Transmisión simpática y drogas adrenérgicas agonistas y antagonistas en el laboratorio

Cueva Ortiz Johnny Gabriel

Laboratorio de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador. E-mail: cuevajg_16@hotmail.com

Objetivo principal Observar los efectos fisiológicos del sistema simpatico al ser estimulado por drogas

adrenérgica agonistas y antagonistasObjetivos secundarios

Conocer los diferentes fármacos de mayor utilización clínica como adrenalina, propranolol y fentolamina

Observar el tiempo de acción que hacen efecto los fármacos Aprender sobre los animales de experimentación y el respeto que debemos tener hacia

ellos mientras se realiza una práctica de laboratorio Resumen o abstracto

ANTECEDENTES: El sistema simpático esta mediado por los neurotransmisores que son endógenos y sintéticos todos ellos actúan en la transmisión de señales y el funcionamiento de los diferentes órganos, hoy sabemos la síntesis de estas sustancias pero existen fármacos que pueden estimular o inhibir por lo tanto mediante la practica en un conejo conoceremos como actúan de manera fisiológica

OBJETIVOS: Reconocer los efectos en el sistema simpático al ser estimulado por una droga adrenérgica y compararlo con la teoría

DISEÑO DE LA PRACTICA: se realizó dentro del laboratorio de Farmacología UCE, mediante el planteamiento de hipótesis, observación de los hechos y discusión de los efectos que se produjeron en el animal de experimentación en este caso del conejo

MATERIALES Y MÉTODOS: Un conejo, 0,5 ml de adrenalina, 0,5 ml de Fentolamina, 0,5 ml de propranolol y tiopental sódico después los observamos y anotamos que efectos suceden en cada intervalo de tiempo

RESULTADOS: Se observó en el conejo con estimulo vagal que la PA media subio del valor basal que estaba en 46 a 49 mm Hg , se mantenía la FC en 136 lpm, con la acción de la adrenalina subió la PA a 74 mm Hg y la FC a 147 lpm, mientras que con el propranolol esto se bloqueaba y regresaba a valores normales con Fentolamina la PA sube a 141 mmHg en comparación con valores basales

CONCLUSION: Los efectos del sistema simpatico que se produjeron en el conejo se realizaron exactamente igual a como nos habíamos planteado de manera teorica

Introducción

Las funciones tanto somaticas como psicológicas que suceden en nuestro cuerpo son mediadas por el Sistema Nervioso Central este el cual se subdivide en dos sistemas opuestos: Sistema Nervioso Simpatico y el Sistema Parasimpaticos, cada uno de estos dos tiene sus principales neurotransmisores como la adrenalina y noradrenalina en el Simpatico y la acetilcolina en el Parasimpatico(1)(3)

Principalmente hablaremos en este articulo de la trasmisión simpática adrenérgica (fig.1) que involucra una serie de pasos iniciando con la captación por transporte activo de la tirosina circulante a la terminación nerviosa. Todo comienza con la hidroxilación de la tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA), por la enzima tirosina hidroxilasa. (4)

Luego, la DOPA se descarboxila por la DOPA-decarboxilasa para formar dopamina (DA). El paso final de la síntesis ocurre en vesículas, hacia la cual la DA es transportada, siendo hidroxilada por la dopamina-b -hidroxilasa, que está en la pared de la vesícula, por lo que no hay síntesis de NA en el citoplasma. Además de captar DA, las vesículas también pueden almacenar la NA soluble que está en el citoplasma. En la medula suprarrenal hay conversión de gran parte de la NA a adrenalina por la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa, lo cual ocurre en el citoplasma. Por su estructura química, la Dopamina, la Adrenalina y la Noradrenalina se conocen como catecolaminas.(4) (5)

Una vez liberado al espacio sináptico la NA o la Adrenalina pueden actuar sobre receptores alfa y betade la siguiente manera:

Interactuar con receptores postsinápticos.

Interactuar con receptores presinápticos (generalmente de tipo a 2 o b 2): representa un mecanismo de regulación, de feedback negativo (cuando hay exceso de NA en el espacio sináptico, actúa en los receptores presinápticos, para que disminuya la liberación).

(fig.1) esquema de la transmision adrenérgica. TH: Tirosin-hidroxilasa, DOPA: dihidrofenilalanina , NE: noradrenalina

Ser recaptada que es el principal mecanismo por el cual el efecto de la NA termina rápidamente. Gran parte de la NA que es recaptada es reciclada por almacenamiento en las vesículas.

