diabetul zaharat

Click here to load reader

Post on 24-Jun-2015

1.294 views

Category:

Documents

51 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Biochimie clinica, USMF. Tema "Diabetul zaharat"

TRANSCRIPT

Diabetul zaharat

Numele celulelor

Productul

% din nr de Rolul celule 50-80% 15-25% Scad c% Gl cresc c% GlInhiba secreia de I,G, STH, HCl, gastrin Cresc secreia de I, pepsin, HCl

Celule beta Insulina si amilina Celule alfa Glucagon

Celule delta Somatostatin3-10% a Celule PP Polipeptidul 1% pancreatic

Insulina Structura: 51 AA Lanul A21 AA Lanul B 30 AA

Biosinteza

1- Insulina se sintetizeaz n form inactiv - preproinsulin

2- n RE signalele peptidazelor cliveaz preproinsulina pn la proinsulin (86 AA). 3- Proinsulina este transferat spre aparatul Golgi. sub aciunea endo

i carboxipeptidazei proinsulina trece n insulin i peptidul C.

Peptidul C se gsete n snge n cantiti echimolare cu insulina (alctuit din 31 AA) Peptidul C scade odat cu scderea I circulante i crete n timpul perioadelor de remisiune a diabetului.

Reglarea secreiei hormonilor pancreatici.

Stimulare/ inhibiie de secreie Activitate simpatic

Adrenalina plasmatic

AA (Arg, Liz)

Activitate parasimpatic

Glicemia

Gastrina GIPSecretina

Glucagon Celulele alfaGIP:peptidul gastro-intestinal/ aciune anticipat

Somatostatina Celulele delta glicemia

Celulele beta

secreia de insulin

Metabolismul Insulinei

Ficat50% din insulina portal

Rinichi 50% de insulin periferic 50% de la proinsulin 70% de peptida C

Muchi i alte esuturi Adipocite, limfociteNu se degradeaz extracelularT1/2: 3 - 5 min. Circul ca monomer liber

Enzima ce degradeaz Insulina (IDE):Insulinaza

Secreia insulinei are loc n 2 faze:

Stimularea cu Gl

Sereia de insulin

1 fz-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40

2 faz45 50 55 60 65

norm

70

75

80

85

90

DZ tip 2

-10

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

minute

M ecanism ul de ac i u n e al Insulin ei :R a suprafaa extern: subunitatea conine situsul de fixare pentru insulin membrana citoplasmatic subunitatea posed activitate tirozin kinazic

Insulina se fixeaz la subunitate reglnd activitatea subunitii autofosforilarea subunitii activitatea Tyr kinazic fosforilarea altor substrate

S emnalul transmis de ctre R Insulin icInsulinGLUT4

PO4 IRS-1 + ATP IRS-1PO4GLUT4

Translocarea transportorului de Glucoz spre membrana citoplasmatic

activarea fosfo- inositol 3-kinazelor

Influena insulinei asupra metabolismului glucidic mrete permeabilitatea membranelor celulare pentru Gl, astfel are loc transportul glucozei n celule; activeaz sinteza glicogenului (la nivelul glicogen-sintazei) i inhib mobilizarea glicogenului (prin conversia enzimei glicogenfosforilaza la form ei neactiv); activeaz enzimele-cheie ale glicolizei i le inhib pe cele ale gluconeogenezei. Activeaz E untului pentozofosfat

Influena insulinei asupra metabolismului lipidic Activeaz lipogeneza Inhib lipoliza (triglicerid lipaza tisular) Activeaz lipoproteinlipaza

Influena insulinei asupra metabolismului proteic Faciliteaz utilizarea AA exogeni n muchi i ficat Activeaz sinteza proteinelor i inhib proteoliza Mrete expresia genic

Definiie

Diabetul zaharat este un sindrom metabolic caracterizat prin hiperglicemie cronic determinat de scderea absolut sau relativ (insulinorezisten) a secreiei de insulin . n paralel cu tulburrile metabolismului glucidic apar i perturbri ale metabolismului protidic, lipidic i hidroelectrolitic.

