BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Los bloqueadores Neuromusculares pueden : Actuar sobre el Cerebro o Actuar sobre la médula espinal ANATOMIA Y FISIOLOGIA DE LA PLACA MIONEURAL: Elementos de la placa mioneural : MEMBRANA PRESINAPTICA : Es la membrana terminal del axon que provienen de las Motoneuronas alfa , localizadas en el asta anterior de la médula espinal, y tienen 2 partes: La zona de Liberación de la Ach Barra densa , relacionada a un sistema de captación de Ca++ que facilita la liberación cuantal de la Ach

3. MEMBRANA POSTSINÁPTICA : o placa Motora Terminal , que es la porción de membrana muscular inervada por la motoneurona. Tiene una serie de repliegues que amplia su superficie de contacto con la terminación nerviosa. Allí se encuentran los receptores Nicotínicos ESPACIO SINÁPTICO : situado entre ambas membranas, en el se encuentra la lámina basal, que es una capa delgada de fibras reticulares esponjosas permebles al liquído extracelular, donde se encuentra la AchE que metaboliza a la Ach

4. Ca++ Ach Na+ y K+ Despolarizaci╬n

5. CLASIFICACION DE LOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES : Actúan por antagonismo competitivo * NATURALES : - TUBOCURARINA * SINTETICOS : - Acción Breve : MIVACURIO - Acción Intermedia Breve : ROCURONIO - Acción Intermedia : ATRACURIO y VECURONIO - Acción prolongada : GALAMINA, PIPECURIO PANCURONIO Y DOXACURIO B) BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES : no competitivos Se une y activa los receptores nicotínicos, manteniendo a la placa motora terminal en un estado de DESPOLARIZACION persistenmte, tomándola refractaria a los impulsos posteriores . Entre ellos : SUCCINILCOLINA ( SUXAMETONIO) de acción ultrabreve DECAMETONIO : actualmente en desuso.

6. MECANISMO DE ACCION : A) BNM NO DESPOLARIZANTES : Actúan por Antagonismo competitivo : no tienen acción intrínseca y bloquean el receptor . Asi : El BNM no despolarizante se une al receptor nicotinico de la PLACA MOTORA impidiendo que la Ach se una a ellos y los active, evitando así la apertura de los Canales Nicotínicos impidiendo la despolarización El BNM deprime progresivamente el potencial de PLACA MOTORA, evitando que alcance el valor de Umbral de Excitación, sobreviniendo la PARALISIS MUSCULAR

7. B) BNM DESPOLARIZANTE: Aquí la Succinilcolina y el Decametonio tienen mucha semejanza a la Ach, por lo que presentan mayor afinidad por los receptores Nicotínicos y gozan de una potente acción intrínseca, actuando como AGONISTAS de la Ach, por lo que se unen alostéricamente : A los sitios de Alta afinidad : unión con la subunidad Beta, la cual es específica, por ello el bloqueo es irreversible Sitios múltiples de baja afinidad

8. FASES DEL BLOQUEO DESPOLARIZANTE : FASE I (BLOQUEO DESPOLARIZANTE) : El BNM despolarizarte se une a los receptores Nicotínicos de la placa motora Terminal y produce una apertura sostenida del canal nicotínico favoreciendo la entrada de Na+ : EXCITACIÓN REPETIDA, lo que explica las fasciculaciones transitorias que se presentan a nivel abdominal y tórax FASE II (DESENSIBILIZACION DE RECEPTORES NICOTINICOS) : La despolarización persistente hace que producida la contracción muscular , se produzca un flujo de K+ fuera de la fibra muscular, desencadenando el proceso de despolarizacion. Al persistir el flujo hace que la fibra quede repolarizada y REFRACTARIA a otros estímulos y sobreviene la RELAJACION MUSCULAR por desensibilización de los receptores