Posterior a esto la eliminación o metabolismo final de las catecolaminas ocurre por dos enzimas principales:

La monoaminoxidasa (MAO), enzima principal del metabolismo, presente en las mitocondrias de varios tejidos, en especial la terminal presináptica y la catecol-O-metil transferasa (COMT), en el citoplasma de las celulas no nerviosas estos convierten a la Noradrenalina en sus principales metabolitos de eliminación que son el MHPG (3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol), el VMA (acido vanillilmandelico) y la NMN (normetanefrina) y estos se eliminan por la orina

A diferencia de la neurotransmision colinérgica, en cuyo caso la acción de la acetilcolinesterasa es la principal en la terminación de la transmisión, el metabolismo enzimático de la NA no desempeña un papel esencial.

Basandonos en lo revisado hay que mencionar nuevamente que las catecolaminas actúan sobre receptores específicos situados en la superficie celular de los órganos diana. Estos receptores se denominan receptores adrenérgicos estos median su acción por su acoplamiento con proteínas G y se clasifican en:

Receptores Alfa Que son de 2 tipos:Alfa 1, que ejercen su efecto sobre el músculo liso, principalmente por la constricción. Los efectos pueden incluir vasoconstricción, disminución de la motilidad en el GI (gastrointestinal), y constricción de la pupila. Son receptores postsinápticos.

Alfa 2, que se unen tanto a la Adrenalina como a la NA, reduciendo de este modo el efecto de los receptores alfa 1 en cierta medida. Sin embargo, los receptores alfa 2 tienen varios efectos específicos propios, incluyendo la vasoconstricción. Los efectos pueden incluir constricción de las arterias coronarias, la constricción del músculo liso, la constricción de las venas, la disminución de la motilidad intestinal y la inhibición de la liberación de insulina.

Receptores Beta Son de tres tipos:Beta 1, que ejercen su efecto en el corazón, provocando un aumento en el gasto cardíaco, aumento de la contractilidad y aumento de la conducción cardíaca, que conduce a un aumento en la frecuencia cardíaca. También produce la estimulación de las glándulas salivares.

Beta 2, que ejercen su efecto en los músculos esqueléticos y cardíacos. Aumento de la velocidad de contracción de los músculos y su masa, así como la vasodilatación.

Beta 3, que se localizan en el tejido adiposo y generan lipolisis

Gracias a esto sabemos que efecto hacen los receptores y que realizan estos en el sistema simpático, es por eso que podemos actuar a diferentes niveles de la transmisión adrenérgica permitiendo el empleo de drogas que agonicen o antagonices sus efectos de acuerdo a la necesidad, patología de un paciente o según la investigación a realizarse(5).

Interferencia con los mecanismos de síntesis de los neurotrasmisores Interferencia con los mecanismos de liberación Interferencia en el proceso de finalización de la acción de los agonistas (captación,

metabolismo) Interferencia de la interacción entre los neurotransmisores y los receptores

En los tres primeros casos planteados, se hace referencia a un mecanismo de acción indirecto; en el cuarto, de mecanismo de acción directo. Si coexisten los dos tipos (en un sentido o el otro), el mecanismo se considera mixto

Esta clasificación se basa, por consiguiente, en el Mecanismo de Acción de los fármacos adrenérgicos. Se clasifican en (1)(2):

1. FÁRMACO AGONISTAS ALFA ADRENÉRGICO:1.1. Mixtos alfa y beta

1.1.1. Catecolaminas: Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina e Isprenalina.

1.1.2. Drogas de acción cardiovascular: efedrina,dobututamina1.2. Agonistas alfa:

1.2.1. Vasoconstrictores adrenérgicos: Fenilefrina, metaraminol, mefentermina.

1.2.2. Descogestionantes nasales: Nafazolina, oxiemtazolina, Tetrahidozolina.

1.3. Agonistas beta:1.3.1. Broncodilatadores:Isoproterrenol,Fenoterol.1.3.2. Vasodilatadores: nilidrina, tolazolina.

2. FARMACOS QUE BLOQUEAN LA ACTIVIDAD ADRENÉRGICA:2.1. Bloqueadore alfa 1:

2.1.1. Quinazolinas: prazosina.2.1.2. Ergóticos: ergotamina.

2.2. Bloqueadores alfa 2:2.2.1. Indoalquilaminas: yohimbina.2.2.2. Imidazolinas: Idazoxan,efaroxan,imidoxan.

2.3. Bloqueadores mixtos:2.3.1. Haloalquilaminas: fenoxibezamida.2.3.2. Imidazolinas: Fentolamina.

3. FARMACOS QUE BLOQUEAN LA ACTIVIDAD BETA ADRENÉRGICA:3.1. No selectivos ( bloquean receptores beta 1 y beta 2) :

Propanolol,timolol,carteolol,nadolol,pindolol.3.2. Selectivos:

3.2.1. Selectivos beta 1: atenolol, metoprolol, acebutol, nebivolol.3.2.2. Selectivos beta 2: butoxamina, alfa-metil.propanolol.

