agonistas - antagonistas estrogénicos - serms

46
AGONISTAS/ANTAGONISTAS ESTROGÉNICOS MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS – SERM

Upload: drdavidcastillo

Post on 27-Dec-2015

73 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

AGONISTAS/ANTAGONISTAS ESTROGÉNICOS

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS –

SERM

Page 2: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Fármacos que se unen al receptor estrogénico donde simulan la actividad de los estrógenos en ciertos tejidos, mientras inhiben su acción en otros.

¿Qué son?

Page 3: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

¿Cómo actúan?

Page 4: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms
Page 5: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms
Page 6: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

CLASIFICACIÓN

1. Derivados del trifeniletileno: 1ª Generación: tamoxifeno y citrato de clomifeno 2ª Generación: toremifeno, droloxifeno, idoxifeno

2. No esteroides: 2ª Generación: Raloxifeno 3ª Generación: EM-800, EM-652, arzoxifeno, ospemifeno Ormeloxifeno, lasofoxifeno, pipendoxifeno y

bazedoxifeno

3. Componentes esteroides: fulvestrant

4. FitoSERMs: genisteína o Cimicifuga racemosa.

Page 7: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Tamoxifeno

Antiestrogénico.Agonista parcial estrogenico no

esteroideo

Page 8: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Sintetizado por primera vez en 1966 en Gran Bretaña

Empezó como un anticonceptivo

Actividad anticancerosa y perfil tolerable de dosificación diaria a tiempo prolongado

Preventivo en cáncer de mama Coadyuvante en etapa

temprana

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Page 9: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Absorción, destino y excreción

4-Hidroxitamoxifen

N-desmetiltamoxifen

4-Hidroxi-N-Desmetiltamoxifen

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Se absorbe con facilidad a la vía oral (3-7 hrs y 4-6 sem)

Después de la circulación enterohepatica, se excretan por las heces glucuronidos y otros metabolitos

La excreción por orina es mínima

Page 10: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms
Page 11: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Mecanismo de acción

Inhibidor competitivo de la unión del estradiol al receptor de estrógeno

Receptores de estrógeno: ER α y ER β

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Page 12: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Su acción se inicia con la unión al RE, lo cual permite la dimerización del receptor, así como la unión del complejo hormona- receptor al ER

El efecto antiestrogénico se lleva a cabo a través de la inhibición de la actividad del factor de transcripción TAF-2, pero no del TAF-1, el cual se mantiene activo

AF2a, el cual puede funcionar cuando AF1 y AF2 están inactivos.

 Además de esto, y para hacer más complejo este mecanismo, hay evidencias que sugieren que los antiestrógenos se unen de manera diferente a los TAF, dependiendo de la concentración del fármaco, siendo TAF-2 el de mayor afinidad.

efecto antiestrogénico parcial del Tamoxifén, cuya acción a bajas concentraciones bloqueo de TAF-2,

concentraciones altas inhibe totalmente la acción del RE, bloqueando tanto TAF-1 como TAF-2.

Arturo Barrón-González, M en C,(1) Joel Arias-Martínez, M en C,(1) Ivone Castro-Romero, Dra en C.Antiestrógenos: mecanismo de acción y aplicaciones clínicas http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342001000600010

Salud Pública Méx 2001; Vol. 43(6):577-584

Page 13: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Tamoxifeno

Transcripción

TAF-1

ACTIVAAGONISTA ANTAGONISTA

POR SI MISMO ESTROGENO

• Estradiol• Órgano blanco

José R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatología, diagnóstico, prevención y tratamiento pag. 353

Page 14: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

ANTIESTROGENICO FUERTE

Duplica o triplica la cantidad de estradiol plasmático, elevando la progesterona,

no modifica las gonadotropinas y disminuye prolactina

ANTIESTROGENICO DEBILSin modificación en la concentración de

estradiol, y una inhibición de la secreción de gonadotrofinas

José R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatología, diagnóstico, prevención y tratamiento pag. 353

Page 15: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Usos terapéuticos

Endocrino de mujeres con cáncer metastásico de mama positivo a ER

Premenopausia con tumores positivos a ER

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Tamoxifeno

Análogo de Gnrh

↓ concentracion

es altas en el eje

hipotálamo -

hipófisis

Page 16: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Toxicidad clínica

Síntomas vasomotores (bochornos) Atrofia del revestimiento vaginal Perdida de pelo Nausea Vomito Irregularidad menstrual Hemorragia Exudados vaginales Prurito vulvar Dermatitis

25%

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Page 17: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Aumenta 2-3 veces la incidencia de cáncer endometrial (posmenopáusicas de edad avanzada con 20mg/día durante >2 años)

Aumenta el riesgo de fenómenos tromboembólicos (procedimientos quirúrgicos y edad)

Depósitos en retina, disminución de agudeza visual, cataratas

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Page 18: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Puede retardar osteoporosis Disminuye colesterol sérico total Disminuye LDL Aumenta apolipoproteina A-1 disminución riesgo de infarto la estimulación de la síntesis de receptores de

progesterona Disminución de la antitrombina III

Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.