9. FARMACOCINETICA ABSORCION: No se absorben bien por TGI, es buena la absorción por vía IM y SC pero es inconstante por lo que se recomienda la Vía EV o Parenteral . DISTRIBUCION: Circula unido a las Proteinas en porcentajes variable y se distribuyen el EC, alcanzando todos los tejidos, por ser electrolítos muy ionizados no atraviezan la BHE y la Placenta . PERIODO DE LATENCIA La mayoría tiene un periodo de latencia de 4 a 6 minutos, mientras que la Succinilcolina y Rocuronio tienen un periodo de latencia de 30” METATABOLISMO Y EXCRECION La Galamina y el decametonio : se eliminan intactos . El 65% de Galamina se elimina en las primeras 5 horas

10. METABOLISMO Y EXCRECION …………………………. La Tubocurarina, pancuronio y vecuronio, se hidrolizan parcialmente en el Hígado, siendo eliminado en parte sin cambios La Succinilcolina es metabolizada por la BUTIRILCOLINESTERASA El Pipecuronio y doxacurio se depuran lentamente por el Higado El Atracurio y su isómero el Mesatracurio se metaboliza en el plasma por la BUTIRILCOLINESTERASA. También pierde electrones y se debilita produciéndose su eliminación espontánea, esto explica porque se usa cuando hay daño hepático y a su corto tiempo de acción o TVM es de : 30 minutos El Mivacurio es sensible a la catalisis por Colinesterasas, lo cual explica su breve acción 12 a 18 minutos

11. EFECTOS FARMACOLOGICOS BNM NO DESPOLARIZANTES : I) MUSCULO ESTRIADO: La d-Tubocurarina produce PARALISIS FLACCIDA TOTAL que afecta a los musculos pequeños y de acción rápida : ojos, manos, pies, miembros etc.y alcanza unos 20 a 30 minutos II) GANGLIOS AUTONOMICOS: según la magnitud de sus efectos : Bloqueadores Ganglionares : Tubocurarina y Pancuronio . Dosis usuales de Tubocurarina pueden bloquear los receptores nicotinicos, a nivel de ganglios simpáticos, produciendo hipotensión arterial y Bradicardia. Menor bloqueo Ganglionar : Atracurio, Mivacurio

12. GANGLIOS AUTONOMICOS : Bloqueo muscarínico : Galamina y Pancuronio: a dosis clínicas pueden bloquear los receptores muscarínicos cardíacos (Bloqueo Vagal tipo atropínico) produciendo un ligero aumento de la PA por Taquicardia Sin efectos Cardiovasculares : Atracurio, Vecuronio, Doxacurio, Mivacurio, Piperacurio y Rocuronio a dosis clínicas no ejercen efectos significativos a nivel Cardiovascular y son más estables desde el punto de vista de Bloqueo Ganglionar

13. III) LIBERACION DE HISTAMINA : La d-Tubocurarina estimula la liberación de Histamina produciendo disminución de la PA por Vasodilatación, Broncoespasmo, aumento de la secreción bronquial y salival. Exacerba las Reacciones alérgicas El Atracurio estimula levemente la eliminación de Histamina : Cuidado La Galamina, Pancuronio, Vecuronio, Pipecuronio y Rocuronio sólo liberan cantidades detectables de Histamina cuando se administran en dosis muy elevadas.

14. IV) ACCION ANTIARRITMICA : La d Tubocurarina y la Galamina protegen al corazón de las arritmias cardiacas producidas por anestésicos generales como el Ciclopropano. En anestesia general el trauma quirúrgico descenadena liberación de Catecolaminas y los Anestésicos generales sensibilizan a la fibra cardiaca a las catecolaminas. Los BNM mencionados son disrritmicos por mecanismos no aclarados

15. ACCION FARMACOLOGICA : B) BNM DESPOLARIZANTES : MUSCULO ESQUELETICO : Produce paralisis fláccida que dura 3 a 5 minutos, pero que esta precedida de fasciculaciones musculares que duran fracciones de segundo, aveces se pueden dar contracturas que ocasiona elevación de extremidades o arcamiento de la columna, que luego desaparecen al

producirse la relajación. II) HIPEKALEMIA : Para compensar el ingreso de Na+ se produce salida de k+ al extracelular produciendo Hiperkalemia que no causa problemas al paciente si tiene buena función renal y no esta deshidratado (alteraciones electroliticas )