Es por eso que en la práctica de laboratorio observaremos la acción que realiza el sistema simpatico realizando agonismo por medio de fármacos en este caso la adrenalina y antagonismo que realizaremos con el propranolol y la fentolamina en un conejo de experimentacion

Materiales y Métodos

Los materiales que vamos a utilizar en esta práctica son de dos tipos: Químicos los cuales son 0,5 ml de Adrenalina , Fentolamina, Propranolol y ademas de Tiopental sodico para la sedación del conejo y, Biológicos que es un conejo al cual un personal de laboratorio estuvo a cargo de prepararlo para la realización de la practica el cual consistio del siguiente proceso (Fig 2 y 3)

En la vena marginal del conejo se procede con la sedación a cargo del tiopental sodico y lo colocamos en la mesa de experimentacion después de realizar aquel proceso, se depila en la parte media del cuello, y se realizó una incisión en la región carotídea, para disecar la vena yugular externa, para colocar un catéter que nos servirá para administración de las drogas a utilizar

Posteriormente disecamos la arteria carótida izquierda y colocamos de nuevo un catéter que será conectado al manómetro de mercurio con el cual se realizara el control directo de Presión Arterial media.

Y finalmente realizamos la disección de la tráquea y su canulación la cual servirá para registrar el ciclo respiratorio e iniciamos con la practica de la siguiente manera:

- En un cuadro procedemos a tomar los datos basales que marque la maquina de monitoreo

- Procedemos a realizar estimulación vagal por medio de la oclusión de la arteria durante 30 seg y vemos que sucede en sus signos vitales (Fig 4 y 5)

- Mas tarde admnistramos 0,2 ml de adrenalina. Oservamos lo que sucede y anotamos

- Administramos 0,5 ml mas de adrenalina y observamos- Luego aministramos 0,5 ml Propranolol y,- Por ultimo administramos Adrenalina, luego Fentolamina y Adrenalina de nuevo

para ver que efectos sucede- Discutimos resultados entre los compañeros del laboratorio

Resultados

Estimulo o fármaco

Conejo

FC FR TA SO2 T° EKG Otros

Basal 136 32 46 100 32.1 Sinusal

Stress 136 32 49 100 32 Sinusal

Adrenalina 0,2ml

147 35 74 100 32Elevación de onda T

Adrenalina 0,5ml

169 32 120 98 31.9Elevacion de onda T

Propranolol 0,5ml

137 33 51 100 31.9 Sinusal

Adrenalina 0,5ml

151 36 108 99 31.9Elevacion de onda T

Fentolamina 0,5ml

141 36 58 99 31.8Elevacion de onda T

Adrenalina 0,5ml

145 38 108 95 32Elevacion de onda T

De los procedimientos realizados exponemos la siguiente tabla Fig. 3, de los cuales se observan que cambios ocurren en el conejo, un dato extra es que se debio observar características anatómicas como la midriasis o la respiracion (Fig.4) pero por razones extras no se pudo observar

Fig. 3 Efectos en el simpatico por diferentes fármacos o estimulos FC: Frecuencia Cardiaca, FR: Frecuencia Respiratoria, TA: Presion Arterial, SO2: saturación de

Oxigeno, T°: Temperatura y EKG: Electrocardiograma

Fig. 2 Monitoreo de los signos vitales del conejo

Fig 4 Efectos de la adrenalina en el conejo

Discusión

Al momento de ocluir la arteria carotidea en el conejo debio presentar vasoconstricción que hace que suba la PA debido a la estimulación vagal que ocurre a nivel de barroreceptores que envían señales al centro cardiovscular inhibiendo la vasodilatación ademas otros signos que no se presentaron tambien fue el aumento de la frecuencia respiratoria que resulta tambien por estimulación al centro respiratorio a nivel del bulbo raquideo, por lo tanto no pudimos comparar con los valores basales (ver Fig 3) ya que al momento de realizar la cateterización para administrar los fármacos a la arteria se lo anudo muy fuerte por lo tanto al realizar la oclusión no hubo ningún cambio.

Cuando administramos las dosis de 0,2ml y 0,5ml de adrenalina los cambios significativos fueron el aumento de forma rápida de la PA y midriasis en el ojo esto es debido a la estimulación sobre los receptores alfa, luego empieza a descender hasta los niveles iniciales esto es gracias a la acción sobre los receptores beta que también inducen al

SNC: Estimulación

Ojo: Midriasis

Elevación de la Presión arterial

Broncodilatacion

Aumento de Frecuencia Cardiaca

Palidez de la piel

Útero dilatación y descenso del tono

Vejiga: se contrae el esfínter y se relaja el detrusor

aumento de la frecuencia cardiaca, respiratoria (que luego se observa una apnea transitoria por reflejo vagal), estos valores los observamos de mejor manera cuando la dosis de adreanlina fue de 0,5ml que en el conejo aumento la frecuencia cardiaca de 136 a 169 mm de Hg, la presión arterial de 46 a 120 mm de Hg

