana de la es-tructura) sino que estn restringidos a una conforma-cin parecida a la de los anillos correspondientes alncleo fenantrnico de la morfina. Adems, de los dosismeros pticos, es analgsico slo la D(-) metadona,que encaja en el receptor postulado. Por otro lado, lameperidina, que parece ser un simple ter carboxlicode la fenilpiperidina, no tiene centros de asimetra, aun-que una de sus posibles conformaciones correspondea la de los compuestos D(-) de la serie de los analgsicosopioides.18 La figura 4 muestra la estructura qumica dela meperidina.

    Ciertas modificaciones menores en la molcula dela D(-) metadona subrayan el principio de bondad deajuste en las interacciones frmaco-receptor.

    Por ltimo, la sustitucin de un alilo (-CH2 CH=CH2)por un metilo en el tomo de nitrgeno produce un cam-bio muy marcado. Estos compuestos se comportan comoantagonistas competitivos especficos de la analgesia (yotros efectos) producidos por cualesquiera de los anal-gsicos opioides. Por lo tanto, se cree que interactan

    Figura 1.

    Figura 2.

    Figura 3.

    Morfina

    Morfina

    Metadona

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    Figura 6.

    Figura 7.

    con los mismos receptores. Cuando se hacen estos cam-bios a la morfina, el compuesto resultante, la nalorfina,presenta una notable mezcla de acciones agnicas y an-tagnicas; produce cierta analgesia y tambin es capazde bloquear la analgesia inducida por la morfina, depen-diendo de la relacin de las dosis. Las figuras 5 y 6 mues-tran las representaciones de la morfina y de la nalorfina,la flecha seala el grupo alilo presente en la molcula dela nalorfina que es el responsable de la modificacin dela interaccin con el receptor opioide (mezcla de accio-nes agnicas y antagnicas). Tambin existen los anta-gonistas puros; el ms usado en anestesia (y el antdotode eleccin para la sobredosis de analgsicos opioides)es la naloxona, N-alilo oxidihidromorfinona. Este com-puesto es de inters terico y clnico, puesto que la abo-licin completa de las propiedades de agonista (cuandose compara con la nalorfina) deben atribuirse al grupo

    Figura 4.

    Figura 5.

    hidroxlico (-OH) en el carbono 14 (C14). Esta sustitu-cin coloca el -OH directamente adyacente al tomo denitrgeno, bloqueando estricamente la oportunidad deinteraccin con el receptor en tal posicin.19 La figura 7muestra la configuracin qumica de la naloxona, las fle-chas indican los cambios con respecto a la molcula demorfina.

    En resumen, los analgsicos opioides son compues-tos con una estructura qumica tridimensional que sue-len presentar dos ismeros pticos y en general slo elismero levgiro muestra actividad analgsica. Existe unantima relacin entre la estructura qumica estereoespe-cfica y la actividad analgsica. El opioide de referenciaes la morfina que muestra una estructura pentacclicams o menos rgida en forma de T, un nitrgeno tercia-rio de naturaleza bsica, un carbono cuaternario, un hi-droxilo alcohlico en posicin seis y un hidroxilo fenlico

    Meperidina

    Morfina

    Nalorfina

    Naloxona

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    en posicin tres, un grupo cetnico, un anillo aromtico yuna estructura fenilpiperidnica (Figura 2).

    Aunque las representaciones tridimensionales de es-tos compuestos qumicamente diversos parecen serbastante distintas, los modelos moleculares a escalamuestran ciertas caractersticas en comn; este aspectose muestra con las lneas densas de la estructura de lamorfina que se ilustra en la figura 2. Entre las propieda-des importantes de los opioides que se pueden alterarmediante modificacin estructural estn su afinidad porlos diversos tipos y subtipos de receptores de losopioides, su actividad como agonistas, agonistas par-ciales, agonistas-antagonistas o como antagonistas, susolubilidad en lpidos y su resistencia y/o fragilidad paralos procesos de biotransformacin por el organismo.

    Los agonistas opioides actan sobre receptores demanera estereoespecfica situados en el SNC y mdu-la espinal, as se han detectado su accin y posible fun-cin en las siguientes estructuras: mdula espinal lo-calizados en las lminas I y II, en donde participan en lapercepcin del dolor; en tallo cerebral se localizan enla subtancia gelatinosa del tracto espinal y ncleo deltrigmino en donde intervienen con la percepcin deldolor en la cabeza, cara y cuello; en el ncleo del hazsolitario, ncleo comisural y ncleo ambiguo intervie-nen con los reflejos vagales depresin respiratoria, su-presin de la tos, hipotensin ortosttica e inhibicin dela secrecin gstrica.20,21 En rea postrema, en el pisodel IV ventrculo tienen que ver con la generacin denuseas y vmito (zona gatillo del vmito). En el locuscoeruleus intervienen en el desarrollo de euforia y sen-sacin de bienestar que causan la mayora de los anal-gsicos opioides agonistas (gnesis de la farmacode-pendencia?). En estructuras como la habnula, ncleointerpeduncular y fascculo retroflexus que pertenecenal sistema lmbico, intervienen en el comportamientoemocional, estado afectivo y desarrollo de euforia. Enrea pretectal (ncleo ptico medio y lateral) conculosuperior, ncleo ventral y ncleo geniculado lateral,participan en la produccin de miosis. En el ncleo dor-sal lateral y medial intervienen con efectos endocrinos.Los receptores del ncleo accesorio de la va pticaintervienen en la modulacin de la luz. En el ncleoparabraquial tienen que ver con la produccin de eufo-ria parecida al locus coeruleus. En el diencfalo seencuentran receptores opioides en las siguientes es-tructuras: infundbulo de la hipfisis en donde intervie-ne con las funciones endocrinas. La parte lateral me-dial del ncleo talmico, la lmina talmica interna yexterna, ncleo intralaminar y ncleo paraventricular deltlamo funcionan como sitios de relevo de la transmi-

    sin del dolor y estmulos nociceptivos. En el telenc-falo se encuentran los receptores densamente distri-buidos en las siguientes estructuras: amgdala, que for-ma parte del sistema lmbico y que es un sitio muy im-portante ante la experiencia afectiva que se producedurante la sensacin de dolor. En el ncleo caudado,putamen, globus, palidus y ncleo acumbens partici-pan en la produccin de rigidez motora (trax leoso), ycatatona en los animales de experimentacin. En r-ganos subfornix, ncleo intersticial de la estra termina-lis intervienen con efectos endocrinos.

