farmamcologia de los antagonistas y agonistas de los opioides

8/16/2019 Farmamcologia de los antagonistas y agonistas de los opioides

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Farmacología de los agonistas y antagonistas de los receptores opioides

Rev Hosp Met, Vol. 1, Núm. 3, pp 65-97, 2001 65

rtículo de revisión

* Profesor Farmacología y Anestesia. División de Estudios Supe-riores Facultad de Medicina, UNAM-IMSS.

** Profesor del Departamento de Farmacología Facultad de Medi-cina, UNAM.

*** Coordinador del Departamento de Anestesiología. Hospital Me-tropolitano. Grupo Ángeles.

Farmacología de los agonistas y antagonistas

de los receptores opioides

Dr. Mario Villarejo Díaz, Dr. José Ramón Murillo Zaragoza,

Dr. Hilario Alvarado Hernández

RESUMEN

La investigación en el área de los receptores opioides y de los ago-nistas y antagonistas de los receptores de opioides es un procesoactivo. El empleo de analgésicos opioides constituye la piedra angu-lar de varias técnicas en anestesia, control del dolor postoperatorio yen las clínicas de dolor. En la práctica de la anestesia su administra-ción debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la estimulaciónanestésica y quirúrgica máximas y su uso en el tratamiento del dolorcrónico y en las enfermedades terminales requiere del conocimientofarmacocinético y farmacodinámico esencial de estos agentes.En esta revisión se presenta la información reciente sobre la farma-cología de los analgésicos opioides agonistas y de sus antagonistasque se utilizan en anestesia y clínica del dolor. Se describen las tresfamilias de opioides endógenos; las encefalinas, endorfinas y dinorfi-nas, y se menciona su distribución y su interacción con los recepto-res de opioides. Se señalan las relaciones estructurales y función enel hombre de las tres clases principales de receptores de opioides:mu , kappa y delta , lo mismo que las propiedades farmacocinéticas yfisicoquímicas de sus agonistas y antagonistas selectivos. Asimis-mo, se describen las características farmacodinámicas y los proba-bles mecanismos de acción de los analgésicos opioides naturales,sintéticos, semisintéticos y de sus antagonistas. Finalmente, se men-cionan los efectos indeseables y las principales interacciones farma-cológicas de estos compuestos. Solamente se emplean los nombresgenéricos de estos fármacos.

Palabras clave Farmacología, farmacocinética, farmacodinamia,analgésico, opioides, receptores, agonista y antagonista.

ABSTRACT

Resea rch in the area of opioid receptors and opioid receptor agonists

and antagonists is an ongoing process. The use of opioids analgesics

represents the mainstay of several anesthesia techniques, postope-

rative pain control and pain centers. In anesthe sia their administra-

tion should be timed to coincide with the maximal surgical and anes-

thetic stimulation. Their are used in chronic pain treatment and other

pa in syndromes wh ich requ ires the pharmacok ine tic and pha rmaco -

dynam ic essential knowledge of this drugs.

This review presents an update information about opioid analgesics

agonists and antagonists pharmacology that are used in anesthesia

and pain centers. It describes three opioids endogenou s families:

enkepha lins, endorphins and dynorphins, it also elucidate its distribu-

tions and interaction with opioid receptors.

Structural relations and functions in human of the three principal opioid

receptors: mu, kappa and delta are mentioned. At the same time

emphasize agonists and selective antagonists pharmacokinetic and

physi cochemica l propert ies . Pha rmacodynam ic cha rac ter ist ics and

mechanism of action of natural opioid, synthetic, semisynthe tic and

antagonists drugs, are also explained. Finally, adverse effects and

pharmacological interactions of this compounds are mentio ned . On ly

generic drug names are used.

K e y w o r d s Pharmacology, pharmacokinetic, pharmacodynamic,

opioid, analgesic, receptors, agonist and antagonist.

INTRODUCCIÓN

El empleo de analgésicos opioides constituye la pie-dra angular de diversas técnicas en anestesia y con-trol del dolor postoperatorio, así como en el tratamientodel dolor crónico y en las enfermedades terminales enclínicas del dolor. La elección del agente, vía y veloci-dad de administración debe basarse en el conocimien-

to farmacocinético y farmacodinámico de estos fárma-cos. En esta revisión se presenta la información far-macológica actualizada de los receptores opioides y delos analgésicos opioides naturales, semisintéticos ysintéticos, así como de sus antagonistas selectivos. Sólose hace referencia a la información clínicamente rele-vante y no controversial sobre este tema.

HISTORIA

Se sabe del empleo de extractos del opio desde haceunos 5000 años, habiéndose utilizado sus propiedadesanalgésicas, antidiarréicas y su acción antitusígena.El opio se obtiene de la planta solanácea Papaver somniferum; sumerios, egipcios y griegos la usaron

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Mario Villarejo Díaz y cols.


dándole diferentes nombres: opio, láudano, elixir pa-regórico, mandrágora, etc. Aunque es posible que losantiguos sumerios hayan conocido los efectos psicoló-gicos del opio, la primera referencia indiscutible al jugo

de la amapola o adormidera se encuentra en los escri-tos de Teofrasto de Eresos del siglo III a.C. La palabra“opio”, por sí misma, deriva del nombre griego que sig-nifica “jugo”, y el fármaco se obtiene del exudado le-choso que se extrae mediante un corte hecho al tallode la amapola o adormidera Papaver somniferum. Losmédicos árabes eran personas versadas en las aplica-ciones del opio; los comerciantes árabes introdujeronel opio en Oriente, en donde se empleaba principal-mente para el control de las disenterías. Se atribuye aParacelso (1493-1541) el haber puesto en boga de nuevoel uso del opio en Europa después de haber caído endescrédito a causa de su toxicidad. A mediados del si-

glo XVI se referían muchas de las aplicaciones del opio.En 1680, Syndenham describió: “... De todos los reme-dios que se ha servido el Todopoderoso dar al hombrepara aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan univer-sal y eficaz como el opio”.1

En 1806, el químico alemán Friederich Sertür-ner aisló por primera vez el principio activo del opiodándole el nombre de morfina, en referencia a Mor-feo, dios de los sueños en la literatura griega. El opiocontiene más de 20 alcaloides distintos (ver cuadro 2).Después del descubrimiento de la morfina sobrevinopronto el aislamiento de otros alcaloides del opio (lacodeína por Robiquet en 1932, la papaverina por Merck

en 1848). Hacia mediados del siglo XIX empezó a dise-minarse por todo el mundo médico el empleo de alca-loides puros, en lugar de los preparados de opio enbruto.

Con la finalidad de contar con agentes más segurosy eficaces, con menos efectos indeseables y reducir supotencial de adicción, los farmacólogos y los químicoshan contribuido con el desarrollo de una nueva gene-ración de analgésicos opioides con propiedades ago-nistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas yantagonistas puros. 2

A continuación se mencionan los antecedentes his-tóricos más importantes sobre este tema.

En 1864, J.N. Von Nussebaum en Munich, adminis-tra morfina en el preoperatorio con la finalidad deprolongar la acción del cloroformo. La heroína (diace-tilmorfina) se introduce en 1898, pero su uso se aban-dona rápidamente debido a su elevado potencial deadicción. En 1938 se sintetiza la meperidina por laindustria alemana Hoechst, producto de la investiga-

ción de Schaumann y Eisleb. Con el desarrollo de lameperidina se dispone del primer analgésico opioidecompletamente sintético y se inician las investigacio-nes clínicas sobre el uso de este fármaco, en lugar de

la morfina, como analgésico básico para anestesia in-travenosa.Los antagonistas de los receptores de los opioides,

naloxona y naltrexona se introducen en el año de 1940.En 1949, Laborit de Francia puso en duda el conceptoclásico de que la anestesia general puede proteger aun organismo del dolor quirúrgico por depresión delos centros corticales y subcorticales (únicamente).Introdujo un concepto nuevo basado en el bloqueo se-lectivo, no sólo de la corteza cerebral sino del hipotá-lamo y ciertos mecanismos autónomos celulares y en-docrinos que normalmente se activan en respuesta alestrés. Diseñó el “cóctel lítico” consistente en la combi-

nación de cloropromacina, prometacina y meperidina.Cuando se utilizaba ese método, que se denominó gan-glioplejía o neuroplejía, asociado con enfriamiento fí-sico, se obtenía un estado de “hibernación artificial” ypodía practicarse la operación sin la administraciónde anestésicos convencionales.

La neurolepsia se define como la supresión hipota-lámica cortical y central. El estado de neurolepsia des-cribe un estado físico; difiere de la anestesia, que serefiere a un cambio fisiológico, ambos bajo control porel anestesiólogo. Estos términos ya habían sido ideadospor Oliver Wendell Holmes en 1846 cuando se le pidióque denominara el estado de narcosis producido por el

éter, utilizado exitosamente por W.T.G. Morton el 16 deoctubre de 1846 (descubrimiento de la anestesia).

J. DeCastro propuso por primera vez el término deneuroleptoanalgesia para describir un estado de indi-ferencia e inmovilización, llamado mineralización, pro-ducido por la administración combinada del fármaconeuroléptico (ataráxico) haloperidol y el analgésicoopioide fenoperidina.

El citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetiza-do en 1961 en los laboratorios Janssen de Bélgica, bajola dirección del doctor Paul Janssen. A pesar de queen la actualidad se cuenta con nuevos analgésicosopioides, la morfina y el fentanilo siguen siendo el “es-tándar de oro” en anestesia y se toman como el proto-tipo para la comparación de los nuevos analgésicosopioides introducidos para su uso clínico. El mismoJanssen sintetiza e introduce en 1963 el dehidroben-zoperidol (droperidol). En ese mismo año, DeCastro yMundeller popularizan la técnica de la neuroleptoa-nalgesia con la combinación de fentanilo-droperidol.


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Los pacientes que reciben además una mezcla varia-ble de óxido nitroso-oxígeno, asociados a droperidol-fentanilo, no sólo presentan analgesia y sedación sinotambién pérdida del conocimiento (se anestesian). Para

definir este estado se emplea el término neurolep-toanestesia. El droperidol tenía características farma-cocinéticas (inicio lento y vida media prolongada) in-compatibles con el fentanilo, por lo que su empleo seencuentra actualmente abandonado, además podíadesencadenar el “síndrome neuroléptico.”