16. III) AUMENTO DE LA PRESION INTRACAVITARIA La Despolarización sostenida produce un aumento del tono muscular general lo que produce leve aumento de la presión INTRAGÁSTRICA en el momento de la fascículaciones, y produce vómitos con peligro de aspiración El aumento de la Presión intratoráxica puede producir ruptura de bulas El aumento de la presión intraocular por contracción de los músculos extrinsecos del ojo, puede producir problemas en los pacientes con GLAUCOMA, o en los que estan operando por lesión del ojo , el cual dura unos 5 minutos. IV) GANGLIOS AUTONOMICOS : Cierta acción sobre los receptores nicotínicos Ganglionares y ninguna a nivel del SNC, debido a que no atraviezan la BHE. V) HISTAMINA : Produce leve estimulación de la liberación de Histamina

17. USO TERAPEUTICO : Se usan como auxiliar de la anestesia Quirúrgica, principalmente de la musculatura abdominal, y favorecer el trabajo quirúrgico y usar menor cantidad de anestésico general y evitar la depresión del SNC, corazón y respiratoria. Los BNM de corta duración sirve para el tratamiento de estados espásticos. En traumatología para corregir luxaciones y fracturas (relajación) Para favorecer la intubación Oro traqueal . Par favorecer la Laringoscopia, Broncoscopía y Esofagoscopia Para la terapia de Electroshock (no usada ya)

CLASIFICACION Los BNM son clasificados tradicionalmente por su modo y su duración de acción. Por su modo de acción se distinguen dos tipos: 1. - BNM despolarizantes: Estos mimetizan la acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular. Se unen al receptor de la acetilcolina a nivel postsinaptico lo que da lugar a una apertura inicial de los canales iónicos (entrada de Na y Ca, salida de K)con despolarización de la placa motora, produciendo una contracción inicial que se reconoce como fasciculaciones(cara, manos y pies).Estos fármacos al contrario de la acetilcolina, que se hidroliza por la acetilcolinesterasa en milisegundos, terminan su acción cuando difunden fuera de la placa motora, esto causa una despolarización más prolongada de la placa motora y bloqueo neuromuscular. La Succinilcolina es el prototipo de estos fármacos. 2. -BNM no despolarizantes: Estos compiten con la acetilcolina en los sitios de unión en la placa motora con lo cual impiden la apertura de los canales iónicos y por tanto la despolarización y contracción muscular dando lugar a una parálisis flácida. Es necesario ocupar más del 80% de receptores antes de que la transmisión neuromuscular se vea afectada (Bloqueo Competitivo)Los BNM no despolarizantes disponibles en la clínica se clasifican según su estructura en: a.- Aminoesteroideos b.- Benzilisoquinolinas

- Pancuronio - Tubocurarina (Curare)- Vecuronio - Metocurarina- Pipecuronio - Mivacurio- Rocuronio - Doxacurio

- Atracurio- Cisatracurio

 

 Además los BNM pueden clasificarse también según su duración de acción bloqueante en: a.- Acción Corta b.- Acción Intermedia c.- Acción Larga- Succinilcolina - Vecuronio - Tubocurarina

- Rocuronio - Metocurarina - Atracurio - Pancuronio

- Cisatracurio - Pipecuronio- Mivacurio - Doxacurio

  