    MECANISMO DE ACCIN

    Los analgsicos opioides endgenos (encefalinas,endorfinas y dinorfinas), y los analgsicos exgenosnaturales (morfina y codena), as como los analgsicosopioides semisintticos (buprenorfina) y sintticos(fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo) tie-nen mecanismos de accin que muestran su participa-cin a nivel presinptico y postsinptico.5,14 A nivelpresinptico inhiben la liberacin de la substancia P,tambin inhiben la liberacin de dopamina, noradrenali-na y acetilcolina en el SNC. A nivel postsinptico dismi-nuyen la actividad de la adenilciclasa, inhiben el dispa-ro elctrico espontneo inducido por la estimulacinnerviosa nociceptiva y por la inyeccin de glutamato,reducen la velocidad de la descarga neuronal e inhibenla despolarizacin postsinptica.

    Por lo menos parecen participar 3 mecanismos encuanto a la analgesia inducida por los opioides.22 Losreceptores de opioides de las terminaciones de los ner-vios aferentes primarios median la inhibicin de la des-carga de neurotransmisores, incluso la substancia P.La morfina antagoniza tambin los efectos de la subs-tancia P administrada por va exgena al ejercer accio-nes inhibitorias postsinpticas sobre las interneuronas,y sobre las neuronas de salida del haz espinotalmicoque transmiten la informacin nociceptiva hacia los cen-tros superiores del cerebro. Tanto los agonistas deltacomo los agonistas kappa parecen actuar de manerasemejante. Aunque no se ha definido con claridad elcircuito, todas las maniobras dan por resultado incre-mento de la actividad en las vas bulboespinalesaminrgicas descendentes que ejercen efectosinhibidores en procesamientos de la informacinnociceptiva en la mdula espinal. La analgesia causa-da por receptores delta de los opioides es mediada porva raqudea a travs del asta dorsal. Los modelos ani-males sugieren que los agonistas a nivel de los recep-tores kappa median la analgesia a nivel raqudeo y otro

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    subtipo de agonistas de los receptores kappa acta anivel supraespinal.

    FARMACOCINTICA

    Los opioides en general se absorben bien por va oral atravs del tracto gastrointestinal.2,5,14 El metabolismo deprimer paso (a nivel heptico), reduce el total de frma-co dando una biodisponibilidad baja y an con los pre-parados orales de morfina, la biodisponibilidad es slo25%, con un rango del 10 al 50%. En general losanalgsicos opioides se inactivan mediante conjugacincon el cido glucurnico en el hgado originandometabolitos activos e inactivos. Se eliminan por va uri-naria, en el 90% la eliminacin del frmaco se realizasin metabolizarse. Una vez en el plasma la parte queha quedado libre del metabolismo de primer paso o laque se ha administrado por va intravenosa, se distribu-ye en el plasma mediante el volumen plasmtico hacialos tejidos siguiendo la ruta segn la perfusin del r-gano como sigue: tejidos altamente perfundidos (cere-bro, hgado, riones, corazn y pulmn), tejidos conperfusin intermedia (intestinos y msculos), y tejidospobremente perfundidos (grasa y tejido conectivo).

    Existen una serie de factores que influyen en el ac-ceso a los receptores como son: el pH, el pKa y laliposolubilidad. Todos los analgsicos agonistas sonaminas bsicas y por lo tanto, altamente lipoflicos (conexcepcin de la morfina), la alcalosis aumenta la canti-dad de morfina que se une a las protenas plasmticas,por cada aumento de 0.2 unidades del pH, el porcenta-je de morfina aumenta hasta un 3%.

    Los opioides ms lipoflicos se absorben con facili-dad a travs de las mucosas nasal y bucal. Los quetienen mayor solubilidad en lpidos se absorben tam-bin por va transdrmica (ver nuevos sistemas de apli-cacin). Cuando se encuentran concentraciones tera-puticas de morfina en el plasma, cerca del 33% delfrmaco est unido a las protenas (principalmente a laalbmina). La propia morfina no persiste en los tejidos,y sus concentraciones tisulares son bajas 24 horas des-pus de la ltima dosis.

    Aunque el sitio primario de accin de la morfina es elSNC, en el adulto slo pasan pequeas cantidades demorfina por la presencia de la barrera hematoencefli-ca. En comparacin con otros opioides ms liposolu-bles, como el fentanilo, sufentanilo, codena, herona ymetadona, la morfina atraviesa la barrera hematoence-flica a una tasa considerablemente ms baja. Sin em-bargo, cuando se administra morfina por va peridural,el paso al SNC ocurre tardamente (a diferencia del fen-

    tanilo), pudiendo aparecer en los pacientes depresinrespiratoria tarda potencialmente peligrosa. Las canti-dades pequeas de morfina administradas por va peri-dural o directamente en el lquido cefalorraqudeo, pue-den producir analgesia profunda que durar de 12 a 24horas. Sin embargo, se produce difusin rostral del fr-maco en el LCR, la cual es la causa de la depresinrespiratoria tarda que aparece con la morfina. Con agen-tes ms lipoflicos como el fentanilo, meperidina e hi-dromorfona, la absorcin es ms rpida por los tejidosneurales, por tanto, los efectos aparecen en corto tiem-po y slo persisten de 4 a 6 horas, y la analgesia essegmentaria y muy localizada.

    El aumento de la albmina aumenta proporcional-mente el porcentaje de fijacin, as la fijacin protecade la morfina es directamente proporcional a la con-centracin de albmina. Esto significa que el porcenta-je de morfina unido en el plasma a la albmina permanceconstante cuando las concentraciones de morfina va-ran desde 5 a 4,500 ng. La temperatura tambin influ-ye en la disponibilidad de los analgsicos opioides, detal forma que si aumenta la temperatura aumenta el pKay por tanto la disponibilidad del opioide.

    La va principal del metabolismo de la morfina es atravs de la conjugacin con el cido glucurnico dan-do origen a metabolitos tanto activos como inactivos.5,14

    La morfina-6-glucurnido, es el metabolito activo msimportante de la morfina y tiene acciones indistinguiblesde las de la molcula madre. La dosis de morfina-6-glucurnido que se administra por va parenteral esaproximadamente el doble de potente que la dosis equi-valente de morfina en modelos animales y en sereshumanos. Las diferencias entre morfina y morfina-6-glucurnido se vuelven ms acentuadas cuando se atra-viesa la barrera hematoenceflica. Cuando se adminis-tra por va intraventricular o subaracnoidea a ratas oratones, el metabolito morfina-6-glucurnido resulta ser100 veces ms potente que la morfina original.