Page 19: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Nolvadex EU 10mg 2/día 20- 40 mg vía oral / día Toxicidad mínima Síntomas menopáusicos presentes 1/3 retención de líquidos

Schorge, Hoffman, Williams Ginecología capitulo 27, principios de quimioterapia, pag.597

Page 20: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Cáncer de mama: 20-40 mg/día Reducción de la incidencia del cáncer de mama: 20 mg diarios Infertilidad anovulatoria:  excluir la posibilidad de embarazo ciclos menstruales regulares pero anovulatorios, el tratamiento

inicial consiste de dosis diarias de 20 mg administradas en el 2,3,4,5 días del ciclo menstrual.

Si la temperatura basal no es satisfactoria o se presenta poco moco cervical pre-ovulatorio, indica falla en el tratamiento inicial, por lo cual, pueden administrarse tratamientos posteriores durante los siguientes ciclos menstruales, incrementando la dosis a 40 mg y después a 80 mg diariamente.

ciclos menstruales irregulares: el tratamiento puede ser iniciado cualquier día. Si no hay signos de ovulación, se deberá reiniciar el tratamiento 45 días después con un incremento en la dosis como se describió antes. Si el paciente responde menstruando, se deberá iniciar el tratamiento en el segundo día de cada ciclo.

http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm

Page 21: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Cáncer endometrial:

Adultos : El rango de dosis es de 20-40 mg/día, administrada como dosis única una vez al día o como dosis dividida, dos veces por día.

http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm

Page 22: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas de 10 mg. Caja con 15 tabletas de 20 mg. Caja con 20 tabletas de 20 mg.

http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm#3430

Page 23: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

RALOXIFENO

Cada tableta contiene: Clorhidrato de raloxifeno 60 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cajas con 14 y 28 tabletas.

Page 24: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

 El raloxifeno está indicado en la prevención y

el tratamiento de la osteoporosis en mujeres post-menopáusicas. 

Tienen actividad antiestrogénica en el útero, así como en la mama, y al mismo tiempo ejercen efectos agonistas en determinados tejidos diana (hueso y lípidos)

Page 25: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efectos biológicos

Esqueleto Reduccion de Fx vertebrales (-) Fx de cadera y muñeca Incremento de la densidad osea vs placebo Suprecion de resorcion osea

Lipidos Disminucion de LDL Sin alteracion de HDL

Page 26: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

MORE 3x tromboembolias venosas Reduccion 80% incidencia de Ca mama RE(+)

CORE (7705 mujeres) Reduccion de Ca mama sin diferencia en dosis

STAR Raloxifeno=tamoxifeno para Ca mama Raloxifeno aumento en TV y reduccion de Ca uterino

RUTH (>10 000 mujeres) Aumento de mortalidad por ictus Reduccion de 40% episodios coronarios <60 años

Page 27: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Contraindicaciones

Mujeres con posibilidad de embarazo Antecedentes tromboembólicos (TVP, TEP y

TVR) Hipersensibilidad

Reacciones secundarias• Trastorno vasomotores• Tromboembolismos venosos• Riesgo de eventos coronarios• Edema, litiasis vesicular, tromboflebitis

Page 28: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms
Page 29: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

SERMs 3° G.osteoporosis posmenopa

usica

Raloxifeno

AgonistaHueso, Lípidos

AntagonistaMama,

endometrio

Aumento riesgo de trombosis.

No cardiaco ni aterosclerótico

20mg efectivo en mujeres

postmenopausicas

Page 30: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Afinidad REα y REβ Inhibidor

competitivo del estradiol

Page 31: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efecto en endometrioMedición de

efecto estrogénico. Peso húmedo de útero.

Dosis 0.5mg/kg. Nula

estimulación. >35%

Dosis 5mg/kg. Efecto antagonista. No

diferencias significativas de

peso

Grosor endometrial estaba inversamente

relacionado con la dosis

40 mg/día es bien tolerado y no estimula el

endometrio

Page 32: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efectos en endometrio

Page 33: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efectos sobre la mama

No promueve la proliferación de la línea celular MCF-7

Inhibición es dependiente de la dosisAntagonista en este tejido

Efecto similar al Raloxifeno

Page 34: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efectos sobre la mama Incidencia significativamente menor de

enfermedad fibroquística de la mama con bazedoxifeno en comparación con raloxifeno 60 mg.