Cuando administramos propranolol en dosis de 0,5 ml fue la acción contraria a los estimulos de la adrenalina ya que bloquea los receptores beta, esto quiere decir un descenso de la frecuencia cardiaca ya que el fármaco actua en el nodulo SA y AV que hace que se alargue la repolarizacion, descenso en la PA bloqueando la respuesta vasocontractora; disminución en la secreción de renina, liberación de NA y de la actividad simpática central. Leugo administramos adrenalina para ver si ocurrían los efectos de aumento de la PA, FC y FR pero se consiguió en valores menores por el bloqueo del propranolol

Y por ultimo al administrar 0,5 ml de Fentolamina posterior a la administración de Adrenalina ocurrio que disminuyo la presión arterial por bloqueo completo de los receptores alfa 1 e invierten la acción presora de la adrenalina si actua en dosis mayores, ademas existe una liberación de NA ya que bloquea a los receptores alfa 2 presinapticos que son autoreguladores por lo tanto existe un aumento ligero frecuencia cardiaca como tambien del gasto cardiaco.

Conclusiones

Después de realizado la práctica concluimos lo siguiente:

- Llegamos a observar que cuando administrábamos cualquier fármaco sea agonista o antagonista el SN Simpatico reaccionaba de la manera esperada llevándonos asi a la conclusión que todo lo que ha sido expuesto en teoría si tienen relación con la practica

- La adrenalina es un potente estimulante ya que actua sobre los receptores beta y alfa produciendo aumento de la frecuencia cardiaca, aumento de la presión arterial y broncodilatacion, ademas de ser una droga de primer uso en utilidad clínica ya que su tiempo de acción es sumamente rápido

- La administración de adrenalina a nivel respiratorio induce apnea transitoria causado por el estimulo vagal que se realiza a los barroreceptores en contra del aumento de la presión arterial también provocado de  la adrenalina la cual despierta a este reflejo

- Vimos el efecto de propanolol que es de utilidad clínica al ser cardioprotector y tiene AEM ya que al bloquear los ß adrenérgico y hace que disminuya de la frecuencia cardíaca en reposo y ejercicio, gasto cardíaco, tensión arterial. Pero tambien aprendimos la prohibición del uso del mismo en mujeres embarazadas

- Entre los efectos que no se pudieron constatar existe exoftalmos y midriasis causado por la estimulación de la adrenalina sobre el Sistema Nervioso Simpatico

Referencias

1. Samaniego Rojas E. (2010) Fundamentos de Farmacología Médica (7ma Edición). Casa de la Cultura Ecuatoriana (Ed.).Caps. 15, 16, 20, 22, 23 Quito-Ecuador.

2. Katzung, B. 1998. Basic & Clinic Pharmacology. 7th Edition. Appleton & Lange. Stamford, Connecticut.

3. Catedra de Farmacología UCE-FCM, Guía de Laboratorio de Farmacología 2012, Transmisión adrenérgica y colinérgica: laboratorio 2 (Págs. 28-33), Quito-Ecuador

4. http://bibmed.ucla.edu.ve/edocs_bmucla/MaterialDidactico/farmacologia/Adrenergica.htm

5. http://fcologia.webcindario.com/secundarias/adrenergico.html

Preguntas de premisa y razón

1. Los receptores alfa al ser estimulados producen vasoconstricción en vasos sanguíneos periféricos, SIN EMBARGO los receptores beta siendo estimulados hacen que produzca vasodilatación en los mismos

a. Si premisa y razón son verdaderasb. Si premisa y razón son falsasc. Si premisa es verdadera y razón es falsad. Si premisa es falsa y razón verdadera

2. La nafazolina es utilizada como descongestionante nasal ya que actua sobre receptores beta NO OBSTANTE las drogas agonistas alfa producen vasodilatación de revancha

a. Si premisa y razón son verdaderasb. Si premisa y razón son falsasc. Si premisa es verdadera y razón es falsad. Si premisa es falsa y razón verdadera

3. El salbutamol es considerado como broncodilatador de primera línea en casos de asma POR ELLO es un fármaco bloqueador de receptores beta 2

a. Si premisa y razón son verdaderasb. Si premisa y razón son falsasc. Si premisa es verdadera y razón es falsad. Si premisa es falsa y razón verdadera

4. El propranolol es clasificado dentro de los fármacos con AEM POR ELLO es un fármaco que es hidrosoluble

a. Si premisa y razón son verdaderasb. Si premisa y razón son falsasc. Si premisa es verdadera y razón es falsad. Si premisa es falsa y razón verdadera