    La morfina-6-glucurnido desempea una funcin es-pecial en las acciones generales de la morfina. Cuandose administra crnicamente morfina, este metabolitoactivo es responsable de una parte importante de lasacciones analgsicas de la morfina. De hecho, tras laadministracin oral crnica las concentraciones sangu-neas de morfina-6-glucurnido exceden de manera sig-nificativa los niveles plasmticos de la morfina. Debidoa su mayor potencia y a sus niveles sanguneos mselevados, la morfina-6-glucurnido puede ser la causade la mayor parte de la actividad analgsica de la mor-fina en pacientes que la reciben por va oral de maneracrnica, como ocurre en clnica del dolor.

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    La morfina-6-glucurnido se excreta por filtracinglomerular a travs de los riones. En casos de insufi-ciencia renal sus concentraciones se pueden incremen-tar dando origen a efectos indeseables potencialmentepeligrosos como consecuencia de su acumulacin. Estoexplica su mayor potencia y la accin ms prolongadade la morfina en pacientes que cursan con alteracionesde la funcin renal. En adultos jvenes, la vida mediade la morfina es de 2 a 3 horas; la vida media delmetabolito activo morfina-6-glucurnido es de aproxi-madamente 6 horas. En general, muy poca cantidad demorfina se excreta sin cambios, la mayor parte de mor-fina se elimina mediante filtracin glomerular, principal-mente como morfina-6-glucurnido. El 90% de la ex-crecin total ocurre durante las primeras 24 horas.

    El cuadro 3 muestra las principales propiedadesfarmacocinticas y fisicoqumicas de los analgsicosopioides ms importantes empleados en anestesia yclnica del dolor.

    Como se ha mencionado antes el sitio principal delmetabolismo de los analgsicos opioides es el hgado,aunque tambin pueden participar otros rganos y teji-dos.4,23 Una caracterstica de casi todas estas biotrans-formaciones es la de que los productos metablicos sonms polares que los frmacos originales, por tanto, son

    ms fciles de eliminar a travs del rin u otros rga-nos de excrecin. El hgado pertence a los tejidos alta-mente perfundidos, y recibe alrededor del 20% del gas-to cardaco. El flujo sanguneo heptico tiene implica-ciones muy importantes en la farmacocintica de losanalgsicos opioides, de tal forma que los analgsicosopioides con un elevado rango de extraccin hepticadependen del flujo sanguneo heptico para su aclara-miento; en tanto que, el aclaramiento de analgsicosopioides con un bajo rango de extraccin heptica es-tar limitado por el metabolismo enzimtico del hga-do.23 De esta manera, la eritromicina que inhibe pode-rosamente las enzimas del citocromo P450 puede re-tardar el metabolismo del alfentanilo y causar una pro-longada depresin respiratoria. El fentanilo y sufentani-lo que tienen rangos de extraccin heptica ms eleva-dos, no presentan este problema para su aclaramientocuando se asocian a eritromicina (ver interacciones delos analgsicos opioides). Sin embargo, el propranololpuede reducir el aclaramiento pulmonar del fentanilo.Los antagonistas de los receptores H2 de histaminacomo la cimetidina, ranitidina y famotidina, tambin hansido asociados con una reduccin del aclaramiento devarios frmacos (incluyendo los analgsicos opioides).El mecanismo puede envolver tanto una reduccin del

    Cuadro 3. Propiedades farmacocinticas y fisicoqumicas de los analgsicos opioides.

    CoeficienteFrmaco Vc(L/kg) Vd(L/kg) Cl(mL/kg/min) T1/2 beta (min)* de particin**

    Morfina 0.23 2.8 15.5 134 1Meperidina 0.6 2.6 12.0 180 21Metadona 0.15 3.4 1.6 23 h 115Alfentanilo 0.12 0.9 7.6 94 130Fentanilo 0.85 4.6 21.0 186 820Sufentanilo 0.1 2.5 11.3 149 1750Remifentanilo ND 0.39 41.2 16 1,300Buprenorfina 0.2 2.8 17.2 184 10,000Nalbufina 0.45 4.8 23.1 222 NDButorfanol ND 5.0 38.6 159 NDDezocina ND 12.0 52.0 156 ND

    Vc = Volumen central de distribucin.Vd = Volumen de distribucin.Cl = Aclaramiento.*T1/2 beta = Vida media de eliminacin.**El coeficiente de particin est en relacin a octanol/agua.ND = Dato no disponible.Modificado de OBrien J, Fromm Hill H, Mater L: Patient controlled analgesic, pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinetic 1993;24:124-140.

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    flujo sanguneo heptico como una inhibicin de la acti-vidad enzimtica (ms evidente con cimetidina). El re-mifentanilo tiene una estructura diferente al resto de losfentanilos, presenta un enlace ster susceptible de sermetabolizado por esterasas plasmticas y tisulares, loque explica su vida media de eliminacin ultracorta (diezmin.). El aclaramiento del remifentanilo es tres o cuatroveces mayor que el flujo sanguneo heptico, lo queest de acuerdo con un extenso metabolismo extrahe-ptico; adems, su aclaramiento es constante e inde-pendiente de la dosis o el peso. Su volumen de distri-bucin es pequeo y dosis-dependiente, lo que es com-patible con una amplia distribucin extravascular.

    ACCIONES FARMACOLGICAS GENERALESDE LOS ANALGSICOS OPIOIDES

    Efectos cardiovascularesLos efectos cardiovasculares aparecen con dosis ele-vadas y fundamentalmente con opioides que producenliberacin de histamina.24,25 Causan bradicardia sinusalpor estimulacin parasimptica central y esta bradicardiase suprime con la atropina. No existe depresin delinotropismo cardaco en humanos, excepto con dosisaltas de meperidina. La estabilidad hemodinmica esuna caracterstica muy importante de los analgsicosopioides. Sin embargo, en asociacin con otros depreso-res cardiovasculares (ver ms adelante interacciones),pueden acentuar la bradicardia y causar hipotensin.La morfina a dosis de 1 mg/kg/IV. durante 5 a 10 min nosuele provocar cambios circulatorios significativos enpacientes en decbito supino con o sin cardiopatas.En la valvulopata artica el volumen sistlico y el gastocardaco pueden aumentar por reduccin de las resis-tencias vasculares sistmicas. En cardipatas aumen-tan las concentraciones plasmticas de catecolaminas,esta liberacin es posterior a la histamina pero sigueuna curva paralela.