D Z reprezinta o problema de sanatate majora a secolului XXI

datele epidemiologice oferite de Fedreaia Internaional de Diabet estimeaz c 194 milioane ,respectiv 5,1%din populatia adulta sufera de aceasta boala,iar numarul va creste la 333 milioane in 2025

DIABETUL ZAHARAT o epidemie deproporiiPopulaie (milioane)300 250 200 150 100 50 0

300 220 154

85-95% diabetici de tip 21351995 2000 2010 2025

International Diabetes Federation. Diabetes Atlas Executive Summary. Second Edition. IDF publ. 2003; 7-14

Semnele clinice: Specifice (caracteristice DZ) - polidipsie (bea 2-5 l/zi de lichide) - poliurie - polifagie - scadere in greutate (paradoxal) Nespecifice - astenie - prurit cutanat generalizat (vulvar la femei) - gust dulce in gura

Clasificarea diabetului zaharat1. Diabet zaharat tip 1-mecanism: distrucie de celule beta pancreatice==> deficit absolut de insulin A. Autoimun B. Idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2-mecanisme: insulinorezisten predominant, cu deficit relativ de insulin deficit predominant de secreie de insulin, cu insulinorezisten moderat

3. Alte tipuri specifice de diabet zaharat- defecte genetice ale funciei celulei beta (MODY) - defecte genetice ale aciunii insulinei - Insulinorezistena tip A- Leprechaunism etc

- afeciuni ale pancreasului - pancreatit, traumatisme, pancreatectomie - fibroz chistic - endocrinopatii: acromegalie, hipertiroidism, sindrom Cushing - droguri sau substane chimice: glucocorticoizi, pentamidin - infecii: rubeol congenital, citomegalovirus - sindroame genetice asociate cu diabetul zaharat: Sd. Down, Klinefelter, Lawrence Moon-Beidel - forme rare de diabet zaharat:

- sindromul ,,brbatului rigid- anticorpi antireceptori de insulin

4. Diabet zaharat gestaional

5. Scderea toleranei la glucoz (STG) (Impaired glucose tolerance- IGT)

glicemia la 2 h (TTGO): 7,8 mmol/L (140) i < 11,1 mmol/L (200 mg/dL)6. Modificarea glicemiei bazale (MGB) (Impaired fasting glucose-IFG)

glicemia a jeun: 5,6 - < 6,1 mmol/l (110 - 125 mg/dL )

Caracteristici generale ale DZ tip I i DZ tip 2DZ tip 1 DZ tip 2Vrsta Frecvena max instalarea greutatea insulina Corpi cetonici Anticorpi anticelule insulare Rata concordanei la gemenii monozigoi Asocierea cu antigene tisulare tratament Pn la 40 ani 12-14 ani Acut, brusc Scdere ponderal prezeni Prezeni din primele sptmni 50% Dup 40 ani Dup 60 ani treptat obezitate , norm sau abseni abseni 90 %

HLA B8; B15;DR4; DR3; HLA nu se deosebesc de DQW 3,2 populaia sntoas insulin Antidiabetice orale

Diabetul zaharat tip 2 80-90% din persoanele cu diabet Insulinorezisten- o lipsa de efect la actiunea insulinei asupra celulelor organismului 1. prereceptor 2.receptor 3.postreceptor Insulinodeficien

Diabetul zaharat tip 1 Distrugerea celulelor beta printrun mecanism autoimun Factori iniiatori: 1.virali (rubeola; coxsakie B) 2. Substane toxice (streptozocina) Factorii autoimuni: 1. Prezena de autoanticorpi anticelule insulare (85% la debut) 2. Prezeni anticorpi antiinsulari (nainte de tratament!)

Patogenia DZ tip 1 Distrucia celulelor beta-pancreatice se face printr-un mecanism imunologic (organismul, prin sistemul su de aprare sistemul imun, distruge aceste celule). La apariia DZ tip I contribuie mai muli factori. In primul rnd trebuie sa existe o predispoziie genetic. La aceasta se adaug anumii factori (infecioi, alimentari, toxici) a cror aciune va determina apariia unui rspuns imun mpotriva celulelor beta din pancreas.