En 1973, se descubren en el sistema nervioso cen-tral de animales y en el hombre los receptores opioi-des y en 1975 se identifican los ligados endógenos paraestos receptores.2,3 Con estos descubrimientos se ini-cia una extensa investigación en este campo dandocomo resultado un conocimiento más amplio acercade los mecanismos neurofisiológicos y bioquímicos del

dolor, asimismo se logra identificar las vías anatómi-cas ascendentes y descendentes y otras substanciasneurotransmisoras que intervienen en la neuromodu-lación del dolor. 4 Conjuntamente con estos avances enlas neurociencias, los farmacólogos se dan a la tareade desarrollar y sintetizar una gran variedad de agen-tes que interactúan con los receptores opioides. Algu-nos de estos fármacos se reseñan a continuación.

En 1974 se sintetiza e introduce el sufentanil, queal igual que el fentanilo es un derivado de la fenilpi-peridina, pero con un mayor grado de afinidad por losreceptores opioides y 10 veces más potente que el fen-tanilo. En 1976 se introduce el alfentanilo, analgésico

opioide de rápido principio de acción y corta duración,pero menos potente que el fentanilo.

Stanley propone en 1978 el uso del fentanilo comoagente anestésico primario en cirugía cardíaca, demos-trando que grandes dosis (hasta de 175 mµ /kg), se aso-ciaban a una mínima respuesta a los estímulos delestrés quirúrgico y una mejor estabilidad hemodiná-mica que con la anestesia con morfina. El remifenta-nilo es otro derivado fenilpiperidínico recientementeintroducido en anestesia. El remifentanilo tiene unperfíl farmacocinético único que le confiere un uso es-pecífico en las técnicas de infusión continua en anes-tesia. Además de su parentesco estructural con la fa-milia de los fentanilos, posee un enlace éster suscepti-ble de ser metabolizado por las colinesterasas plas-máticas y tisulares, lo que le confiere una vida mediaterminal ultracorta de sólo 10 minutos.

Otros analgésicos opioides han sido desarrollados eintroducidos para su uso en anestesia y clínica del do-lor en los últimos 15 años. 5 El butorfanol es un agente

agonista-antagonista. 2 o 3 mg de butorfanol producenanalgesia equivalente a 10 mg de morfina u 80 mg demeperidina. La nalbufina es otro analgésico de acciónmixta agonista/antagonista, con acciones equipotentes

a la morfina, la buprenorfina es un opioide semisintéti-co, considerado un agonista parcial de los receptoresmu, es un derivado de la tebaína, 25 a 50 veces máspotente que la morfina (debido a su elevada liposolubi-lidad). La dezocina es una aminotetralina, con accionesagonista-antagonista; su potencia y la duración de suefecto analgésico son semejantes a los de la morfina. Eltramadol es un análogo sintético de la codeína, estenuevo agente produce analgesia a través de una acciónagonista debil sobre los receptores mu y además me-diante el bloqueo de la recaptura de serotonina y nora-drenalina en el sistema nervioso central (SNC).

TERMINOLOGÍA

Loso p i ác e o s

, en sentido farmacológico estricto, esun término que se aplica a las substancias derivadasdel opio, y en este grupo se encuentra la morfina, lacodeína y una gran variedad de congéneres semisin-téticos y sintéticos derivados de ellas y de la tebaína,otro componente del opio. El término

o p i o i d e

es másamplio, pues se aplica a todos los agonistas y antago-nistas con actividad del tipo de la morfina, lo mismoque a los péptidos opioides naturales y sintéticos. Lapalabra e n d o r f i n es un término genérico que se re-fiere a las tres familias de péptidos opioides endóge-

nos: encefalinas, endorfinasy dinorfinas. 5El término

n r c ót i c o

, deriva de la palabra griegaque significa “estupor”. En una época se aplicó a cual-quier fármaco que indujera sueño, pero más tarde sele relacionó con los opioides analgésicos potentes. Hoyse utiliza cada vez más con una connotación legal, parareferirse a una gran variedad de substancias que sonmotivo de abuso y que generan fármacodependencia.En este artículo de revisión, se utilizará el término deanalgésicos opioides para referirse a las substanciasendógenas y agentes exógenos naturales y sintéticosque se emplean en la práctica de la anestesia y clínicadel dolor. El término narcótico es confuso y carece deutilidad en el contexto farmacológico actual, por lo quese sugiere no utilizarlo.

OPIOIDES ENDÓGENOS

En 1975, se identifican por primera vez las subs-tancias endógenas en diversas estructuras del siste-


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ma nervioso central de varias especies animales y enel hombre, designándosele con el nombre genérico deopioides endógenos. El término opioide es derivadode la palabra griega opio que hace referencia al jugo

de la amapola Papaver somníferum. Terenius y Wahls-trom por un lado, y Hughes por otro, describieron lapresencia en cerebro de una sustancia endógena queparecía comportarse como un ligando (agonista) de losreceptores opioides. Más adelante, Hughes y Kosterli-tz identificaron en el encéfalo del cerdo dos pentapéti-dos, a los que designan con el nombre de encefalinas.6,7 Como la secuencia de aminoácidos es prácticamen-te la misma y sólo difieren en el aminoácido terminalse les llama metionina-encefalina (met-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y leucina-encefalina (leu-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) respectivamente. En 1976 Guilleminidentificó y aisló la beta endorfina. En 1980, Golds-

tein identificó la dinorfina. 8Se han identificado tres familias distintas de pépti-

dos opioides endógenos: encefalinas, endorfinas ydinorfinas

. Cada familia deriva de un polipéptidoprecursor diferente y tiene una distribución anatómi-ca característica. Estos precursores se designan conlos nombres de proencefalina (también llamada pro-encefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y pro-dinorfina (también llamada proencefalina B). LaPOMC se fracciona en el organismo mediante proce-sos enzimáticos y da origen a la hormona estimulantede los melanocitos (HEM), hormona adrenocorticotró-pica (ACTH) y beta -lipotropina (β -LPH); dentro de la

secuencia de los 91 aminoácidos que contiene la β -LPHse encuentra la beta -endorfina y la HEM.

La prodinorfina produce más de 7 péptidos que con-tienen la secuencia de aminoácidos de la leucina-en-

cefalina, entre ellos la dinorfina A (1-17), que se puedesegmentar más aún hasta dinorfina A (1-8), dinorfinaB (1-13) y alfa y beta -neoendorfina, que difieren entresí sólo por un aminoácido. El cuadro 1, muestra losprecursores y las tres familias de péptidos opioidesendógenos.

DISTRIBUCION DE PÉPTIDOS OPIOIDES

ENDÓGENOS

Los péptidos opioides no se confinan solamente alsistema nervioso central (SNC).5 La distribución depéptidos a partir de la POMC es relativamente limi-

tada dentro del SNC, detectándose concentracionesaltas en el núcleo arqueado, que se continúan conamplitud hacia las áreas límbica y del tallo encefálicoy hacia la médula espinal. 9 La distribución de la POMCcorresponde a ciertas áreas del encéfalo humano enlas que la estimulación eléctrica puede aliviar el do-lor.10 Los péptidos derivados de la POMC se encuen-tran tanto en la parte intermedia como en la partedistal de la glándula hipófisis, así como en las célulasinsulares del páncreas.

Los péptidos derivados de la prodinorfina y de laproencefalina se encuentran distribuídos por todo elSNC, y en muchos casos se les encuentra juntos. Aun-

Cuadro 1. Péptidos opioides y sus precursores

Precursores Péptidos Estructuras

ProencefalinaProencefalinaProencefalinaProencefalinaProencefalina Metionina-Encefalina Tir-Gli-Gli-Fen-Met(Proencefalina A) Leucina-Encefalina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu

Heptapéptido Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-FenOctapéptido Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-Gli-Leu

Pro-opiomelanocortinaPro-opiomelanocortinaPro-opiomelanocortinaPro-opiomelanocortinaPro-opiomelanocortina Alfa-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met—(1-16)Delta-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met—(1-17)Beta-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met—(1-31)ACTHAlfa-MSH

Beta-MSHDelta-MSH

Pro-DinorfinaPro-DinorfinaPro-DinorfinaPro-DinorfinaPro-Dinorfina Alfa-Neo-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-10)(Proencefalina B) Beta-Neo-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-9)

Dinorfina A Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-17)Dinorfina A Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-8)Dinorfina B Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-13)


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que cada familia de péptidos suele estar localizada engrupos diferentes de neuronas, en ocasiones se expresamás de una familia dentro de la misma neurona. 11 Tie-ne implicación muy especial el que los péptidos de la

proencefalina se encuentren en áreas del SNC que es-tán relacionadas con la percepción del dolor (láminas Iy II de la médula espinal, núcleo trigémino espinal ysubstancia gris periacueductal).12 Participan tambiénen la modulación de la conducta afectiva, distribuyén-dose en las siguientes estructuras; amígdala, hipocam-po, locus ceruleus y corteza cerebral. En la regulacióndel control motor (núcleo caudado y globus pálidus). Sedistribuyen y participan también en la regulación delsistema nervioso autónomo (en bulbo raquídeo) y en laeminecia media modulan funciones neuroendocrinas.

Aunque hay muy pocos fascículos de fibras encefa-linérgicas largas, estos péptidos se encuentran ante

todo en las interneuronas con axones cortos. Los pép-tidos derivados de la proencefalina se hallan tambiénen la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos ylas glándulas exocrinas de estómago e intestinos.

Biosíntesis, transporte, depósito, liberación

y metabolismo de los péptidos opioides

Los precursores de los péptidos opioides son sinteti-zados en los cuerpos neuronales, siendo divididos enpequeños péptidos a lo largo de su migración axonal. A nivel de la terminación axonal, los péptidos son alma-cenados en vesículas y liberados en respuesta a ciertosestímulos. Los péptidos opioides endógenos ejercen una

acción inhibitoria de su propia liberación, a través deautorreguladores presinápticos (retroalimentación ne-gativa). 13 Estos efectos presinápticos de las neuronasencefalinérgicas podrían ofrecer al menos en parte, unaexplicación de los efectos analgésicos paradógicos de lanaloxona, observados en circunstancias especiales.