Page 35: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Densidad mamográfica

tamoxifeno y raloxifeno no afectan a la densidad mamográfica

Page 36: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Densidad mamográfica

La valoración retrospectiva de los mamogramas mostró que el tratamiento con bazedoxifeno 20 y 40 mg durante 2 años no afectó a los cambios relacionados con la edad en la densidad mamaria valorado por mamografía digital.

Page 37: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efectos en otros tejidos

En los dos estudios Fase III, bazedoxifeno mostró efectos favorables en el metabolismo de los lípidos en las mujeres postmenopáusicas,

Page 38: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efectos sobre otros tejidos No se han mostrado efectos adversos sobre

el ovario en ninguno de los dos ensayos clínicos que valoró los efectos de bazedoxifeno 10, 20, ó 40 mg, en el volumen ovárico, número o tamaño de quistes de ovario, o la incidencia de cáncer de ovario durante 24 meses.

Page 39: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Efectos sobre otros tejidos No se han evidenciado otros efectos adversos

ginecológicos, incluyendo las neoplasias del cuello uterino, crecimiento de fibromas uterinos, hemorragia uterina y sangrado vaginal.

Page 40: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Reacciones adversas

Muy frecuentes (≥ 10%)• Sofocos• Espasmos

musculares

Frecuentes (1-10%)• Hipersensibilid

ad• Somnolencia• Sequedad de

boca• Urticaria • Edema

periférico • Elevación de

triglicéridos ALT y AST

Poco frecuentes (o.1-1%)• TVP, TVS, TEP

Raras (0.01-0.1%)• Trombosis de

vena retiniana

Page 41: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Contraindicaciones

•Hipersensibilidad•lactosa

•Antecedentes de eventos tromboembólicos

•Sólo para mujeres postmenopáusicas

•Pacientes con signos y síntomas de cáncer de endometrio

Page 42: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Perspectivas futurasComplejo estrogénico tejido-selectivo (tissue selective estrogen complex TSEC)

SERM + uno o más estrógenos

Objetivo: balance óptimo de la actividad agonista/antagonista del receptor de estrógenos para el tratamiento de los síntomas menopáusicos y la prevención de la pérdida de masa ósea, protección endometrial y mamaria

El primer TSEC en desarrollo clínico asocia bazedoxifeno con estrógenos conjugados (CEE).

En estudios clínicos fase III, bazedoxifeno 20 y 40 mg, cada uno con CEE 0,45 ó 0,625 mg, han demostrado :Aumento de la densidad mineral ósea (DMO)Mejora de los síntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal, garantizar la seguridad endometrial en mujeres postmenopáusicas.

Page 43: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Arzoxifeno

Agonista-antagonista estrogénico similar al raloxifeno Estudio para tratamiento del cáncer de mama.

Estudios preclínicos: No es agonista estrogénico en el hueso y sobre los

lípidos Antagonista estrogénico en el tejido endometrial y

mamario. Efectivo como el tamoxifeno Pero carece del riesgo de estimulación endometrial y

quizá del de trombosis venosa.

Page 44: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

331 mujeres posmenopáusicas tratadas

con arzoxifeno, 20 mg/día, o con placebo Densidad ósea fue ligeramente mayor en la

columna y la cadera en el grupo tratado Tres pacientes del grupo que recibió placebo y

ninguna del grupo tratado sufrieron cáncer de mama.

9354 mujeres posmenopáusicas con tratamiento Aumento de los episodios de tromboembolia

venosa Alteraciones endometriales y sofocos Ausencia de disminución de las fracturas no

vertebrales Finalizó el programa de prevención y tratamiento

de la osteoporosis.

Page 45: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Ospernifeno

Agonista-antagonista estrogénico, igual de eficaz que el raloxifeno Dosis de 90 mg/día, Inhibición del recambio óseo y evita la

estimulación endometrial y mamaria 60mg/dia

tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal Inhibición de la aparición de cáncer de

mama en modelos murinos

Page 46: Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms

Fármacos en Desarrollo

Agonistas/antagonistas selectivos estrogénicos probados para Ca de Mama

Prevención y tratamiento de la osteoporosis Droloxifeno Lasofoxifeno Ormeloxifeno

Lasofoxifeno administrado a mujeres posmenopáusicas con osteoporosis indicó una reduccion tanto de las fracturas vertebrales como de las no vertebrales con una dosis de 0,5 mg/dia Tratamiento se asoció a un aumento doble en la

aparición de trombosis venosa, sofocos y calambres en las piernas.