 INDICACIONES Las principales indicaciones de los BNM en las Unidades de Cuidados Intensivos son: 1. - Facilitar la ventilación mecánica, especialmente en pacientes con SDRA, cuando se emplean técnicas de ventilación no convencional, que exigen una completa adaptación del enfermo al ventilador y aún con métodos convencionales siempre que la función respiratoria y hemodinámica lo demande En esta situación los BNM favorecen el intercambio gaseoso al anular el trabajo respiratorio, con lo que se mejora la compliance, además se puede reducir la presión en vías aéreas y la incidencia de barotrauma.2. - Disminución del Consumo de Oxigeno en pacientes con Insuficiencia respiratoria aguda y transporte de oxígeno crítico.3. - En pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE), para facilitar el control de la presión intracraneal. Esta indicación ha estado últimamente cuestionada en relación con la publicación de algún trabajo en el que se mostraba un aumento significativo de la morbilidad (estados vegetativos, neumonía, sepsis) en aquellos enfermos con bloqueo neuromuscular, no obstante alguno de estos trabajos son retrospectivos y no recogen el modo de administración de los BNM ni la monitorización de los mismos. Actualmente los BNM no suelen utilizarse de forma sistemática en paciente con TCE, pero no se cuestiona su uso en aquellos pacientes ventilados en los que a pesar de dosis adecuadas de sedación y otras medidas antihipertensión endocraneal permanecen con un aumento severo de la presión intracraneal, así como en aquellas maniobras que puedan suponer aumento de la presión intracraneal.4. - Estado Asmático. El uso de BNM suele ser él ultimo recurso para intentar controlar la presión en vía aérea, especialmente elevada en estos pacientes, con el peligro de barotrauma que esto conlleva. Además el bloqueo neuromuscular es útil para facilitar la hipoventilación controlada. Deben utilizarse el menor tiempo posible dado el alto riesgo de complicaciones derivadas del uso conjunto de BNM y corticoides, piedra angular, estos últimos del tratamiento estado asmático, fundamentalmente la miopatía esteroidea. 5. – Estado Epiléptico. Los BNM son útiles para controlar la excesiva actividad muscular existente en estos enfermos. Pueden utilizarse con la misma finalidad en pacientes con tétanos, hipertermia maligna o síndrome neuroléptico maligno. Estas indicaciones no presentan discusión cuando no pueden ser controladas con un tratamiento específico (anticonvulsivantes, sedantes, magnesio, dantroleno o bromocriptina).6. - Facilitar procedimientos diagnósticos.7. - Pacientes con gran compromiso del transporte de oxígeno, para intentar disminuir el consumo de oxigeno 8. - Pacientes seleccionados que deberían permanecer inmóviles (proteger una intervención quirúrgica o artefacto vascular)

 INTERACCIONES Los BNM son fármacos que se utilizan en pacientes críticos, estos suelen presentar disfunciones orgánicas así como alteraciones electrolíticas o del equilibrio ácido-base y habitualmente reciben tratamiento con múltiples drogas. Todas estas circunstancias pueden interferir con la farmacocinética y farmacodinámica de los BNM bien potenciando o antagonizando el efecto de los BNM.  1. - Interacciones con drogas

  a.- Drogas que potencian la b.- Drogas antagonistasacción de los BNM no despolarizantes- Anestésicos Halogenados - Fenitoina- Anestésicos Locales (Lidocaína) - Carbamacepina- Antibióticos - Teofilina .Aminoglucósidos (Gentamicina, Tobramicina, Amikacina) - Agentes Simpaticomiméticos .Polipeptidos (Polimixina B) - Corticoesteroides .Otros antibióticos (Clindamicina, Tetraciclinas)- Antiarrítmicos .Procainamida .Quinidina .Magnesio- Antagonistas del Calcio- Beta-bloqueantes- Ciclofosfamida- Dantroleno- Diuréticos .Furosemida .Tiazidas2. –Interacciones con condiciones orgánicas a.- Condiciones que potencian b.- Condiciones que antagonizan 

- Alteraciones electrolíticas - Hipercalcemia .Hipopotasemia - Sepsis .Hipocalcemia - Politrauma .Hipermagnesemia - Quemaduras de alto grado

- Hipotermia - Fallo hepático con ascitis- Acidosis Respiratoria - Hemiplejía- Miastenia Gravis - S de denervación- Síndrome Paraneoplásico - Neuropatía periférica

.Eaton-Lambert - Diabetes Mellitus- Distrofia Muscular

.Enfermedad de Duchenne- Síndrome Miotónico

.Enfermedad de Steinert- Esclerosis Múltiple

- Neurofibromatosis- Porfiria Aguda Intermitente- ELA- Poliomielitis

  

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BNM NO DESPOLARIZANTES 1. - Efectos Cardiovasculares