El metabolismo o inactivación de los péptidos opioi-des endógenos es de naturaleza enzimática y en élparticipan aminopeptidasas y carboxipeptidasas.

Por otro lado, aunque los péptidos opioides endógenosparecen actuar como neurotransmisores, moduladoresde la neurotransmisión o neuro-hormonas, su funciónfisiológica (en ausencia de estrés o presencia de dolor)no ha podido dilucidarse en toda su extensión.

Receptores de opioides

En 1973, tres grupos de investigación trabajandoen forma separada con analgésicos opioides agonistasy antagonistas radiomarcados identifican “la familia”

de los receptores opioides en el sistema nervioso cen-tral y periférico de animales y en el hombre. 13,14 Losreceptores opioides resultan ser los sitios específicoscon los cuales interactúan los agonistas opioides en-

dógenos y exógenos y sus antagonistas para exhibirsus acciones y efectos clínicos (ver adelante relaciónestructura-actividad).

Existen datos convincentes que demuestran que elSNC tiene cuando menos tres clases principales dereceptores de opioides, designados mu, kappa y delta ,también se cuenta con fuerte evidencia que indica lapresencia de varios subtipos de receptores de cada cla-se. 5,13,14 Los estudios de fijación en receptores demues-tran perfiles de selectividad diferentes para cada cla-se, en tanto que los estudios funcionales han estable-cido sus perfiles farmacológicos. Además, los estudiosautorradiográficos han demostrado distribuciones

únicas para cada clase de receptor dentro del encéfaloy la médula espinal. En el pasado, la designación deun receptor opioide único se basó en estudios con lanaloxona, que es un antagonista de todos los subtiposde receptores de opioides.

Receptores

m u

La mayor parte de los opioides utilizados en clínicason relativamente selectivos por los receptores mu, loque refleja su similitud con la molécula de morfina.Sin embargo, es importante señalar que los fármacosque son relativamente selectivos en dosis estándar

interactúan con subtipos adicionales de receptorescuando se administran en dosis suficientemente al-tas, lo que sugiere posibles cambios en su perfil far-macológico.14,15 Algunos fármacos, en particular losagonistas y los antagonistas mixtos interactúan conmás de una clase de receptor en las dosis clínicas ha-bituales. Son de interés particular las acciones de es-tos fármacos, puesto que pueden actuar como agonis-tas en un receptor y antagonistas en otro.

Los receptores mu se definieron al principio por suafinidad con la morfina. No se han establecido otrosligandos endógenos para este receptor, pero varios delos péptidos opioides interactúan con los receptoresmu. La beta-endorfina tiene gran afinidad con los re-ceptores mu, que también poseen gran afinidad porlas encefalinas. Del mismo modo, la dinorfina A se fijacon gran avidez a los receptores mu, pero no tanto comoa los receptores kappa .

Diversos grupos de investigación han identificadomorfina endógena en el encéfalo, lo que plantea la


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posibilidad de que pueda ser el ligando natural deeste sitio. Aunque se han desarrollado agonistas muyselectivos para los receptores mu, los antagonistashan sido de máxima utilidad para definir los efectos

farmacológicos de los receptores mu. La morfina yotros agonistas de los opioides del tipo de la morfinaproducen analgesia primordialmente por interaccióncon los receptores mu de los opioides. Otras conse-cuencias de la activación de los receptores mu, inclu-yen depresión respiratoria, miosis, reducción de lamotilidad gastrointestinal y sensación de bienestary placer (euforia).

Con el empleo de antagonistas altamente selecti-vos para los receptores mu, se ha demostrado la pre-sencia en el SNC de más de un subtipo de receptoresmu. La beta-funaltrexamina bloquea con carácter irre-versible a los receptores mu2 (a nivel raquídeo), en

tanto que la naloxonazina antagoniza de manera se-lectiva a un subtipo de receptor mu, denominado mu1 (localizado a nivel suprarraquídeo). Con el empleo deestos antagonistas, los investigadores han establecidoen modelos animales, que la morfina puede desenca-denar analgesia a nivel raquídeo, acción mediada porlos receptores mu2 , o bién a nivel suprarraquídeo através de los receptores mu1 . Sin embargo, cuando seadministra morfina por vía parenteral actúa de ma-nera relevante en los receptores suprarraquídeos mu1 .Tanto la depresión respiratoria como el estreñimientopor inhibición del tránsito gastrointestinal, son efec-tos indeseables de la morfina y algunos fármacos mor-

finomiméticos que se consideran son mediadas a tra-vés de los receptores mu2 .

Receptores appa

Los receptores kappa producen analgesia a nivelraquídeo, y la dinorfina A es el ligando endógeno másselectivo del receptor kappa . Sin embargo, se han pro-puesto varios subtipos del receptor kappa medianteestudios de fijación con agonistas y antagonistas enanimales de experimentación.14 El compuestoU50,488H es un agonista que marca de manera selec-tiva al subtipo de receptor Kappa 1, en tanto que lanor-binaltorfimidina resulta ser el antagonista espe-cífico de éste receptor. La administración raquídea deU50,488H produce analgesia en modelos animales. Ladinorfina A es el ligando endógeno para el receptorKappa 1. Por otro lado, mediante estudios de fijaciónse propuso al subtipo de receptores Kappa 2, pero aúnno han podido dilucidarse sus propiedades farmacoló-

gicas. También mediante estudios de fijación se haidentificado el subtipo de los receptores Kappa 3, y sehan establecido con cierta claridad sus propiedadesfarmacológicas. A diferencia de los receptores Kappa

1, que producen analgesia a nivel raquídeo, los recep-tores Kappa 3 suprimen el dolor por medio de meca-nismos suprarraquídeos. Los receptores Kappa 3 co-rresponden a los receptores del agonista-antagonistanalorfina propuestos por varios investigadores. Aun-que los efectos farmacológicos de los receptores Ka-ppa 3 se corrigen con relativa facilidad mediante laadministración de diversos antagonistas de los opioi-des, no se han identificado antagonistas selectivos delreceptor Kappa 3.

Los fármacos que interactúan de manera selectivacon los receptores kappa producen una analgesia queno disminuye en los animales que se han vuelto tole-

rantes a los agonistas mu. Actúan principalmente anivel de la médula espinal, y producen miosis y depre-sión respiratoria similar a los agonistas mu. En vezde euforia, los agonistas kappa tienen efectos psicoto-miméticos disfóricos (sensaciones de desorientación,miedo, ansiedad y despersonalización).

Receptoresde l t a

Las encefalinas resultan ser los ligandos endóge-nos de los receptores delta . Varios investigadores hanlogrado producir analgesia dental a niveles tanto ra-quídeo como supraespinal, si bien el sistema espinal

parece estar más involucrado en este proceso. Se hanidentificado y propuesto dos subtipos de receptoresdelta de los opioides, con base en su sensisilidad dife-rencial para el bloqueo por diversos antagonistas se-lectivos.14,15 El compuesto sintético D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonista con mayor afini-dad por el subtipo de receptores delta 1, en tanto quela deltorfina es un agonista que se fija preferentementea los receptores delta 2. El naltrindol es un antagonis-ta altamente selectivo de los receptores delta 1, entanto que el análogo benzofurano del naltrindol (NTB)es el antagonista selectivo de los receptores delta 2.

No están claras las consecuencias de la estimula-ción de los receptores delta de los opioides con la mor-fina, y agonistas de los opioides del tipo de ésta en elser humano.16 Sin embargo, la estimulación de los re-ceptores delta produce analgesia y efectos de refuerzopositivo (potenciación) a nivel de los sitios suprarra-quídeos, y antinocicepción para los estímulos térmi-cos a nivel de los sitios raquídeos.


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Otros receptores opioides

Desde el descubrimiento de los receptores opioidesse tuvo la sospecha de que no se trataba de una familia

uniforme de receptores, sino más bien de una “superfa-milia ” de receptores de péptidos opioides.12,14 Se dispo-ne de suficiente evidencia experimental y clínica de quecuando menos existen tres clases (y sus respectivossubtipos) de receptores que participan y modulan laanalgesia. El receptor mu fue primeramente designa-do con base a su conocido agonista, la morfina; y fueasociado con analgesia, miosis y depresión respirato-ria. El receptor kappa fue designado con base a los es-tudios de un agonista conocido, la ketociclazocina, elcual también produce analgesia pero con menos depre-sión respiratoria que morfina. El receptor delta identi-ficado inicialmente en el vaso deferente del ratón, tie-

ne acciones similares al receptor mu y sus agonistas(ligandos endógenos) son las encefalinas. Los recepto-res kappa , mu y delta comprenden respectivamente el50%, 40% y 10%, de los receptores opioides espinales.

Otros receptores opioides han sido propuestos: elreceptor epsilon que muestra una notable especifici-dad por la beta endorfina (ligando endógeno). El re-ceptor epsilon exhibe acciones similares al receptormu. El compuesto sintético SKF 10,047 fue utilizadopara designar las propiedades del receptor sigma, elcual está asociado a la producción de excitación y dis-foria pero muestra pobre efecto analgésico. El recep-tor sigma resulta muy interesante pues su acciones

no son revertidas (antagonizadas) por la naloxona. Laevidencia sugiere que los receptores sigma son los re-ceptores para la fenciclidina, también conocido comopolvo de ángel o PCP. En resumen los receptores opioi-des más estudiados en función de la analgesia son:mu, kappa y delta.

CLASIFICACION DE LOS ANALGÉSICOSOPIOIDES

Los analgésicos opioides de importancia en aneste-sia y clínica del dolor pueden ser clasificados en tresgrupos, con base en el origen químico de cada agen-te.5,14 Así contamos con tres clases de opioides distribui-dos en la siguiente forma: Alcaloides Naturales del Opio,Derivados Semisintéticos de los Alcaloides del Opio yOpioides Sintéticos. El cuadro 2 muestra la clasifica-ción de los analgésicos opioides de interés en la prácti-ca de la medicina, anestesia y clínica del dolor con baseen la naturaleza química de estos fármacos.