Mecanismul distrugerii celulelor a) viruii, diverse substane toxice conduc la distrugerea celulelor i eliberarea de antigen celule b)eliberarea din macrofagi a citokinei interleukina -1 (IL-1) IL-1 conduce la proliferarea T limfocitelor helper c) T limfocitele helper conduc la stimularea secreiei limfokinelor (-interferon i TNF); d) -interferon i TNF direct particip n distrugerea celulelor. -interferonul induce expresia genelor clasei HLA-II asupra celulelor endoteliului capilarelor, dar IL-1 mrete permeabilitatea capilarelor i induce expresia genelor clasei HLA-I i HLA-IIn celulele pancreasului. Astfel aparecerc vicios n distrugerea noilor celule

Evoluia stadial a DZ1. susceptibilitatea genetic Factor declanator Autoimunitate activ (anticorpi, citokine) Alterarea funciei secretoare (dispariia fazei secretorii precoce; dispariia caracterului pulsator al secreiei de insulin Diabet clinic manifest hipoinsulinism absolut

Patogenia DZ tip 2 Dezvoltarea DZ tip II are la origine insulinorezistenta (IR). IR - o lipsa de efect la actiunea insulinei asupra celulelor organismului. Drept urmare, glicemia va creste, neputand fi utilizata de celulele. Consecinta insulinorezistentei este hiperinsulinismul, datorita stimularii puternice a celulelor beta din pancreas de catre glicemia crescuta . Se ajunge astfel la situatia paradoxala in care exista si o glicemie crescuta si o insulinemie crescuta. Stimularea in exces a celulelor beta de catre hiperglicemia permanenta va duce in timp la o alterare a productiei de insulina, mergand pana la epuizarea acestor celule.

Insulinorezistena: Prereceptor:a. b. c. Molecul anormal de insulin Conversia incomplet a proinsulinei n insulin Antagonitii insulinici circulani (nivele crescute de STH, cortizol, glucagon,catecolamine); anticorpi antiinsulinici

a. b. c.

Receptor:defecte de receptor n sintez micorarea nr de receptori micorarea afinitii R la insulin

a. b. c. d.

Postreceptor:Micorarea activitii Tyr kinazic Micorarea nr de GLUT Micorarea activitii PDH glucotoxicitatea

Insulinorsistance (IR)

Insuline

Facteurs gntiques Facteurs acquisRcepteur Insuline / IGF1 Mutations du rcepteur(exceptionnelles)

2 Sousunits Phosphorylation 2 Sousunits Tyrosine PI3-K kinaseMAPkinase

IRS-1IRS-2 IRS-3 IRS-4GAB-1

Polymorphisme des IRS

Transportul Gl: GLUT-1 n eritrocite, placent GLUT -2 n ficat i beta celule pancreatice GLUT-3 n creer CLUT-4 n esutul muscular i adipos GLUT-5 n intestin i rinichi

Progresarea DZ tip 2:insulinorezisten hiperglicemie Stimularea -celulelor Mrirea secreiei de insulin (hiperinsulinemie) euglicemie Epuizarea -celulelor (dup civa ani) Defect al secreiei de insulin DZ tip 2 Distrucia -celulelor Progresarea DZ tip 2 Distrugerea complet a -celulelor Insulinodependena n DZ tip 2

Dficit insulinique (DI)

Insulinorsistance (IR)

Glucagon Glucagon

lot de Langherans Cellule

Insuline Glucose

JP Haulot 01/04

GLUT (transporteur du Glucose)

Alterrile metabolismului glucidic

hiperglicemia: a. Micorarea transportului de glucoz n esuturi b. Mrirea gluconeogenezei c. Activarea glicogenolizei i inhibarea glicogenezei Glucozuria micorarea reabsorbiei Gl

Activarea cii poliol (sorbitol), glucuronat, glicoproteinelor -producia excesiv de sorbitol (substan osmotic activ) conduce la acumularea de ap scderea mioinozitolului (component structural n multe esuturi): a- scderea activitii Na-K-ATP-aza b- Alterarea potenialului de oxido-reducere (prin depleie de NAD) c- scderea activitii proteinkinazei C (scderea sintezei de fosfoinozitol) demielinizri, distrucii axonale

Alterrile metabolismului lipidic: Lipogeneza inhibat (lipsa NADPH+H) Lipoliza activat Sporete oxidarea AGL supraproducie de Acetil-CoA cetogenez i sintezei de Col