    El fentanilo reduce las concentraciones de catecola-minas plasmticas, pero este efecto es dosis dependien-te; a dosis de 15 mg/kg las eleva y a dosis de 50 mg/kglas disminuye.26 La mayora de los opioides disminuyenel tono simptico y aumentan el tono vagal (parasimp-tico), sobre todo cuando se administran en bolo a dosiselevadas. Estas dosis hipotensoras y su accin no estcontrarrestada por liberacin de catecolaminas o porun anticolinrgico como la atropina o por la administra-cin de pancuronio.

    Los pacientes dependientes de un tono simptico ele-vado o de la administracin exgena de catecolaminaspara mantener la funcin cardiovascular estn ms pre-

    dispuestos a sufrir hipotensin tras la administracin deopioides.

    La administracin de opioides en anestesia puede noevitar un aumento de la presin arterial especialmentedurante la intubacin endotraqueal o la estimulacin qui-rrgica profunda. Esta hipertensin est relacionada conla actividad simptica y los reflejos cardiognicos, ya quepuede aumentar la actividad simptica. La morfina y al-gunos opioides producen descarga de histamina, que enocasiones desempea una funcin de primera importan-cia en la hipotensin. Sin embargo, la vasodilatacin suelebloquearse slo en parte con antagonistas H1, pero secorrige de manera eficaz con naloxona. La morfina en-mascara tambin la vasoconstriccin refleja causada porel incremento de la PaCO2.

    Los analgsicos opioides potentes como fentanilo,sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo deben emplear-se con precaucin en los pacientes que tienen una dis-minucin del volumen sanguneo, puesto que estosagentes tienden a agravar el choque hipovolmico.

    Todos los los analgsicos opioides agonistas queinteractan con el receptor mu producen una dismi-nucin de la frecuencia cardaca, esta disminucin esdependiente de la velocidad de administracin ms quedependiente de dosis, y no siempre es atenuada por laatropina y el glicopirrolato.

    Potencialmente todos los analgsicos opioides pue-den causar liberacin de histamina con la consecuentehipotensin, sta puede minimizarse disminuyendo elritmo de infusin, colocando al paciente ligeramente enTrendelenburg y optimizando los lquidos.27 La admi-nistracin repetida de propoxifeno conlleva el riesgo detoxicosis cardiaca causada por la acumulacin denorpropoxifeno, metabolito que no responde a la ac-cin antagonista de la naloxona.

    Acciones sobre la ventilacinTodos los analgsicos opioides del tipo de la morfinadeprimen la respiracin, en parte por un efecto directoen los centros respiratorios del tallo enceflico.5,14 Ladepresin respiratoria es notable incluso con dosis de-masiado pequeas para transtornar el conocimiento, yse incrementa progresivamente al aumentar la dosis.La morfina a dosis teraputica en el ser humano depri-me todas las fases de la actividad respiratoria (frecuen-cia, volumen por minuto e intercambio de ventilacinpulmonar), y puede producir tambin respiracin irre-gular y peridica.

    El mecanismo primario de la depresin respiratoriaproducida por los analgsicos opioides consiste en unareduccin de la capacidad de reaccin de los centros

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    respiratorios del tallo enceflico al CO2. Los analgsicosopioides deprimen tambin los centros continuos ybulbares que participan en la regulacin del ritmo respi-ratorio y en la capacidad de reaccin de los centrosrespiratorios bulbares a la estimulacin elctrica.

    Todos los opioides que estimulan los receptores muy delta producen depresin respiratoria dosis-depen-diente, por accin directa sobre el tallo cerebral (centrorespiratorio). Producen un aumento de la presin arte-rial y alveolar del CO2. Disminuyen la respuesta a lahipoventilacin y a la hipoxia. Asimismo disminuyen larespuesta del tallo cerebral al CO2,

    28 por lo que hay unadisminucin de las pendientes de la curva de respuestaal CO2 y de la presin de oclusin producindose undesplazamiento a la derecha de la curva de respuestade la ventilacin minuto al aumento de la presin arte-rial de CO2.

    29,30 Reducen el estmulo respiratorio hipxi-co. Eliminan o atenan el funcionamiento de los qui-miorreceptores del cuerpo carotdeo. No afectan la va-soconstriccin pulmonar hipxica. Disminuyen el est-mulo respiratorio asociado a aumentos de carga y aaumento de las resistencias de las vas areas. Sobrelas vas respiratorias tienen efectos diferentes. Dismi-nuyen el movimiento broncociliar, producen una dismi-nucin de la frecuencia respiratoria con un aumentocompensatorio del volumen corriente y aumentan lasresistencias de las vas areas.

    Sistema nervioso centralEn el ser humano, los analgsicos opioides del tipo dela morfina, producen analgesia, somnolencia, cambiosdel estado de nimo y embotamiento mental. Un as-pecto importante de la analgesia consiste en que stase produce sin que se pierda el conocimiento.5,14

    En ausencia de hipoventilacin disminuyen el flujo san-guneo cerebral y la presin intracraneal. A nivel del EEGse producen cambios con aparicin de ondas delta. Noalteran la respuesta a los bloqueadores neuromusculares.

    Analgesia producida por opioides tipo morfinaEl alivio del dolor por los analgsicos opioides del tipode la morfina es relativamente selectivo, puesto que nose ven afectadas otras modalidades de la sensibilidad(tacto, temperatura, etc).14 Aunque a menudo persistealgn dolor, los pacientes informan sentirse ms cmo-dos.31,32 Toda descripcin clara de la accin analgsicade los opioides debe incluir ciertas distinciones entre eldolor como sensacin especfica, que se conduce porestructuras neurofisiolgicas definidas, y el dolor comosufrimiento, (sensacin original, ms las reaccionesevocadas por esa sensacin).33 Se acepta, en general,

    que todos los tipos de experiencias dolorosas, sea quese produzcan de manera experimental o que ocurran enel terreno clnico como resultado de la patologa, inclu-yen tanto la sensacin original como la reaccin a sta.Importa tambin distinguir entre el dolor causado por laestimulacin de receptores nociceptivos y transmitido porvas neurales intactas (dolor nociceptivo), y el que escausado por lesin de estructuras neurales, y que engeneral se caracteriza por su hipersensibilidad neural(dolor neuroptico).34-36 Aunque el dolor nociceptivo sue-le responder bien a los analgsicos opioides, el dolorneuroptico reacciona mal a estos agentes y requieredosis ms elevadas.