El opio se obtiene de las cápsulas de las semillas nomaduras de la adormidera Papaver somniferum. Enla práctica actual de la anestesia se dispone de unagran variedad de agentes con propiedades farmacoló-

gicas semejantes a las de la morfina, pero no se hademostrado que ninguno sea clínicamente superiorpara aliviar el dolor. Por tanto, la morfina y el fentani-lo son el “estándar de oro” y se conservan como el pa-trón de comparación de los nuevos analgésicos que seemplean en anestesia y clínica del dolor.

Por otro lado, también existen otras clasificacionesde los analgésicos opioides que no aluden a su origenquímico, sino que se hace énfasis al tipo de interac-ción farmacológica y efectos que exhiben a

través delos receptores opioides, o hacen referencia al grado depotencia (relación dosis-efecto) que expresan clínica-mente. Los analgésicos opioides desde el punto de vis-

ta funcional y farmacológico se clasifican según suacción y efectos sobre el tipo de receptor en donde

sefijan e interactúan, de esta manera se dividen en fár-macos

agonistas

(morfina, y algunos fármacos semi-sintéticos y sintéticos); agonistas parciales (bupre-norfina);

agonistas-antagonistas

(butorfanol, nalbu-fina, pentazocina y dezocina); y antagonistas (naloxo-na y naltrexona). El cuadro 2 muestra la categoriza-ción de los analgésicos opioides con base en su accióny efecto sobre los receptores opioides.

Otra clasificación describe a los analgésicos opioi-des como “débiles” o “fuertes”.5 Esta clasificación es lamás sencilla porque sólo la codeína y el propoxifeno

son considerados débiles; mientras que el resto de losanalgésicos opioides son considerados como fuertes(algunos autores incluyen a la oxicodona e hidrocodo-na como opioides débiles).

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDADDE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Una vez identificados y aislados los receptores opioi-des, la investigación se puede complementar medianteprocedimientos bioquímicos y fisicoquímicos plenamen-te establecidos con la finalidad de determinar las rela-ciones estructura-actividad y la conformación de la su-perficie receptora. Una forma indirecta de obtener in-formación acerca de los receptores es mediante el estu-dio de las

relaciones

estructura-actividad

REA

).17

Para ello se selecciona un fármaco prototipo, (por ejem-plo, morfina) que produce su efecto farmacológico ca-racterístico (analgesia), se modifica después sistemáti-camente su estructura molecular. Se quitan o se agre-


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gan sustituyentes en varias posiciones y en diferentesconfiguraciones estéricas. Una serie de estos fármacosquímicamente relacionados se conoce como serie decongéneres

. Probando los miembros de una serie con-genérica y al observar cómo se afecta su potencia bioló-gica por las modificaciones en su estructura molecular,se pueden inferir conclusiones acerca del modo precisode la interacción del fármaco con la superficie recepto-ra, así como de la conformación del receptor.

Otra manera de obtener información sobre los re-ceptores es mediante procedimientos directos (bioquí-micos o fisicoquímicos). Algunos de los métodos parael estudio de la forma de interacción fármaco-recep-tor son los siguientes: resonancia del spin electrónico,fluorescencia y otras técnicas espectrofotométricas. Laultracentrifugación analítica y la microfotografía elec-trónica de alta resolución proporcionan informaciónacerca de su tamaño, forma y densidad del receptor.La resonancia magnética nuclear y la cristalografía

por rayos-X proporciona datos con los que se puedededucir su estructura secundaria o terciaria. Por últi-mo, el análisis secuencial establece la estructura pri-maria de la macromolécula (o receptor).

Estudios de REAcon una serie de compuestos anal-gésicos opioides dan por resultado una gran cantidadde material para deducir las propiedades del receptorque interviene en su capacidad de aliviar el dolor. Sesabe que los analgésicos opioides actúan en las víasde dolor del sistema nerviosos central y que todos loscongéneres estudiados penentran fácilmente la barre-ra hematoencefálica y llegan al cerebro y a la médulaespinal (debido a su alta liposolubilidad). Sin embar-go, en el pasado no se sabía la forma en que se llevabaa cabo el efecto analgésico ni cuales eran los efectosbioquímicos involucrados en lo particular.

La figura 1 muestra la molécula de la morfina en su

representación plana habitual. Este agente fue consi-derado por mucho tiempo como un derivado fenantré-nico sustituido, lo que efectivamente es; pero despuésse descubrió que el anillo piperidina era fundamental,aunque el núcleo fenantrénico se podía modificar y auneliminar sin perder su acción analgésica. El átomo denitrógeno de este anillo es alrededor de 80% catiónicoal pH fisiológico (pK = 7.9), por lo que se supone que unelemento importante en la interacción fármaco-recep-tor puede ser la unión iónica con un sitio aniónico en lasuperficie receptora.18 Los analgésicos opioides (del tipode la morfina) se pueden considerar como compuestosN-metilpiperidínicos con anillos sustituyentes. Sólo se

puede tener una comprensión real de la geometría dela molécula con un modelo molecular a escala. El mo-delo tridimensional de la D(-)-morfina se muestra en la

figura 2 . Es evidente la forma en “T”. El átomo de ni-trógeno se encuentra en una superficie hidrofóbica pla-na que contiene nueve átomos de carbono, los del anillo

Cuadro 2Clasificación de los analgésicos opioides.

Alcaloides naturales del opio

Derivados del fenantreno:Morfina

CodeínaDerivados de la benzilisoquinolina:Papaverina

Tebaína

Derivados semsintéticos de los alcaloides del opio

Derivados de la morfina:OximorfonaHidromorfonaHeroína (diacetilmorfina)

Derivados de la tebaína:BuprenorfinaOxicodona

Derivados de la codeína: Tramadol

Opioides sintéticosMorfinanos:LevorfanolNalbufinaNaloxonaNaltrexona

Fenilheptilaminas:MetadonaPropoxifeno

Fenilpiperidinas:MeperidinaFentanilSufentanilAlfentanilRemifentanil

F i gu r a 1

Morfina

O

N

HO OH

CH3


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de piperidina (C9, C14, C13, C15 y C16) y los del anillo

parcialmente saturado (C13, C5, C6, C7, C8 y C14). Losotros dos anillos sobresalen en el plano perpendicular,con el grupo hidroxifenólico del C3 a una distanciamáxima del nitrógeno. El átomo de oxígeno en C3 pa-rece ser esencial para la actividad analgésica, lo quesugiere que un puente de hidrógeno o un grupo aminoen el receptor pueda estabilizar el complejo fármaco-receptor. El OH (hidroxilo) alcohólico en posición C6, lainsaturación de C7-C8 y el puente de oxígeno no sonnecesarios para la acción analgésica; un congénere sin-tético, el levorfanol, no contiene estos grupos, sin em-bargo, es más potente que la morfina.14

Es evidente por el modelo molecular que los dos

grupos esenciales (nitrógeno y OH fenólico) no pue-den interactuar conjuntamente en un sitio receptorplano. Por tanto, cabe suponer que el receptor opioidedebe tener la forma de una cavidad irregular, en laque puede encajar la molécula de la morfina y hacerlos contactos necesarios en las diferentes paredes dela cavidad receptora. Gran parte de las regiones hi-drofóbicas que comprenden la porción horizontal yvertical de la

T

, idealmente entrarían en contacto ínti-mo con las regiones hidrofóbicas de la superficie re-ceptora, proporcionando uniones por medio de las fuer-zas de Van der Waals. Este hecho se comprueba por laobservación de que en las series de analgésicos opioi-des los enantiómeros L(+) son farmacológicamenteinactivos; el hecho de que no tengan actividad agonis-ta ni antagonista, indica que no entran al receptor porsu geometría “equivocada”.14,16,17

Otro analgésico sintético, la metadona (F igura 3) se comporta como la morfina (lo cual es sorprenden-te), ya que parece ser únicamente una cadena alifáti-

ca que contiene dos anillos bencénicos y un grupo ter-minal dimetilamino. Sin embargo, el modelo revela queno sólo es posible que sus átomos se arreglen en talforma que simulen la configuración de la morfina, sinoque los factores estéricos obligan al compuesto a adop-tar esta configuración. Como se observa en la figura 2 ,se forma un anillo pseudopiperidínico y los anillosbencénicos no están libres por sí mismos para rotaralrededor del átomo de carbono 4 de la cadena alifáti-ca (como se podría pensar al examinar la representa-ción plana de la estructura) sino que están restringi-dos a una conformación parecida a la de los anilloscorrespondientes al núcleo fenantrénico de la morfi-na. Además, de los dos isómeros ópticos, es analgésicosólo la D(-) metadona, que encaja en el receptor postu-lado. Por otro lado, la meperidina, que parece ser unsimple éter carboxílico de la fenilpiperidina, no tienecentros de asimetría, aunque una de sus posibles con-

F i gu r a 2

HO

O

HO

OH

NH H

Me

7

8

5

13

6 14 9

15 16

10

12 11

4 1

3 2

Morfina

F igura 3

C2H

5

O

CH3

CH3

CH3

NCH

Metadona

CCCH2

F igura 4

CH3

N

O

O

CH2

C

CH3

Meperidina


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formaciones corresponde a la de los compuestos D(-)de la serie de los analgésicos opioides.18 La figura 4 muestra la estructura química de la meperidina.

Ciertas modificaciones menores en la molécula de

la D(-) metadona subrayan el principio de “bondadde ajuste” en las interacciones fármaco-receptor.

Por último, la sustitución de un alilo (-CH2 CH=CH

2)

por un metilo en el átomo de nitrógeno produce uncambio muy marcado. Estos compuestos se compor-tan como antagonistas competitivos específicos de laanalgesia (y otros efectos) producidos por cualesquie-ra de los analgésicos opioides. Por lo tanto, se cree queinteractúan con los mismos receptores. Cuando sehacen estos cambios a la morfina, el compuesto resul-tante, la nalorfina, presenta una notable mezcla deacciones agónicas y antagónicas; produce cierta anal-gesia y también es capaz de bloquear la analgesia in-

ducida por la morfina, dependiendo de la relación delas dosis. Las figuras 5 y 6 muestran las representa-ciones de la morfina y de la nalorfina, la flecha señalael grupo alilo presente en la molécula de la nalorfinaque es el responsable de la modificación de la interac-ción con el receptor opioide (mezcla de acciones agóni-cas y antagónicas). También existen los antagonistaspuros; el más usado en anestesia (y el antídoto de elec-ción para la sobredosis de analgésicos opioides) es lanaloxona, N -alilo oxidihidromorfinona. Este compuestoes de interés teórico y clínico, puesto que la abolicióncompleta de las propiedades de agonista (cuando secompara con la nalorfina) deben atribuirse al grupo

hidroxílico (-OH) en el carbono 14 (C14). Esta sustitu-

ción coloca el -OH directamente adyacente al átomode nitrógeno, bloqueando estéricamente la oportuni-dad de interacción con el receptor en tal posición.19 La

figura 7 muestra la configuración química de la na-loxona, las flechas indican los cambios con respecto ala molécula de morfina.