Alterrile metabolismului proteic:

Scderea ptrunderii AA n esutul muscular i creterea captrii lor n ficat Micorarea sintezei de proteine ( CPP) Creterea catabolismului protreic Metabolizarea AA prin DO cu formarea de cetoacizi (piruvat) gluconeogenezei Creterea ureogenezei mrirea c% de uree Glicarea proteinelor

DIAGNOSTICUL DZAnalize obligatorii pentru diagnostic: - glicemia norm 3,3-5,5 mmol/L glicemia din sngele capilar recoltat ntmpltor 11,1 mmol/L sau jeun 6,1mmol/l sau glicemia din plasm recoltat ntmpltor 11,1 mmol/L sau glicemia jeun 7mmol/l (la 2

determinri, n zile diferite) confirm diagnoza de DZ

Glucoza plasmatic versus glucoza din sngele total

Glucoza din plasm: 126 mg/dl (7 mmol/l) 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Glucoza din sngele total: 110 mg/dl (6,1 mmol/l) 171 mg/dl (9,5 mmol/l)

O copie a acestui tabel ar trebui sa existe in fiecare cabinet de consultatie

Criterii de screening Cui ? Cnd ? Cum ?

G R U P E DE R I S C

Vrsta > 45 ani Rude de gradul 1 al persoanelor cu diabet Sedentarism; Suprapondere sau obezitate (IMC > 25 Kg/m2) HTA (>140/90 mmHg ); HDL-C< 0.90 mmol/l +/- TG > 1,7 mmol/l; Antecedente de diabet gestational sau nounscuti macrosomi; Sindrom de ovar polichistic; Scderea tolenei la glucoz (la teste anterioare) Boli cardiovasculare; Alte manifestri clinice asociate cu rezistena la insulin (acantozis nigricans). Apartenena la rase sau grupuri etnice cu risc (afro-americani, asiatici, nativi americani, etc)

Criterii de screeningCnd ? La pacienii ce aparin unei grupe de risc se recomand efectuarea screeningului la un interval de 3 ani. Cum ? Testul recomandat pentru screening este glicemia jeun. Acest test este preferat pentru c este rapid, uor de efectuat, i are costuri sczute.

Screening pentru DZ 1 Factor de risc-determinarea glicemiei jeun

< 5,5mmol/l Normal

5,6-6,1 Prediabet

> 6,1mmol/L Diabet

Re-testare la 3 ani

TTOG

Diagnostic confirmat

DIABETUL de tip 2 screening

creeningul iniial: Determinarea glicemiei din sngele Screeningul iniial: Determinarea glicemiei din sngele capilar cu ajutorul glucometrului capilar cu ajutorul glucometrului 300< 5.6 mmol/L < 5.6 mmol/L9.9 mmol/L>180 mg/dl >180 mg/dl

135

154

puin probabil puin probabil diabetic diabetic

cel mai cel mai probabil probabil diabetic diabetic

nfirmarea rezultatelor prin determinarea glicemiei a jeun (labora nfirmarea rezultatelor prin determinarea glicemiei a jeun (labora

DIABETUL de tip 2 screening

Confirmarea diagnosticului: valorile glicemiei a jeun Confirmarea diagnosticului: valorile glicemiei a jeun

< 5.6 mmol/L < 5.6 mmol/L7 mmol/L>126 mg/dl >126 mg/dl

pacient pacient nediabetic nediabetic nu se nu se actioneaz actioneaz

IFG IFG se recomand se recomand Testul de toleran Testul de toleran la glucoza oral la glucoza oral

pacient cu pacient cu diabet diabet

Glicemia bazal modificat (GBM) i scderea toleranei la glucoz (STG) Glicemie jeun < 100 mg/dl (5,6 mmol/l) glicemie bazal normal Glicemie jeun ntre 100 125 mg/dl (5,6 6,9 mmol/l) glicemie bazal modificat, GBM (n englez, IFG impaired fasting glucose) Glicemie jeun 126 mg/dl (7,0 mmol/l) posibil diagnostic de diabet zaharat, acesta trebuind confirmat, dup cum scrie mai sus