    Fenmenos neuroexcitatoriosLos analgsicos opioides pueden originar fenmenosneuroexcitadores como nistagmo, movimientos ocula-res inespecficos a la flexin de una extremidad y acti-vidad tnico-clnica de una o varias extremidades peroslo en dosis elevadas. Al parecer estos fenmenosestaran producidos por cambios en la concentracinde catecolaminas en las vas dopaminrgicas.37,38 Con-traen el iris y actuan sobre la inhibicin cortical del n-cleo de EDDINGER-WESTPHAL lo que produce con-traccin pupilar. Las dosis teraputicas de la mayorade los analgsicos opioides agonistas y en la intoxica-cin por sobredosis es patognomnica la presencia depupilas puntiformes (punta de alfiler).

    TermorregulacinLos analgsicos opioides alteran el punto de equilibriode los mecanismos hipotalmicos reguladores del calor,de modo que la temperatura corporal suele disminuir unpoco.2,5,14 Sin embargo, una dosificacin crnicamentealta puede incrementar la temperatura corporal.

    La meperidina a dosis de 25-50 mg/70kg/IV, es ca-paz de disminuir los temblores en el 70-80% de los pa-cientes en el postoperatorio. La meperidina resulta serel frmaco ms eficaz para el control de los temblores(shivering) en anestesia.39

    Acciones sobre los sistemas gastrointestinal, renaly vas biliaresLos opioides del tipo de la morfina alteran la actividaddel esfnter esofgico inferior.5,14 Retrasan el vaciadogstrico mediante mecanismos centrales (nervio vago) yperifricos (receptores opioides del plexo mientrico ylas terminaciones colinrgicas). Asimismo disminuyen lapercepcin de los estmulos sensoriales en el recto einhiben la liberacin de neurotransmisores implicados enlos reflejos locales de la pared gastrointestinal.

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    La morfina produce una accin antidiurtica por libe-racin de ADH. Los agonistas k producen diuresis deagua libre porque inhiben la secrecin de ADH. Aumen-tan la presin del esfinter de ODDI (coledocoduodenal)de manera dosis-dependiente por mecanismos opioides,con excepcin de la meperidina que tiene un efecto dualno mediado por receptores.40

    Todos los analgsicos opioides agonistas y los ago-nistas-antagonistas aumentan la incidencia de nuseasy vmitos ya que estimulan la zona quimiorreceptoradel rea postrema de la mdula potenciada por la acti-vacin de los ncleos vestibulares, estos efectos sonms intensos en el paciente ambulatorio. Esta accinse controla con antiemticos (tipo metoclopramida, on-dansetron o dosis bajas de droperidol), tambin aumen-tan las secreciones gastrointestinales, reducen la acti-vidad del sistema gastrointestinal y prolongan el tiempodel vaciado gstrico.41

    No hay evidencias directas de que los opioides pro-duzcan alteracin de la funcin heptica, pero la morfi-na produce sntomas de clico biliar con cambios en lapresin del esfnter.

    Ocasionalmente, en pacientes despiertos el distrsepigstrico asociado con el clico biliar puede parecercomo una angina pectoris, el diagnstico se har dan-do naloxona, si desaparece el cuadro es un problemabiliar, si aumenta ser angina.

    Sistema endocrinoLos analgsicos opioides actan a nivel del hipotlamo,inhibiendo la descarga de hormona liberadora degonadotropinas y del factor liberador de corticotropina,con lo que diminuyen las concentraciones circulantesde hormona luteinizante (LH), hormona estimulante delfolculo (FSH), ACTH y Beta-endorfina.42 Como resulta-do de las concentraciones disminuidas de hormonastrficas hipofisiarias, disminuyen las concentracionesde testosterona y cortisol en el plasma.

    Los analgsicos opioides modifican las respuestasneuroendocrinas y metablicas al estrs.43,44 Esto ocu-rre principalmente con los analgsicos opioides poten-tes como el sufentanil y el fentanilo ms que con la mor-fina. Durante el estrs quirrgico de la derivacinaortocoronaria no son capaces de bloquear la hormonaantidiurtica (ADH), hormona de crecimiento ycatecolaminas.26,45

    Efectos sobre el aparato reproductorLas dosis terapeticas de morfina pueden prolongar eltrabajo de parto.5,14 Si el tero se ha vuelto hiperactivopor accin de agentes oxitcicos, la morfina tender a

    restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las con-tracciones hacia valores normales. Adems, los efec-tos centrales de la morfina pueden afectar el grado enque la parturienta es capaz de colaborar con el parto.Puede incrementarse la mortalidad neonatal cuando seadministran de manera imprudente opioides del tipo dela morfina durante el trabajo de parto, a consecuenciade estos factores y de la gran sensibilidad del neonatoal efecto depresor respiratorio de estos frmacos.

    En general, los analgsicos opioides del tipo de lamorfina se consideran seguros y no teratognicos en lamujer embarazada.46 Atraviesan la barrera placentariay la madre adicta puede causar adiccin en el neonato.Se han empleado como analgsicos en el parto, sobretodo la meperidina.39,46 Todos los analgsicos opioidespueden producir depresin respiratoria fetal, la cualpuede ser antagonizada con la administracin denaloxona.

    Efectos sobre la musculatura esqueltica y la uninneuromuscularEn dosis clnicas no afectan para nada la musculaturapero a altas dosis el fentanilo por va intravenosa pue-de producir un cierto grado de rigidez, apareciendo condosis de 80-200 mg/kg, tanto en el perodo perioperatoriocomo en el postoperatorio y lo mismo podra ocurrir parael sufentanil.14,45

    El mecanismo por el que se produce rigidez no esttotalmente clarificado y se han invocado determinadasteoras. Lo que si se ha reportado es una glotis rgidacerrada y una obstruccin de las vas areas supragl-ticas. La rigidez torcica (trax leoso), que se observaen los humanos tras la administracin rpida o en dosiselevadas de potentes agonistas de opioides (como lafamilia de los fentanilos), puede ser mediada por el mis-mo mecanismo que en las ratas y otras especies ani-males desencadena un estado catatnico.5,14

    Efectos sobre la pielLas dosis teraputicas de morfina producen dilatacinde los vasos sanguneos cutneos.5,14 A menudo se en-rojece la piel de cara, cuello y parte alta del trax. Estoscambios pueden deberse en parte a la descarga dehistamina, y quiz sean la causa de la sudacin y departe del prurito que ocurre en ocasiones despus de laadministracin de morfina por va general.25 Es probableque la descarga de histamina explique la urticaria quesuele observarse en el sitio de inyeccin; este fenmenono es mediado por los receptores de opioides, ni blo-queado por la naloxona. Se observa con morfina ymeperidina, pero no con oximorfona, metadona, fentanilo,

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    sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo.27 El prurito, particu-larmente a nivel nasal, que se observa principalmentecon el fentanilo, puede deberse en parte a efectos de losopioides en el SNC, puesto que lo provocan los opioidesque no descargan histamina y se antagoniza rpidamentecon dosis pequeas de naloxona.

    PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE AGONISTASOPIOIDES EMPLEADOS EN ANESTESIA

    MorfinaEs el prototipo de opioide con el que se comparan to-dos los dems. Produce las acciones mencionadasanteriormente, analgesia, euforia, sedacin y disminu-cin de la capacidad de concentracin. Se absorbe bienpero tiene una biodisponibilidad baja debido al metabo-lismo de primer paso a nivel heptico. Cuando se admi-nistra por va intramuscular tiene una duracin de 4horas.47 Tras su administracin intravenosa las concen-traciones plasmticas no se correlacionan con su acti-vidad farmacolgica, probablemente por la dificultadpara atravesar la barrera hematoenceflica debido a suescasa liposolubilidad, alto grado de ionizacin, pH, fi-jacin proteica y rpida conjugacin con el cido glucu-rnico.14,47 Se metaboliza en el hgado dando 2 metaboli-tos 3 y 6 glucurnicos. La administracin de 1 mg/kg/IV,en pacientes normovolmicos en decbito supino noproduce bradicardia ni hipotensin, pero al cambiar dela posicin supina a ortostatismo causa hipotensin or-tosttica y sncope. Puede producir hipotensin por libe-racin de histamina. Puede ejercer una accin directasobre el nodo sinoauricular y originar bradicardia.

    FentaniloEl fentanilo es un derivado sinttico de las fenilpiperidi-nas,48 entre 25 y 75 veces ms potente que la morfina yde duracin ms corta (Cuadro 2). La figura 8 muestrala estructura qumica del fentanilo. Es altamente liposo-luble por lo que atraviesa rpidamente la barrera hema-toenceflica y se distribuye rpidamente hacia mscu-lo y tejido pulmonar donde se inactiva el 75%: cuandose administra en dosis altas o en infusiones prolonga-das la disminucin de la concentracin plasmtica eslenta por lo que lo mismo que la analgesia, puede per-sistir la depresin respiratoria.49 Se metaboliza por hi-droxilacin e hidrlisis aromtica. Las principales ca-ractersticas farmacocinticas del fentanilo se muestranen el cuadro 3 (ver antes). En la clnica se emplea endiferentes dosis: a 1-2/mg/kg es analgsico, a 2-10 mg/kgpuede atenuar las respuestas previas a la intubacin ya dosis de 50-150 mg/kg se ha empleado aisladamente

    para anestesia general (en ciruga cardaca), lo que pro-porciona condiciones hemodinmicas estables, ausen-cia de liberacin de histamina, ausencia de depresinmiocrdica y proteccin del organismo frente al estrs.50

    Como desventajas tienen que no previene las respues-tas adrenrgicas al dolor en pacientes con funcin ven-tricular izquierda buena y la depresin respiratoria posto-peratoria residual.

    Se dispone actualmente de fentanilo en presenta-ciones para administracin no parenteral, en forma oral(paletas) y en forma de parches para aplicacintransdrmica (ver nuevos sistemas de aplicacin). Lava oral es una preparacin de citrato de fentanilo quecontiene el equivalente a 5-20 mg/kg. La presentacinen paletas se administran en el perodo preoperatoriopara facilitar la induccin de la anestesia, especial-mente en los nios.

    La depresin postoperatoria de la ventilacin puedeser debida al secuestro que se produce del fentanilo enlos fluidos gstricos cidos. El fentanilo aqu secues-trado se absorbe posteriormente en el intestino delga-do (ciclos de excrecin-absorcin) pasando a la circu-lacin y aumentando la concentracin plasmtica conlo que aumenta la concentracin a nivel del receptor ypor tanto su accin. El segundo pico plasmtico delfentanilo puede ser tambin debido al lavado pulmonara que ste es sometido.30,50

    El control barorreflejo del seno carotdeo est deprimi-do por 10 mg/kg en los neonatos. La bradicardia es muchoms importante que la que se produce con la morfina,debido a sus acciones vagal y estravagal del fentanilo.

    SufentaniloEs un anlogo del fentanilo, tambin derivado de lasfenilpiperidinas, es entre 5 y 10 veces ms potente queste, con mayor afinidad por los receptores opioides.50

    La vida de eliminacin es intermedia entre el fentanilo yel alfentanilo. Tiene una vida media de eliminacin pro-

    Figura 8.

    Fentanilo

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    longada en los ancianos, y una alta afinidad por los te-jidos gracias a su naturaleza lipoflica. Se fija fuerte-mente a las protenas plasmticas, de manera especfi-ca a la glicoprotena cida. Se metaboliza principalmenteen el hgado por N-dealquilacin. Las caractersticasfarmacocinticas del sufentanilo se observan en formacomparativa con otros analgsicos opioides en el cua-dro 3 (ver antes). La estructura qumica del sufentanilose ilustra en la figura 9.

    Se utiliza en anestesia y produce una analgesia delarga duracin, pero proporciona una induccin ms r-pida y una extubacin tambin ms rpida que con lamorfina o el fentanilo. El tiempo de recuperacin de larespiracin espontnea es semejante al del fentanilo. Sepueden realizar anestesias nicamente con este opioide.La reduccin de la CAM es la misma que con el fentanilocuando se asocia con enflurano y otros potentesanestsicos inhalatorios.51,52 Probablemente se necesi-tan frmacos coadyuvantes como xido nitroso obenzodiacepinas para la realizacin de anestesias co-rrectas. Produce escasos efectos sobre la respuestahemodinmica en pacientes con buena funcin ventricularpero las respuestas al dolor no son predecibles.