En resumen, los analgésicos opioides son compues-tos con una estructura química tridimensional quesuelen presentar dos isómeros ópticos y en general sóloel isómero levógiro muestra actividad analgésica. Exis-te una íntima relación entre la estructura química

i gu r a 5

HO

Morfina

OHO

N

CH3

3 64 5

2 7

15

4 11 8

16

17

14

10 9

12 13

F i gu r a 6

HO

N

OHO

CH2

CH CH2

Nalorfina

F i gu r a 7

HO OO

HO

N

CH2

CH CH2

Naloxona


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estereoespecífica y la actividad analgésica. El opioidede referencia es la morfina que muestra una estructu-ra pentacíclica más o menos rígida en forma de “T”,un nitrógeno terciario de naturaleza básica, un carbo-

no cuaternario, un hidroxilo alcohólico en posición seisy un hidroxilo fenólico en posición tres, un grupo cetó-nico, un anillo aromático y una estructura fenilpiperi-dínica (Figura 2) .

Aunque las representaciones tridimensionales deestos compuestos químicamente diversos parecen serbastante distintas, los modelos moleculares a escalamuestran ciertas características en común; este as-pecto se muestra con las líneas densas de la estructu-ra de la morfina que se ilustra en el figura 2 . Entre laspropiedades importantes de los opioides que se pue-den alterar mediante modificación estructural estánsu afinidad por los diversos tipos y subtipos de recep-

tores de los opioides, su actividad como agonistas, ago-nistas parciales, agonistas-antagonistas o como anta-gonistas, su solubilidad en lípidos y su resistencia y/ofragilidad para los procesos de biotransformación porel organismo.

Los agonistas opioides actúan sobre receptores demanera estereoespecífica situados en el SNC y médu-la espinal, así se han detectado su acción y posible fun-ción en las siguientes estructuras: médula espinallocalizados en las láminas I y II, en donde participanen la percepción del dolor; en

tallo cerebral

se locali-zan en la subtancia gelatinosa del tracto espinal ynúcleo del trigémino en donde intervienen con la per-

cepción del dolor en la cabeza, cara y cuello; en el nú-cleo del haz solitario, núcleo comisural y núcleo ambi-guo intervienen con los reflejos vagales depresión res-piratoria, supresión de la tos, hipotensión ortostáticae inhibición de la secreción gástrica.20,21 En área pos-trema, en el piso del IV ventrículo tienen que ver conla generación de náuseas y vómito (zona gatillo delvómito). En el locus coeruleus intervienen en el desa-rrollo de euforia y sensación de bienestar que causanla mayoría de los analgésicos opioides agonistas (¿gé-nesis de la farmacodependencia?). En estructuras comola habénula, núcleo interpeduncular y fascículo retro-flexus que pertenecen al sistema límbico, intervienenen el comportamiento emocional, estado afectivo ydesarrollo de euforia. En área pretectal (núcleo ópticomedio y lateral) conículo superior, núcleo ventral ynúcleo geniculado lateral, participan en la producciónde miosis. En el núcleo dorsal lateral y medial inter-vienen con efectos endocrinos. Los receptores del nú-cleo accesorio de la vía óptica intervienen en la modu-

lación de la luz. En el núcleo parabraquial tienen quever con la producción de euforia parecida al locuscoeruleus. En el diencéfalose encuentran recepto-res opioides en las siguientes estructuras: infundíbu-

lo de la hipófisis en donde interviene

con las funcio-nes endocrinas. La parte lateral medial del núcleo ta-lámico, la lámina talámica interna y externa, núcleointralaminar y núcleo paraventricular del tálamo fun-cionan como sitios de relevo de

la transmisión del do-lor y estímulos nociceptivos. En el telencéfalo se en-cuentran los receptores densamente distribuidos enlas siguientes estructuras: amígdala, que forma partedel sistema límbico y que es un sitio muy importanteante la experiencia afectiva que se produce durante lasensación de dolor. En el núcleo caudado, putamen,globus, palidus y núcleo acumbens participan en laproducción de rigidez motora (tórax leñoso), y catató-

nia en los animales de experimentación. En órganossubfornix, núcleo intersticial de la estría terminalisintervienen con efectos endocrinos.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los analgésicos opioides endógenos (encefalinas,endorfinas y dinorfinas), y los analgésicos exógenosnaturales (morfina y codeína), así como los analgésicosopioides semisintéticos (buprenorfina) y sintéticos (fen-tanil, sufentanil, alfentanil y remifentanil) tienen me-canismos de acción que muestran su participación anivel

presináptico

ypostsináptico

.5,14 A nivel presi-

náptico inhiben la liberación de la substancia P, tam-bién inhiben la liberación de dopamina, noradrenalinay acetilcolina en el SNC. A nivel postsináptico disminu-yen la actividad de la adenilciclasa, inhiben el disparoeléctrico espontáneo inducido por la estimulación ner-viosa nociceptiva y por la inyección de glutamato, re-ducen la velocidad de la descarga neuronal e inhiben ladespolarización postsináptica.

Por lo menos parecen participar 3 mecanismos encuanto a la analgesia inducida por los opioides.22 Losreceptores de opioides de las terminaciones de los ner-vios aferentes primarios median la inhibición de ladescarga de neurotransmisores, incluso la substanciaP. La morfina antagoniza también los efectos de lasubstancia P administrada por vía exógena al ejerceracciones inhibitorias postsinápticas sobre las interneu-ronas, y sobre las neuronas de salida del haz espino-talámico que transmiten la información nociceptivahacia los centros superiores del cerebro. Tanto los ago-nistas delta como los agonistas kappa parecen actuar


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de manera semejante. Aunque no se ha definido conclaridad el circuito, todas las maniobras dan por re-sultado incremento de la actividad en las vías bulboes-pinales aminérgicas descendentes que ejercen efectos

inhibidores en procesamientos de la información no-ciceptiva en la médula espinal. La analgesia causadapor receptores delta de los opioides es mediada porvía raquídea a través del asta dorsal. Los modelosanimales sugieren que los agonistas a nivel de los re-ceptores kappa median la analgesia a nivel raquídeoy otro subtipo de agonistas de los receptores kappa actúa a nivel supraespinal.

FARMACOCINÉTICA

Los opioides en general se absorben bien por víaoral a través del tracto gastrointestinal.2,5,14 El meta-

bolismo de primer paso (a nivel hepático), reduce eltotal de fármaco dando una biodisponibilidad baja yaún con los preparados orales de morfina, la biodispo-nibilidad es sólo 25%, con un rango del 10 al 50%. Engeneral los analgésicos opioides se inactivan median-te conjugación con el ácido glucurónico en el hígadooriginando metabolitos activos e inactivos. Se elimi-nan por vía urinaria, en el 90% la eliminación del fár-maco se realiza sin metabolizarse. Una vez en el plas-ma la parte que ha quedado libre del metabolismo deprimer paso o la que se ha administrado por vía intra-venosa, se distribuye en el plasma mediante el volu-men plasmático hacia los tejidos siguiendo la ruta se-

gún la perfusión del órgano como sigue: tejidos alta-mente perfundidos (cerebro, hígado, riñones, corazóny pulmón), tejidos con perfusión intermedia (intesti-nos y músculos), y tejidos pobremente perfundidos(grasa y tejido conectivo).

Existen una serie de factores que influyen en elacceso a los receptores como son: el pH, el pKa y laliposolubilidad. Todos los analgésicos agonistas sonaminas básicas y por lo tanto, altamente lipofílicos (conexcepción de la morfina), la alcalosis aumenta la can-tidad de morfina que se une a las proteínas plasmáti-cas, por cada aumento de 0.2 unidades del pH, el por-centaje de morfina aumenta hasta un 3%.

Los opioides más lipofílicos se absorben con facili-dad a través de las mucosas nasal y bucal. Los quetienen mayor solubilidad en lípidos se absorben tam-bién por vía transdérmica (ver nuevos sistemas deaplicación). Cuando se encuentran concentracionesterapéuticas de morfina en el plasma, cerca del 33%del fármaco está unido a las proteínas (principalmen-

te a la albúmina). La propia morfina no persiste en lostejidos, y sus concentraciones tisulares son bajas 24horas después de la última dosis.

Aunque el sitio primario de acción de la morfina es

el SNC, en el adulto sólo pasan pequeñas cantidades demorfina por la presencia de la barrera hematoencefáli-ca. En comparación con otros opioides más liposolubles,como el fentanilo, sufentanilo, codeína, heroína y meta-dona, la morfina atraviesa la barrera hematoencefáli-ca a una tasa considerablemente más baja. Sin embar-go, cuando se administra morfina por vía peridural, elpaso al SNC ocurre tardíamente (a diferencia del fen-tanilo), pudiendo aparecer en los pacientes depresiónrespiratoria tardía potencialmente peligrosa. Las can-tidades pequeñas de morfina administradas por víaperidural o directamente en el líquido cefalorraquídeo,pueden producir analgesia profunda que durará de 12

a 24 horas. Sin embargo, se produce difusión rostral delfármaco en el LCR, la cual es la causa de la depresiónrespiratoria tardía que aparece con la morfina. Conagentes más lipofílicos como el fentanilo, meperidina ehidromorfona, la absorción es más rápida por los teji-dos neurales, por tanto, los efectos aparecen en cortotiempo y sólo persisten de 4 a 6 horas, y la analgesia essegmentaria y muy localizada.

El aumento de la albúmina aumenta proporcional-mente el porcentaje de fijación, así la fijación proteíca dela morfina es directamente proporcional a la concentra-ción de albúmina. Esto significa que el porcentaje demorfina unido en el plasma a la albúmina permance cons-

tante cuando las concentraciones de morfina varían desde5 a 4500 ng. La temperatura también influye en la dis-ponibilidad de los analgésicos opioides, de tal forma quesi aumenta la temperatura aumenta el pKa y por tantola disponibilidad del opioide.