n funcie de glicemia jeun pacienii pot fi clasificai dup cum urmeaz:

n cazul folosirii testului oral de toleran la glucoz se disting categoriile : Glicemie la 2 ore < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) toleran normal la glucoz Glicemie la 2 ore ntre 140 199 mg/dl (7,8 11,1 mmol/l) scderea toleranei la glucoz, STG (n englez, IGT impaired glucose tolerance) Glicemie la 2 ore 200 mg/dl (11,1 mmol/l) posibil diagnostic de diabet zaharat, acesta trebuind confirmat Pacienii cu GBM i/sau STG sunt considerai pre-diabetici - factori de risc pentru diabet i pentru boli cardiovasculare.

Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharatGlicemia (mmol/L) Glicemia jeun3,3-5,5

Metabolism glucidic Normal MGB STG Diabet zaharat

TTGO (glicemia la 2 ore) 6,1 (>110) >10,0 (>180) capilar >6,1 (>110) >11,1 (>200) 200) 220) 33,3 mmol/L; Glucozurie Na variaz (crescut, normal sau sczut- fie datorit pierderii renale consecutive glicozuriei, fie fals sczut datorit hiperglicemiei), K este crescut n ciuda pierderilor renale datorit imposibilitii ptrunderii intra celulare consecutive deficitului de insulin Hiperazotemie pH arterial > 7.30 bicarbonat seric > 15 mEq/l; osmolaritate plasmei > 340 mOsm/L ;

Manifestrile clinice Simptomatologia se dezvolt n cteva zile i se caracterizeaz prin: deshidratare sever (piele uscat, limb prjit, hipotonie de globi oculari) nsoit de hipotensiune oligurie dureri abdominale (tromboz mezenteric, ca urmare a hipervscozitii secundare deshidratrii severe) manifestri neurologice: convulsii, afazie, parez, Babinski pozitiv, stupor, com; semne i simptome ale factorilor precipitani (infecie urinar sau pneumonie, IMA, AVC, etc.) Paraclinic - grad minim de cetoz, insuficien renal datorat reducerii fluxului renal secundar deshidratrii, dar i acidoz lactic datorat hipoxemiei tisulare consecutive deshidratrii; deficitul relativ de insulin este rspunztor de cetoza minim, insulina nefiind capabil totui s reduc glicemia datorit insulinorezistenei indus de volumul efectiv circulant redus

azotemie prerenal datorit fluxului renal redus hemoleucograma: HGB i HCT au valori crescute datorate hemoconcentraiei; leucocitoza poate apare ca urmare a infeciei sau deshidratrii CK crescut ( Sumar de urin, urocultur - dificil de obinut la pacienii cu deshidratare sever, necesitnd montarea unei sonde urinare; EKG - modificri determinate de factorii precipitani (IMA, trombembolism pulmonary) sau diselectrolitemii Imagistica - Radiografie pulmonar ce poate indica o pneumonie ca factor pre ci pi tant; de menionat c ra dio grafia poate fi fals negativ iniial datorit deshidratrii profunde; n acest caz radiografia se va repeta la cteva

Evaluarea de laborator a cauzelor metabolice de acidoz sau co m pH Glicemia Glicozuria Corpii cetonici Gaura anionic Osmolari Altele tate N Post N prelungit/ingestie exagerat de lipide CAD N uor uor

N/ N N/

++

N

uor

N Lactat > 7 mmol Uree sg > 200 mg%

Acidoz lactic

-/+

Acidoz uremic Cetoz alcoolic

/ N/

-

N

/N N

N N N/uor

N

Intoxicaia cu salicilai Intoxicaia cu metanol CDHO

N

N N

++

N

Salicilat seric

>350 mosm/l N N/uor MioglobinurieH emoglobin-urie

< 30 mg% N

Com hipoglicemic Rabdomioliz

N

-

N N

N

Diabet zaharat. Complicatii

ochilor, rinichilor

Hiperglicemia cronic a diabeticilor este asociat cu disfuncia i insuficiena diferitelor organe in special a:

nervilor inimii vaselor sanguine

Retinopatia diabetic (RD)

Consecinta microangiopatiei diabetice la nivelul retinei Reflecta vechimea diabetului si stadiul de evolutie. Consecinta retinopatiei diabetice este pierderea vederii.Retinopatie avansata DZ vechi de 26 aniRetinal photos courtesy of Dr. William Jackson, Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, Denver, Colorado

PICIORUL DIABETICPrincipalele modificri determinate de: neuropatie arteriopatie

, , , . NADPH , , . , NADPH NO-, (NO), . .