    Es el opioide ms potente que actualmente tenemosen anestesia. Estudios en ratas demuestran una disminu-cin de la CAM del 90% con infusiones de 1 x 103 mg/kg/min y seran suficientes para completar una anestesia.

    AlfentaniloEl alfentanil pertenece tambin a la familia de los fenta-nilos, por tanto qumicamente es derivado sinttico delncleo de las fenilpiperidinas. Es pues un anlogo delfentanilo con una potencia inferior a 1/3 o 1/50 de ste,con una liposolubilidad menor y una fijacin proteica ms

    elevada.53 Su vida de eliminacin est prolongada en elcirrtico y disminuida en el nio. Se metaboliza median-te N-dealquilacin y glucuronoconjugacin. Su metabo-lismo puede ser inhibido por la eritromicina (ver interac-ciones adelante). Los dos factores que contribuyen almenor volumen de distribucin del alfentanilo son su bajaliposolubilidad y su elevada unin a protenas plasmti-cas. En el caso del alfentanilo, la terminacin del efectoclnico se debe principalmente a la eliminacin del fr-maco; por tanto, la duracin de su efecto depende me-nos del tiempo y de la cantidad de la dosis que en elcaso del fentanilo. Las caractersticas farmacocinticasy fsico-qumicas del alfentanilo se presentan en formacomparativa en el cuadro 3.

    Clnicamente a dosis de 100-300 mg/kg produce unaprdida de la consciencia en 45 segundos. En el man-tenimiento se usa a dosis de 25-150 mg/kg/h, combina-do con anestsicos inhalatorios. Aumenta la presin delas vas biliares de forma semejante al fentanilo perocon una duracin menor.

    Se han comparado los efectos secundarios intraope-ratorios y los tiempos de recuperacin clnica del alfen-tanilo con los del fentanilo.54 Las pacientes que recibie-ron fentanilo en ciruga ginecolgica ambulatoria de cor-ta duracin presentaron una mayor incidencia de rigidezde la pared torcica y depresin respiratoria, en tantoque, las que recibieron alfentanilo mostraron una mayorincidencia de bradicardia leve e hipotensin moderada,pero no se apreciaron diferencias significativas en la in-cidencia de nusea y vmitos postoperatorios (NVPO),mareos o vrtigos excesivos.49,54 Los tiempos de recupe-racin inmediata (despertar y orientacin) resultaron mscortos con alfentanilo (dosis de 15 a 40 mg/kg) que con elfentanilo (dosis de 1.5 a 6 mg/kg). Con dosis mayores deambos opioides (alfentanilo 15 mg/kg o fentanilo 5 mg/kg),los parmetros de recuperacin tardos mostraron unamejora ms rpida en los tiempos de deambulacin yreanudacin de su actividad en casa.

    Debido al perfil farmacocintico del alfentanilo (me-nor volumen de distribucin, mayor eliminacin), su efec-to analgsico se disipa rpidamente, por tanto, la dosi-ficacin en bolo con alfentanilo para mantenimiento dela anestesia produce efectos impredecibles. Varios in-vestigadores han reportado que las dosis en bolo dealfentanilo para mantener la anestesia se asociaban conmovimientos de extremidades y taquicardia e hiperten-sin (analgesia insuficiente) en forma intermitente. Latcnica recomendable que se ajusta al perfil farmacoci-ntico del alfentanilo es la administracin mediante in-fusin continua o variable. La administracin de alfen-tanilo ofrece ventajas y una relacin costo-beneficio deFigura 9.

    Sufentanilo

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    suma importancia en la prctica de la anestesia: 1.- seutiliza una dosis menor de alfentanilo, 2.- produce unamenor depresin respiratoria y rigidez muscular intrao-peratoria, y 3.- los tiempos de despertar, orientacin ydeambulacin son significativamente ms cortos.

    El alfentanilo comparte los efectos indeseables tpi-cos de los opioides. Produce depresin respiratoria, perode duracin ms corta que despus de fentanilo.55 Elnivel plasmtico medio con el cual se reanuda la respi-racin espontnea despus de la anestesia con alfen-tanilo se ha estimado en 226 + 10 ng/mL. Sin embargo,se ha informado de depresin respiratoria y de paro res-piratorio tardo, aproximadamente 60 minutos despusde la interrupcin intraoperatoria durante la infusin pro-longada de alfentanilo. Cuando se detect el paro res-piratorio, la concentracin plasmtica de alfentanilo erade 95 ng/mL. Esta concentracin elevada de alfentanilosugiere un fenmeno de redistribucin o bien una satu-racin de los mecanismos de biotransformacin hepti-ca y/o de los mecanismos de eliminacin renal. El al-fentanilo tambin puede producir rigidez, y causar afec-tacin de las estructuras larngeas y farngeas, as comodel trax y extremidades que acentan la depresinventilatoria (ms frecuentemente con dosis altas). Otrosefectos indeseables del alfentanilo (y de la familia delos fentanilos) son la nusea y los vmitos, que se pre-sentan con una incidencia semejante al fentanilo, y labradicardia dependiente de la estimulacin vagal.

    RemifentaniloEl remifentanilo es un derivado fenilpiperidnico perte-neciente a la familia de los fentanilos con caractersti-cas farmacocinticas nicas (cuadro 3). Su estructuraqumica tiene un enlace ster que puede ser metaboli-zado por las esterasas plasmticas y tisulares, lo quele confiere una vida media de eliminacin ultracorta deslo 10 minutos.56 El aclaramiento del remifentanilo estres o cuatro veces mayor que el flujo sanguneo hepti-co, lo que sugiere un extenso metabolismo extrahepti-co; adems, su aclaramiento es constante e independien-te de la dosis o del peso. Su volumen de distribucin espequeo y dosis-dependiente, lo que es compatible conuna amplia distribucin extravascular.57 El tiempo reque-rido para la disminucin de la concentracin efectiva al50% de los fentanilos es:

    Remifentanilo 3.65 min.Sufentanilo 33.9 min.Alfentanilo 58.5 min.