La vía principal del metabolismo de la morfina es através de la conjugación con el ácido glucurónico dandoorigen a metabolitos tanto activos como inactivos.5,14 Lamorfina-6-glucurónido, es el metabolito activo más im-portante de la morfina y tiene acciones indistinguiblesde las de la molécula madre. La dosis de morfina-6-glucurónido que se administra por vía parenteral esaproximadamente el doble de potente que la dosis equi-valente de morfina en modelos animales y en sereshumanos. Las diferencias entre morfina y morfina-6-glucurónido se vuelven más acentuadas cuando se atra-viesa la barrera hematoencefálica. Cuando se adminis-tra por vía intraventricular o subaracnoidea a ratas oratones, el metabolito morfina-6-glucurónido resulta ser100 veces más potente que la morfina original.


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La morfina-6-glucurónido desempeña una funciónespecial en las acciones generales de la morfina. Cuan-do se administra crónicamente morfina, este metabo-lito activo es responsable de una parte importante de

las acciones analgésicas de la morfina. De hecho, trasla administración oral crónica las concentraciones san-guíneas de morfina-6-glucurónido exceden de mane-ra significativa los niveles plasmáticos de la morfina.Debido a su mayor potencia y a sus niveles sanguí-neos más elevados, la morfina-6-glucurónido puede serla causa de la mayor parte de la actividad analgésicade la morfina en pacientes que la reciben por vía oralde manera crónica, como ocurre en clínica del dolor.

La morfina-6-glucurónido se excreta por filtraciónglomerular a través de los riñones. En casos de insufi-ciencia renal sus concentraciones se pueden incremen-tar dando origen a efectos indeseables potencialmen-

te peligrosos como consecuencia de su acumulación.Esto explica su mayor potencia y la acción más pro-longada de la morfina en pacientes que cursan conalteraciones de la función renal. En adultos jóvenes,la vida media de la morfina es de 2 a 3 horas; la vidamedia del metabolito activo morfina-6-glucurónido esde aproximadamente 6 horas. En general, muy pocacantidad de morfina se excreta sin cambios, la mayorparte de morfina se elimina mediante filtración glo-merular, principalmente como morfina-6-glucurónido.El 90% de la excreción total ocurre durante las prime-ras 24 horas.

El cuadro 3 muestra las principales propiedadesfarmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicosopioides más importantes empleados en anestesia yclínica del dolor.

Como se ha mencionado antes el sitio principal delmetabolismo de los analgésicos opioides es el hígado,aunque también pueden participar otros órganos ytejidos.4,23 Una característica de casi todas estas bio-transformaciones es la de que los productos metabóli-cos son más polares que los fármacos originales, portanto, son más fáciles de eliminar a través del riñón uotros órganos de excreción. El hígado pertence a lostejidos altamente perfundidos, y recibe alrededor del20% del gasto cardíaco. El flujo sanguíneo hapáticotiene implicaciones muy importantes en la farmacoci-nética de los analgésicos opioides, de tal forma que losanalgésicos opioides con un elevado rango de extrac-

ción hepática dependen del flujo sanguíneo hepáticopara su aclaramiento; en tanto que, el aclaramientode analgésicos opioides con un bajo rango de extrac-ción hepática estará limitado por el metabolismo en-zimático del hígado.23 De esta manera, la eritromicinaque inhibe poderosamente las enzimas del citocromoP450 puede retardar el metabolismo del alfentanilo ycausar una prolongada depresión respiratoria. El fen-tanilo y sufentanilo que tienen rangos de extracciónhepática más elevados, no presentan este problemapara su aclaramiento cuando se asocian a eritromici-na (ver interacciones de los analgésicos opioides). Sin

Cuadro 3 Propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicos opioides.

Fármaco Vc(L/kg) Vd(L/kg) Cl(mL/kg/min) T1/2 beta (min)* Coeficientede partición**

Morfina 0.23 2.8 15.5 134 1Meperidina 0.6 2.6 12.0 180 21Metadona 0.15 3.4 1.6 23 h 115Alfentanil 0.12 0.9 7.6 94 130Fentanil 0.85 4.6 21.0 186 820Sufentanil 0.1 2.5 11.3 149 1750Remifentanil ND 0.39 41.2 16 1,300Buprenorfina 0.2 2.8 17.2 184 10,000Nalbufina 0.45 4.8 23.1 222 ND

Butorfanol ND 5.0 38.6 159 NDDezocina ND 12.0 52.0 156 ND

Vc = Volumen central de distribución.Vd = Volumen de distribución.Cl = Aclaramiento.* T1/2 beta = Vida media de eliminación.** El coeficiente de partición está en relación a octanol/agua.ND = Dato no disponible.Modificado de O’Brien J , Fromm Hill H, Mater L: Patient controlled analgesic, pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinetic 1993;24:124-140.


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embargo, el propranolol puede reducir el aclaramien-to pulmonar del fentanilo. Los antagonistas de los re-ceptores H2 de histamina como la cimetidina, raniti-dina y famotidina, también han sido asociados con una

reducción del aclaramiento de varios fármacos (inclu-yendo los analgésicos opioides). El mecanismo puedeenvolver tanto una reducción del flujo sanguíneo he-pático como una inhibición de la actividad enzimática(más evidente con cimetidina). El remifentanilo tieneuna estructura diferente al resto de los fentanilos, pre-senta un enlace éster susceptible de ser metabolizadopor esterasas plasmáticas y tisulares, lo que explicasu vida media de eliminación ultracorta (diez min.).El aclaramiento del remifentanilo es tres o cuatro ve-ces mayor que el flujo sanguíneo hepático, lo que estáde acuerdo con un extenso metabolismo extrahepáti-co; además, su aclaramiento es constante e indepen-

diente de la dosis o el peso. Su volumen de distribu-ción es pequeño y dosis-dependiente, lo que es compa-tible con una amplia distribución extravascular.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

GENERALES

DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Efectos cardiovasculares

Los efectos cardiovasculares aparecen con dosis ele-vadas y fundamentalmente con opioides que produ-cen liberación de histamina.24,25 Causan bradicardiasinusal por estimulación parasimpática central y esta

bradicardia se suprime con la atropina. No existe de-presión del inotropismo cardíaco en humanos, excep-to con dosis altas de meperidina. La estabilidad he-modinámica es una característica muy importante delos analgésicos opioides. Sin embargo, en asociacióncon otros depresores cardiovasculares (ver más ade-lante interacciones), pueden acentuar la bradicardiay causar hipotensión. La morfina a dosis de 1 µg/Kg/ IV. durante 5 a 10 min no suele provocar cambios cir-culatorios significativos en pacientes en decúbito su-pino con o sin cardiopatías. En la valvulopatía aórticael volumen sistólico y el gasto cardíaco pueden aumen-tar por reducción de las resistencias vasculares sisté-micas. En cardiópatas aumentan las concentracionesplasmáticas de catecolaminas, esta liberación es pos-terior a la histamina pero sigue una curva paralela.

El fentanilo reduce las concentraciones de cateco-laminas plasmáticas, pero este efecto es dosis depen-diente; a dosis de 15 µg/kg las eleva y a dosis de 50 µg/ kg las disminuye.26 La mayoría de los opioides dismi-

nuyen el tono simpático y aumentan el tono vagal (pa-rasimpático), sobre todo cuando se administran en boloa dosis elevadas. Estas dosis hipotensoras y su acciónno está contrarrestada por liberación de catecolami-

nas o por un anticolinérgico como la atropina o por laadministración de pancuronio.Los pacientes dependientes de un tono simpático

elevado o de la administración exógena de catecola-minas para mantener la función cardiovascular estánmás predispuestos a sufrir hipotensión tras la admi-nistración de opioides.

La administración de opioides en anestesia puedeno evitar un aumento de la presión arterial especial-mente durante la intubación endotraqueal o la esti-mulación quirúrgica profunda. Esta hipertensión estárelacionada con la actividad simpática y los reflejoscardiogénicos, ya que puede aumentar la actividad sim-

pática. La morfina y algunos opioides producen des-carga de histamina, que en ocasiones desempeña unafunción de primera importancia en la hipotensión. Sinembargo, la vasodilatación suele bloquearse sólo enparte con antagonistas H

1, pero se corrige de manera

eficaz con naloxona. La morfina enmascara tambiénla vasoconstricción refleja causada por el incrementode la PaCO

2.

Los analgésicos opioides potentes como fentanilo,sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo deben emplear-se con precaución en los pacientes que tienen una dis-minución del volumen sanguíneo, puesto que estosagentes tienden a agravar el choque hipovolémico.

Todos los analgésicos opioides agonistas que inte-ractúan con el receptor “mu” producen una disminu-ción de la frecuencia cardíaca, esta disminución esdependiente de la velocidad de administración másque dependiente de dosis, y no siempre es atenuadapor la atropina y el glicopirrolato.

Potencialmente todos los analgésicos opioides pue-den causar liberación de histamina con la consecuen-te hipotensión, ésta puede minimizarse disminuyen-do el ritmo de infusión, colocando al paciente ligera-mente en Trendelenburg y optimizando los líquidos.27

La administración repetida de propoxifeno conllevael riesgo de toxicosis cardiaca causada por la acumu-lación de norpropoxifeno, metabolito que no respondea la acción antagonista de la naloxona.

Acciones sobre la ventilación

Todos los analgésicos opioides del tipo de la morfi-na deprimen la respiración, en parte por un efecto di-recto en los centros respiratorios del tallo encefálico.5,14


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La depresión respiratoria es notable incluso con dosisdemasiado pequeñas para transtornar el conocimien-to, y se incrementa progresivamente al aumentar ladosis. La morfina a dosis terapéutica en el ser huma-

no deprime todas las fases de la actividad respirato-ria (frecuencia, volumen por minuto e intercambio deventilación pulmonar), y puede producir también res-piración irregular y periódica.