. Na+-K+-. 90-100- -. . , , Na+-K+-

Aspecte ale piciorului diabetic Deformarile osoase predispun anumite zone la ulceratii

Figure 3. Structural deformity. When combined with sensory neuropathy, a structural foot deformity may predispose the diabetic patient to ulceration, infection and subsequent amputation.

Figure 4. Neuropathic ulceration of the foot in a diabetic patient

.

Examinare piciorExamen vascular periferic: palpare puls arterial; examinare circulatie venoasa; culoare tegumente T tegumente

Examen neurologic: Testare sensibilitate - tactila - termica - dureroasa ROT

Diabetic foot disorders; American College of Foot and Ankle Surgeons

Nefropatia diabeticaDiagnosticul precoce se face prin decelarea microalbuminuriei (30-300mg/24 ore). Nefropatia diabetica clinic manifesta este definita de: macroalbuminurie >300mg/24 ore, creatinina serica crescuta, clearence la creatinina scazut, scaderea filtratului glomerular

: , , , , ; ; ; .

Clinic nefropatia diabetica se caracterizeaza prin: normal Proteinurie Edeme HTA risc inalt de AVC+mortalitate cardiovasculara

300 mg/24 ore

microalbuminurie

macroalbuminurie

ALARME Trimite la nefrolog:1. creste creatinina serica peste 1,4mg/dl. 2. fitratul glomerular este mai mic sau egal cu 60-70ml/minut. 3.apar modificari majore ale TA. 4. cand se agraveaza starea generala a pacientului

Microalbuminuria este definita ca o excretie nocturna de 20-200 microg albumina/min sau o concentratie a albuminei de 20-200 mg/l intr-o proba de urina spontana. Diagnosticul de microalbuminurie este confirmat daca cel putin 2 sau 3 probe sunt pozitive intr-un interval de 3-6 luni. De obicei microalbuminuria se determina in urina din 24 ore. In ceea ce priveste frecventa testarii, recomandarile actuale includ determinarea anuala a microalbuminuriei la toti pacientii sub 70 ani cu diabet zaharat tip II si la toti pacientii peste 12 ani cu diabet zaharat tip I. In plus, se recomanda ca testul sa fie efectuat la un pacient in momentul in care este diagnosticat cu diabet zaharat tip II. In cazul diabetului de tip I testarea anuala a microalbuminuriei va incepe la 5 ani de la stabilirea diagnosticului.

Sindromul metabolic Obezitate central: - circumferinta abdominal (CA) brbai 94 cm femei 80 cm Plus oricare 2 din urmtorii 4 factori: Factor de risc TG HDL-col brbai femei TA nivel 150 mg/dl < 40mg/dl < 50 mg/dl 130/85 mmHg 100 mg/dl

Glicemie a jeun

International Diabetes Federation

Cateva probleme fundamentale in diabetul zaharat: -DZ poate exista far ca bolnavul sa acuze vreo tulburare.

nu poate fi infirmat cnd dimineaa c% bazal a Gl este normal - este foarte important ca diabeticul s fie descoperit ntr-un stadiu ct mai incipient ( de a fi cutat la persoane care prezint risc: obezii, femeile care au nscut copii de 4 kg sau peste, bolnavii care au avut un accident ischemic, vascular, cerebral, sau cardiac, sau care prezint litiaz biliar. n aceste cazuri trebuie de efectuat TTGO. orice medicament antidiabetic nu are nici o valoare fr respectarea regimului. un diabetic este bine tratat, cnd are o glicemie bazal de 120 -130 mg%, o glicemie, in orice moment al zilei, care sa nu depaseasca 160 - 170 mg%, cand nu are glicozurie si cetonurie si cand greutatea este apropiata de cea ideala.

Trigliceride < 150 mg/dl