    El remifentanilo es un analgsico opioide agonista delos receptores mu, su cociente de potencia de una dosis

    en bolo entre remifentanilo y alfentanilo es de aproxima-damente 20:1, y el de infusiones de estos dos frmacoses de aproximadamente 10:1. La duracin de la analgesiay la depresin respiratoria despus de bolos equipotentesnicos de remifentanilo y alfentanilo son similares.58 Ladepresin cardiovascular (hipotensin y bradicardia) y laliberacin de histamina son mnimas. El remifentanilo esun tpico opioide agonista de los receptores mu, por tantocomparte los efectos indeseables caractersticos de losopioides, entre ellos depresin respiratoria, rigidez, nu-seas y vmitos; la frecuencia relativa de nuseas y vmi-tos con respecto a la de otros opioides todava no se hadeterminado en forma precisa. La rigidez torcica y deextremidades se ha observado de manera ms frecuenteque con alfentanilo de acuerdo a un informe preliminarpresentado por el profesor Kelly, P.* Consideramos queesto pudo haberse debido a que se utilizaron dosis deinfusin ligeramente altas de remifentanilo.

    Tambin se ha evaluado la opcin de proporcionaruna analgesia postoperatoria adecuada, mediante unainfusin continua. El rpido principio de accin y finaldel efecto, que es independiente de la dosis y duracinde la administracin, le permiten una amplia utilidad alremifentanilo en infusin continua, principalmente en lastcnicas de anestesia ambulatoria, con escaso riesgode una recuperacin prolongada.58,59 El remifentanilo tie-ne un mnimo riesgo de producir liberacin de histaminay estimulacin vagal.

    Finalmente, consideramos que las caractersticasfarmacocinticas nicas del remifentanilo le confieren unagran versatilidad empleado en infusin continua para com-plementar el estado anestsico, tanto con los modernosanestsicos inhalatorios (sevoflurano y desflurano) comocon agentes intravenosos (particularmente el propofol).Las tcnicas de administracin continua con remifentaniloofrecen ventajas farmacocinticas significativas que setraducen en una mejor relacin COSTO-BENEFICIO, en-tre las cuales se destacan las siguientes:

    1) Se requiere de menores dosis durante la ciruga, conlo que se obtiene un ahorro importante en el costoglobal del procedimiento anestsico (reduccin de laCAM y de la concentracin de propofol).

    2) Control preciso de la profundidad de la analgesia du-rante el transoperatorio (ajuste rpido de la dosis anteel estmulo quirrgico).

    3) Rpida terminacin de sus efectos al interrumpir laadministracin (sin efecto acumulativo).

    * Comunicacin personal.

  • Educ Invest Clin Vol. 1, Nm. 2 Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales

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    4) Tiempos de despertar, orientacin, deambulacin y des-carga del hospital significativamente ms cortos (otroahorro adicional al costo global de hospitalizacin).

    5) No presenta el riesgo de depresin respiratoria al cie-rre de la infusin, an tras su administracin prolon-gada (ausencia de redistribucin, saturacin del me-tabolismo y/o de los mecanismos de eliminacin).

    6) Mnimos efectos indeseables.

    Todas estas ventajas que ofrece el remifentanilo es-tn dadas fundamentalmente por el perfil farmacocin-tico nico que lo distingue de manera significativa delos otros congneres de la familia de los fentanilos. Elcuadro 4 resume las caractersticas ms relevantes dela familia de los fentanilos en forma comparativa.

    OPIOIDES AGONISTAS-ANTAGONISTASY AGONISTAS PARCIALES

    Los frmacos agonistas-antagonistas y agonistasparciales se caracterizan por su fijacin a los recepto-res opioides produciendo efectos variables que reflejansu unin al receptor. Los frmacos agonistas semejan-tes a la morfina que se fijan a los receptores mu ycompiten con ellos, presentan actividad analgsicasupraespinal y depresin respiratoria dosis-depen-diente, dependencia fsica y euforia. Los agonistas-antagonistas se fijan a los receptores mu y producentambin analgesia compitiendo con los agonistas a estenivel.

    Una caracterstica farmacolgica muy importante de losfrmacos agonistas-antagonistas es su capacidad de ac-tuar como agonistas, produciendo toda la gama de efec-tos tpicos de la morfina (en ausencia de dosis previa demorfnicos), pero en presencia de morfina o de otros po-tentes agonistas opioides, se comportan como antagonis-tas (revierten todos los efectos de los morfnicos).

    La buprenorfina y agentes en investigacin como elmeptazinol, el profadol y propiran tienen una alta afini-dad por los receptores mu pero una baja actividad in-trnseca (eficacia), es decir son agonistas parciales, com-parados con potentes agonistas como la morfina o la fa-milia de los fentanilos.60 La nalorfina, pentazocina,nalbufina y butorfanol, son antagonistas competitivossobre los receptores mu y bloquean los efectos de losagonistas (parecidos a la morfina) pero mantienen acti-vidad sobre estos receptores (kappa y sigma). Estosagentes son designados como agonistas-antagonistas yproducen sus efectos analgsicos por accin sobre losreceptores kappa, en tanto que los efectos disfricosse deben a su accin sobre los receptores delta.

    PentazocinaLa pentazocina tiene accin analgsica primaria y acti-vidad agonista sobre los receptores kappa. Administra-da parenteralmente es aproximadamente la cuarta par-te de potente que la morfina, pero exhibe un efectotecho (ceilling), tanto para la depresin respiratoriacomo para los efectos analgsicos. Dosis que oscilanentre 30 y 50 mg no producen aumentos proporciona-les en la depresin respiratoria o la analgesia. Sin em-bargo, si se incrementan estas dosis hay una alta inci-dencia de disforia, efectos psicomimticos y efectosalucinatorios.5,14

    Los cambios cardiovasculares producidos por la pen-tazocina son significantemente particulares en pacien-tes con funcin miocrdica reducida. Aumenta las pre-siones sistmicas as como en la arteria pulmonar, anivel del ventrculo izquierdo y el trabajo cardaco. Au-menta las concentraciones plasmticas de catecolami-nas en relacin con la depresin respiratoria o acumu-lacin del CO2. La pentazocina tiene un uso limitadopara el anestesilogo debido a los efectos disfricos ya los efectos cardiovasculares, adems sus efectos anal-gsicos son limitados.61 Puede provocar un abuso po-tencial y dependencia fsica muy rpidamente. Cuandose da en dosis teraputicas en sujetos dependientes ala herona o morfina, la pentazocina puede provocar sn-drome de abstinencia como resultado de sus accionesantagonistas sobre receptores mu.

    ButorfanolEl butorfanol es un analgsico medianamente potentecon efectos antagonistas sobre los receptores mu.Puede ser utilizado antes o despus de agentes tipomorfina, sin que se altere profundamente su accinanalgsica. Puede provocar un aumento en la ventila-cin porque aumenta la res