El mecanismo primario de la depresión respiratoriaproducida por los analgésicos opioides consiste en unareducción de la capacidad de reacción de los centrosrespiratorios del tallo encefálico al CO

2. Los analgési-

cos opioides deprimen también los centros continuos ybulbares que participan en la regulación del ritmo res-piratorio y en la capacidad de reacción de los centrosrespiratorios bulbares a la estimulación eléctrica.

Todos los opioides que estimulan los receptores “mu”

y “delta ” producen depresión respiratoria dosis-depen-diente, por acción directa sobre el tallo cerebral (cen-tro respiratorio). Producen un aumento de la presiónarterial y alveolar del CO

2. Disminuyen la respuesta

a la hipoventilación y a la hipoxia. Asimismo disminu-yen la respuesta del tallo cerebral al CO

2,28 por lo que

hay una disminución de las pendientes de la curva derespuesta al CO

2 y de la presión de oclusión produ-

ciéndose un desplazamiento a la derecha de la curvade respuesta de la ventilación minuto al aumento dela presión arterial de CO

2.29,30 Reducen el estímulo

respiratorio hipóxico. Eliminan o atenúan el funcio-namiento de los quimiorreceptores del cuerpo carotí-

deo. No afectan la vasoconstricción pulmonar hipóxi-ca. Disminuyen el estímulo respiratorio asociado aaumentos de carga y a aumento de las resistencias delas vías aéreas. Sobre las vías respiratorias tienen efec-tos diferentes. Disminuyen el movimiento broncociliar,producen una diminución de la frecuencia respirato-ria con un aumento compensatorio del volumen co-rriente y aumentan las resistencias de las vías aéreas.

Sistema nervioso central

En el ser humano, los analgésicos opioides del tipode la morfina, producen analgesia, somnolencia, cam-bios del estado de ánimo y embotamiento mental. Unaspecto importante de la analgesia consiste en que éstase produce sin que se pierda el conocimiento.5,14

En ausencia de hipoventilación disminuyen el flujosanguíneo cerebral y la presión intracraneal. A niveldel EEG se producen cambios con aparición de ondasdelta. No alteran la respuesta a los bloqueadores neu-romusculares.

Analgesia producida por opioides tipo morfina

El alivio del dolor por los analgésicos opioides deltipo de la morfina es relativamente selectivo, puestoque no se ven afectadas otras modalidades de la sen-

sibilidad (tacto, temperatura, etc.).14

Aunque a menu-do persiste algún dolor, los pacientes informan sentir-se más cómodos.31,32 Toda descripción clara de la ac-ción analgésica de los opioides debe incluir ciertas dis-tinciones entre el “dolor como sensación específica”,que se conduce por estructuras neurofisiológicas defi-nidas, y el “dolor como sufrimiento”, (sensación origi-nal, más las reacciones evocadas por esa sensación).33

Se acepta, en general, que todos los tipos de experien-cias dolorosas, sea que se produzcan de manera expe-rimental o que ocurran en el terreno clínico como re-sultado de la patología, incluyen tanto la sensaciónoriginal como la reacción a ésta. Importa también dis-

tinguir entre el dolor causado por la estimulación dereceptores nociceptivos y transmitido por vías neura-les intactas (dolor nociceptivo), y el que es causadopor lesión de estructuras neurales, y que en generalse caracteriza por su hipersensibilidad neural (dolorneuropático).34-36 Aunque el dolor nociceptivo sueleresponder bien a los analgésicos opioides, el dolor neu-ropático reacciona mal a estos agentes y requiere do-sis más elevadas.

Fenómenos neuroexcitatorios

Los analgésicos opioides pueden originar fenóme-nos neuroexcitadores como nistagmo, movimientos

oculares inespecíficos a la flexión de una extremidady actividad tónico-clónica de una o varias extremida-des pero sólo en dosis elevadas. Al parecer estos fenó-menos estarían producidos por cambios en la concen-tración de catecolaminas en las vías dopaminérgi-cas.37,38 Contraen el iris y actuan sobre la inhibicióncortical del núcleo de EDDINGER-WESTPHAL lo queproduce contracción pupilar. Las dosis terapéuticas dela mayoría de los analgésicos opioides agonistas y enla intoxicación por sobredosis es patognomónica lapresencia de pupilas puntiformes (punta de alfiler).

Termorregulación

Los analgésicos opioides alteran el punto de equili-brio de los mecanismos hipotalámicos reguladores delcalor, de modo que la temperatura corporal suele dismi-nuir un poco.2,5,14 Sin embargo, una dosificación crónica-mente alta puede incrementar la temperatura corporal.

La meperidina a dosis de 25-50 mg/70kg/IV, es ca-paz de disminuir los temblores en el 70-80% de los


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pacientes en el postoperatorio. La meperidina resultaser el fármaco más eficaz para el control de los tem-blores (shivering) en anestesia.39

Acciones sobre los sistemas gastrointestinal,

renal y vías biliares

Los opioides del tipo de la morfina alteran la activi-dad del esfínter esofágico inferior.5,14 Retrasan el va-ciado gástrico mediante mecanismos centrales (ner-vio vago) y periféricos (receptores opioides del plexomientérico y las terminaciones colinérgicas). Asimis-mo disminuyen la percepción de los estímulos senso-riales en el recto e inhiben la liberación de neurotrans-misores implicados en los reflejos locales de la paredgastrointestinal.

La morfina produce una acción antidiurética porliberación de ADH. Los agonistas “K” producen diure-

sis de agua libre porque inhiben la secreción de ADH. Aumentan la presión del esfinter de ODDI (coledoco-duodenal) de manera dosis-dependiente por mecanis-mos opioides, con excepción de la meperidina que tie-ne un efecto dual no mediado por receptores.40

Todos los analgésicos opioides agonistas y los ago-nistas-antagonistas aumentan la incidencia de náu-seas y vómitos ya que estimulan la zona quimiorre-ceptora del área postrema de la médula potenciadapor la activación de los núcleos vestibulares, estos efec-tos son más intensos en el paciente ambulatorio. Estaacción se controla con antieméticos (tipo metoclopra-mida, ondansetron o dosis bajas de droperidol), tam-

bién aumentan las secreciones gastrointestinales, re-ducen la actividad del sistema gastrointestinal y pro-longan el tiempo del vaciado gástrico.41

No hay evidencias directas de que los opioides pro-duzcan alteración de la función hepática, pero la mor-fina produce síntomas de cólico biliar con cambios enla presión del esfínter.

Ocasionalmente, en pacientes despiertos el distrésepigástrico asociado con el cólico biliar puede parecercomo un angina pectoris, el diagnóstico se hará dandonaloxona, si desaparece el cuadro es un problema bi-liar, si aumenta será angina.

Sistema endocrino

Los analgésicos opioides actúan a nivel del hipotála-mo, inhibiendo la descarga de hormona liberadora degonadotropinas y del factor liberador de corticotropi-na, con lo que diminuyen las concentraciones circulan-tes de hormona luteinizante (LH), hormona estimulan-te del folículo (FSH), ACTH y Beta-endorfina.42 Como

resultado de las concentraciones disminuidas de hor-monas tróficas hipofisiarias, disminuyen las concentra-ciones de testosterona y cortisol en el plasma.

Los analgésicos opioides modifican las respuestas

neuroendocrinas y metabólicas al estrés.43,44

Esto ocu-rre principalmente con los analgésicos opioides poten-tes como el sufentanil y el fentanil más que con lamorfina. Durante el estrés quirúrgico de la derivaciónaortocoronaria no son capaces de bloquear la hormo-na antidiurética (ADH), hormona de crecimiento ycatecolaminas.26,45

Efectos sobre el aparato reproductor

Las dosis terapeúticas de morfina pueden prolon-gar el trabajo de parto.5,14 Si el útero se ha vuelto hi-peractivo por acción de agentes oxitócicos, la morfinatenderá a restaurar el tono, la frecuencia y la ampli-

tud de las contracciones hacia valores normales. Ade-más, los efectos centrales de la morfina pueden afec-tar el grado en que la parturienta es capaz de colabo-rar con el parto. Puede incrementarse la mortalidadneonatal cuando se administran de manera impruden-te opioides del tipo de la morfina durante el trabajo departo, a consecuencia de estos factores y de la gransensibilidad del neonato al efecto depresor respirato-rio de estos fármacos.

En general, los analgésicos opioides del tipo de lamorfina se consideran seguros y no teratogénicos enla mujer embarazada.46 Atraviesan la barrera placen-taria y la madre adicta puede causar adicción en el

neonato. Se han empleado como analgésicos en el par-to, sobre todo la meperidina.39,46 Todos los analgésicosopioides pueden producir depresión respiratoria fetal,la cual puede ser antagonizada con la administraciónde naloxona.

Efectos sobre la musculatura esquelética y

l unión neuromuscular

En dosis clínicas no afectan para nada la muscula-tura pero a altas dosis el fentanil por vía intravenosapuede producir un cierto grado de rigidez, aparecien-do con dosis de 80-200 µg/kg, tanto en el período pe-rioperatorio como en el postoperatorio y lo mismo po-dría ocurrir para el sufentanil.14,45

El mecanismo por el que se produce rigidez no estátotalmente clarificado y se han invocado determinadasteorías. Lo que si se ha reportado es una glotis rígidacerrada y una obstrucción de las vías aéreas supragló-ticas. La rigidez torácica (tórax leñoso), que se observaen los humanos tras la administración rápida o en do-


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sis elevadas de potentes agonistas de opioides (como lafamilia de los fentanilos), puede ser mediada por elmismo mecanismo que en las ratas y otras especiesanimales desencadena un estado catatónico.5,14

Efectos sobre la piel

Las dosis terapéuticas de morfina producen dilata-ción de los vasos sanguíneos cutáneos.5,14 A menudo seenrojece la piel de cara, cuello y parte alta del tórax.Estos cambios pueden deberse en parte a la descargade histamina, y quizá sean la causa de la sudación yde parte del prurito que ocurre en ocasiones despuésde la administración de morfina por vía general.25 Esprobable que la descarga de histamina explique laurticaria que suele observarse en el sitio de inyección;este fenómeno no es mediado por los receptores deopioides, ni bloqueado por la naloxona. Se observa con

morfina y meperidina, pero no con oximorfona, meta-dona, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifenta-nilo.27 El prurito, particularmente a nivel nasal, quese observa principalmente con el fentanilo, puede de-berse en parte a efectos de los opioides en el SNC, pues-to que lo provocan los opioides que no descargan his-tamina y se antagoniza rápidamente con dosis peque-ñas de naloxona.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE

AGONISTAS OPIOIDES EMPLEADOS EN

ANESTESIA

Morfina

Es el prototipo de opioide con el que se comparantodos los demás. Produce las acciones mencionadasanteriormente, analgesia, euforia, sedación y diminu-ción de la capacidad de concentración. Se absorbe bienpero tiene una biodisponibilidad baja debido al meta-bolismo de primer paso a nivel hepático. Cuando seadministra por vía intramuscular tiene una duraciónde 4 horas.47 Tras su administración intravenosa lasconcentraciones plasmáticas no se correlacionan consu actividad farmacológica, probablemente por la difi-cultad para atravesar la barrera hematoencefálicadebido a su escasa liposolubilidad, alto grado de ioni-zación, pH, fijación proteica y rápida conjugación conel ácido glucurónico.14,47 Se metaboliza en el hígadodando 2 metabolitos 3 y 6 glucurónicos. La adminis-tración de 1 mg/kg/IV, en pacientes normovolémicosen decúbito supino no produce bradicardia ni hipo-tensión, pero al cambiar de la posición supina a ortos-tátismo causa hipotensión ortostática y síncope. Pue-

de producir hipotensión por liberación de histamina.Puede ejercer una acción directa sobre el nodo sinoau-ricular y originar bradicardia.