. Taquicardia e Hipertensión por bloqueo de R muscarínicos, fundamentalmente con Pancuronio. El Rocuronio puede tener un mínimo efecto vagolítico . Hipotensión por vasodilatación secundaria a la liberación de histamina. Este efecto es más frecuente con los derivados benzilisoquinolínicos más viejos como la Tubocurarina, siendo menor con el Mivacurio y el Atracurio y prácticamente no ocurre con el Cisatracurio y el Doxacurio. La mayoría de los Aminoesteroideos no liberan histamina. 2. - Debilidad Muscular Prolongada. Se observa en algunos pacientes críticos después de recibir BNM durante tiempo prolongado. Es un tema objeto de múltiples publicaciones sobre todo después del trabajo de Segredo en 1992, en el que aprecia una debilidad muscular prolongada en pacientes que habían recibido Vecuronio durante tiempo prolongado y además tenían prácticamente todos ellos insuficiencia renal. Desde entonces numerosos trabajos han apoyado la relación entre la utilización de BNM no despolarizantes aminoesteroideos y cuadros de debilidad muscular prolongada, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Estos cuadros pueden ser potenciados por el uso conjunto de corticoides. En los últimos años se ha publicado algún caso aislado de debilidad tras la utilización de Atracurio y algunos autores consideran que este menor número de casos con el Atracurio puede ser debido en parte a un menor uso del mismo aunque actualmente se ha generalizado su utilización sobre todo en Europa y los casos publicados de debilidad muscular prolongada son mínimos.Otro punto controvertido respecto a la relación entre debilidad muscular prolongada y uso de BNM es el papel real que juegan estos en esta debilidad y si se trata tan sólo de un bloqueo neuromuscular prolongado en pacientes con disfunciones orgánicas que interfieren la eliminación de los mismos o bien, si ellos por sí mismos tienen efecto tóxico, potenciando la polineuropatía propia del enfermo crítico o favoreciendo el desarrollo de miopatía. En relación con la prolongación de acción de los BNM en pacientes con disfunciones orgánicas, situación frecuente en enfermos críticos, se esta subrayando en los últimos tiempos la necesidad de monitorización estrecha de las dosis de BNM para evitar sobredosificaciones, siendo considerado por la inmensa mayoría de autores, como requisito indispensable la utilización, en las Unidades de Cuidados Intensivos, de neuroestimuladores periféricos para mantener un grado de bloqueo óptimo con la mínima dosis necesaria.Así pues en el paciente crítico la presencia de debilidad muscular prolongada, aun en presencia de tratamiento con BNM puede estar en relación con:1. - Polineuropatía del enfermo crítico frecuente en pacientes sépticos2. - Polineuropatía y Utilización de BNM 3. - Miopatía debida a sepsis, BNM y corticoides, estos presentan clínica y electrofisiológicamente signos de miopatía primaria con perdida de los filamentos de miosinaLa debilidad muscular prolongada es un problema realmente importante pues supone dependencia de la ventilación mecánica, por ello es necesario hacer el diagnóstico basándose en la clínica y en los hallazgos electrofisiologicos. La polineuropatía del enfermo crítico se manifiesta clínicamente por debilidad de las extremidades y disminución o abolición de los reflejos tendinosos, con sensibilidad conservada de modo que él estimulo algésico pude desencadenar gesto facial de dolor, lo cual puede servir para diferenciar la polineuropatía del bloqueo muscular prolongado, el cual también afecta a los músculos craneales, no apreciándose entonces gesto de dolor. No obstante la exploración física con