FentaniloEl fentanilo es un derivado sintético de las fenilpi-peridinas,48 entre 25 y 75 veces más potente que lamorfina y de duración más corta (Cuadro 2) . La figu-ra 8 muestra la estructura química del fentanylo. Esaltamente liposoluble por lo que atraviesa rápidamen-te la barrera hematoencefálica y se distribuye rápida-mente hacia músculo y tejido pulmonar donde se in-activa el 75%: cuando se administra en dosis altas oen infusiones prolongadas la disminución de la con-centración plasmática es lenta por lo que lo mismoque la analgesia, puede persistir la depresión respira-toria.49 Se metaboliza por hidroxilación e hidrólisis

aromática. Las principales características farmacoci-néticas del fentanilo se muestran en el cuadro 3 (verantes). En la clínica se emplea en diferentes dosis: a 1-2/ µg/kg es analgésico, a 2-10 µg/kg puede atenuar lasrespuestas previas a la intubación y a dosis de 50-150µg/kg se ha empleado aisladamente para anestesia ge-neral (en cirugía cardíaca), lo que proporciona condi-ciones hemodinámicas estables, ausencia de liberaciónde histamina, ausencia de depresión miocárdica y pro-tección del organismo frente al estrés.50 Como desven-tajas tienen que no previene las respuestas adrenér-gicas al dolor en pacientes con función ventricular iz-quierda buena y la depresión respiratoria postopera-

toria residual.Se dispone actualmente de fentanilo en presenta-

ciones para administración no parenteral, en formaoral (paletas) y en forma de parches para aplicacióntransdérmica (ver nuevos sistemas de aplicación). Lavía oral es una preparación de citrato de fentanilo quecontiene el equivalente a 5-20 µg/kg. La presentaciónen paletas se administran en el período preoperatoriopara facilitar la inducción de la anestesia, especial-mente en los niños.

F igura 8

Fentalino

CH2

CH2

N NCOCH2

CH3


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La depresión postoperatoria de la ventilación pue-de ser debida al secuestro que se produce del fentanilen los fluidos gástricos ácidos. El fentanilo aquí se-cuestrado se absorbe posteriormente en el intestino

delgado (ciclos de excreción-absorción) pasando a lacirculación y aumentando la concentración plasmáti-ca con lo que aumenta la concentración a nivel delreceptor y por tanto su acción. El segundo pico plas-mático del fentanilo puede ser también debido al la-vado pulmonar a que este es sometido.30,50

El control barorreflejo del seno carotídeo está de-primido por 10 µgkg en los neonatos. La bradicardiaes mucho más importante que la que se produce conla morfina, debido a sus acciones vagal y estravagaldel fentanilo.

Sufentanilo

Es un análogo del fentanilo, también derivado de lasfenilpiperidinas, es entre 5 y 10 veces más potente queéste, con mayor afinidad también por los receptoresopioides.50 La vida de eliminación es intermedia entreel fentanilo y el alfentanilo. Tiene una vida media deeliminación prolongada en los ancianos, y una alta afi-nidad por los tejidos gracias a su naturaleza lipofílica.Se fija fuertemente a las proteínas plasmáticas, de ma-nera específica a la glicoproteína ácida. Se metabolizaprincipalmente en el hígado por N-dealquilación. Lascaracterísticas farmacocinéticas del sufentanilo se ob-servan en forma comparativa con otros analgésicosopioides en el cuadro 3 (ver antes). La estructura quí-

mica del sufentanil se ilustra en la figura 9 .Se utiliza en anestesia y produce una analgesia de

larga duración, pero proporciona una inducción másrápida y una extubación también más rápida que conla morfina o el fentanilo. El tiempo de recuperación dela respiración espontánea es semejante al del fentanil.Se pueden realizar anestesias únicamente con esteopioide. La reducción de la CAM es la misma que con elfentanilo cuando se asocia con enflurano y otros poten-tes anestésicos inhalatorios.51,52 Probablemente se ne-cesitan fármacos coadyuvantes como óxido nitroso obenzodiacepinas para la realización de anestesias co-rrectas. Produce escasos efectos sobre la respuesta he-modinámica en pacientes con buena función ventricu-lar pero las respuestas al dolor no son predecibles.

Es el opioide más potente que actualmente tene-mos en anestesia. Estudios en ratas demuestran unadisminución de la CAM del 90% con infusiones de 1 x103 µg/kg/min y serían suficientes para completar unaanestesia.

Alfentanilo

El alfentanilo pertenece también a la familia de losfentanilos, por tanto químicamente es derivado sinté-tico del núcleo de las fenilpiperidinas. Es pues un aná-logo del fentanilo con una potencia inferior a 1/3 o 1/ 50 de éste, con una liposolubilidad menor y una fija-ción protéica más elevada.53 Su vida de eliminaciónestá prolongada en el cirrótico y disminuida en el niño.Se metaboliza mediante N-dealquilación y glucurono-conjugación. Su metabolismo puede ser inhibido por

la eritromicina (ver interacciones adelante). Los dosfactores que contribuyen al menor volumen de distri-bución del alfentanilo son su baja liposolubilidad y suelevada unión a proteínas plasmáticas. En el caso delalfentanilo, la terminación del efecto clínico se debeprincipalmente a la eliminación del fármaco; por tan-to, la duración de su efecto depende menos del tiempoy de la cantidad de la dosis que en el caso del fentani-lo. Las características farmacocinéticas y físico-quími-cas del alfentanilo se presentan en forma comparati-va en el cuadro 3 .

Clínicamente a dosis de 100-300 µg/kg produce unapérdida de la consciencia en 45 segundos. En el man-tenimiento se usa a dosis de 25-150 µg/kg/h, combina-do con anestésicos inhalatorios. Aumenta la presiónde las vías biliares de forma semejante al fentanilopero con una duración menor.

Se han comparado los efectos secundarios intrao-peratorios y los tiempos de recuperación clínica delalfentanilo con los del fentanilo.54 Las pacientes que

F i gu r a 9

Sufentalino

O

SCH

2 CH

2

N

O

H5C

2 C N CH

2 CH

2


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recibieron fentanilo en cirugía ginecológica ambula-toria de corta duración presentaron una mayor inci-dencia de rigidez de la pared torácica y depresión res-piratoria, en tanto que, las que recibieron alfentanilo

mostraron una mayor incidencia de bradicardia levee hipotensión moderada, pero no se apreciaron dife-rencias significativas en la incidencia de náusea y vó-mitos postoperatorios (NVPO), mareos o vértigos ex-cesivos.49,54 Los tiempos de recuperación inmediata(despertar y orientación) resultaron más cortos conalfentanilo (dosis de 15 a 40 µg/kg) que con el fentani-lo (dosis de 1.5 a 6 µg/kg). Con dosis mayores de am-bos opioides (alfentanilo 15 mg/kg o fentanilo 5 µg/ kg), los parámetros de recuperación tardíos mostra-ron una mejoría más rápida en los tiempos de deam-bulación y reanudación de su actividad en casa.

Debido al perfil farmacocinético del alfentanilo (me-

nor volumen de distribución, mayor eliminación), suefecto analgésico se disipa rápidamente, por tanto, ladosificación en bolo con alfentanilo para mantenimien-to de la anestesia produce efectos impredecibles. Va-rios investigadores han reportado que las dosis en bolode alfentanilo para mantener la anestesia se asocia-ban con movimientos de estremidades y taquicardia ehipertensión (analgesia insuficiente) en forma inter-mitente. La técnica recomendable que se ajusta al per-fil farmacocinético del alfentanilo es la administraciónmediante infusión contínua o variable. La adminis-tración de alfentanilo ofrece ventajas y una relacióncosto-beneficio de suma importancia en la práctica de

la anestesia: 1.- se utiliza una dosis menor de alfenta-nilo, 2.- produce una menor depresión respiratoria yrigidez muscular intraoperatoria, y 3.- los tiempos dedespertar, orientación y deambulación son significati-vamente más cortos.

El alfentanilo comparte los efectos indeseables tí-picos de los opioides. Produce depresión respiratoria,pero de duración más corta que después de fentani-lo.55 El nivel plasmático medio con el cual se reanudala respiración expontánea después de la anestesia conalfentanilo se ha estimado en 226 ± 10 ng/mL. Sinembargo, se ha informado de depresión respiratoria yde paro respiratorio tardío, aproximadamente 60 mi-nutos después de la interrupción intraoperatoria du-rante la infusión prolongada de alfentanilo. Cuandose detectó el paro respiratorio, la concentración plas-mática de alfentanilo era de 95 ng/mL. Esta concen-tración elevada de alfentanilo sugiere un fenómenode redistribución o bien una saturación de los meca-nismos de biotransformación hepática y/o de los me-

canismos de eliminación renal. El alfentanilo

farmamcologia de los antagonistas y agonistas de los opioides

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