frecuencia es poco fiable, por lo que deben utilizarse estudios electrofisiologicos. Los hallazgos característicos en la polineuropatía son de forma precoz (5días) una disminución de la amplitud del potencial de acción, posteriormente (al cabo de 1-3 semanas) aparecen potenciales de fibrilación y ondas puntiagudas positivas como signos de denervación. La biopsia muscular muestra fibras atróficas diseminadas típicas de la denervación aguda o una atrofia agrupada, característica de la denervación de más larga evolución. Algunos de estos pacientes presentan una moderada elevación de CPK. Puede haber necrosis de fibras musculares que sugiere miopatía asociada, secundaria a la sepsis y al uso de corticoides.La sepsis puede inducir fundamentalmente una polineuropatía de la enfermedad crítica que da lugar a una denervación del músculo y luego en combinación con los corticoides y los BNM a una miopatía. Si el paciente sobrevive de la sepsis, se produce siempre recuperación del problema neuromuscular aunque puede requerir varias semanas.La debilidad muscular prolongada puede deberse simplemente al defecto de transmisión neuromuscular en especial en presencia de insuficiencia renal. En pacientes sépticos puede encontrarse también una miopatía primaria por caquexia o atrofia muscular por desuso y que también debe tenerse en cuenta a la hora del diagnóstico diferencial de una debilidad muscular prolongada.Una complicación rara de la infección es la necrosis de fibras musculares panfascicular con debilidad generalizada súbita y aumento de CPK, ocasionalmente mioglobinuria. La recuperación suele ser bastante rápida y espontánea.En resumen en el estudio de pacientes críticos con debilidad muscular que dificulta la desconexión de la ventilación mecánica es importante realizar una revisión de la historia clínica en relación con sepsis y empleo de fármacos como los BNM y los corticoides. La determinación de CPK constituye un índice aproximado del grado de destrucción de las fibras musculares, de hecho, algunos autores abogan por la realización de determinaciones frecuentes de CPK en aquellos enfermos que reciben tratamiento con bloqueantes neuromusculares. Puede ser necesario además la realización de una biopsia muscular .Un mismo paciente puede presentar una combinación de los trastornos antes descritos   MONITORIZACIÓN DE LA FUNCION NEUROMUSCULAR EN UCI En los pacientes críticos en los que utilizamos BNM, teniendo en cuenta las importantes complicaciones que pueden derivar de su utilización, la mayoría de los autores insisten en la necesidad de monitorizar el grado de bloqueo neuromuscular utilizando neuroestimuladores periféricos para individualizar las dosis según los requerimientos propios de cada paciente. La necesidad de esta monitorización ha surgido en los últimos años en relación con varios estudios americanos de vigilancia del uso de BNM en enfermos críticos, en los que se observo el desarrollo frecuente de debilidad muscular y la escasa utilización de neuroestimuladores periféricos en las Unidades de Cuidados Intensivos.

En teoría cualquier nervio motor periférico localizado superficialmente puede ser estimulado, sin embargo los diferentes grupos musculares tienen también diferente sensibilidades a los BNM. Así el diafragma es el más resistente de todos los músculos, son más sensibles los otros músculos respiratorios y los músculos de la cara. Los músculos abdominales y los músculos de las extremidades son los más sensibles. La total eliminación de la respuesta del nervio facial significa que el diafragma está paralizado. Dada la accesibilidad de los nervios periféricos se utilizan estos para la monitorización del bloqueo neuromuscular y el nervio cubital es el más utilizado.Los diferentes métodos de neuroestimulación utilizados incluyen: estimulo simple, estimulo tétanico, estimulación posttétanica, estimulo en doble salva y el, train-of-four (TOF). El TOF ha mostrado ser

más sensible, especialmente para monitorizar bloqueo neuromuscular no despolarizante, además es menos doloroso y parece ser el más interesante para su uso en UCI y el que se utiliza normalmente. Los demás métodos no suelen utilizarse en UCI y su explicación se sale del objetivo de esta revisión. Train-of-four(TOF) Se utiliza habitualmente el nervio cubital y se observa la respuesta motora del músculo adductor del pulgar. Aunque la sensibilidad a los BNM del músculo adductor del pulgar es mayor que la del diafragma, desde un punto de vista clínico la presencia de dos respuestas del músculo adductor resultaran en suficiente parálisis del diafragma para prevenir la tos, hipo y los movimientos respiratorios durante la ventilación mecánica Durante la realización del TOF se liberan cuatro estímulos de 2 Hz cada 0,5seg. La respuesta normal son cuatro contracciones de igual fuerza. Después del bloqueo neuromuscular la fuerza de la contracción muscular disminuye y la medida de la reducción en la contracción muscular es una expresión del grado de bloqueo neuromuscular. La respuesta al TOF comienza a disminuir cuando más del 70-75% de los receptores colinérgicos son bloqueados. En presencia de BNM no despolarizantes, cuyo bloqueo es de tipo competitivo, la fuerza de la contracción en respuesta a los estímulos decae con cada uno de ellos. Para medir dicha respuesta muscular a la estimulación se pude recurrir al tacto o bien se puede objetivar de forma visual mediante la utilización de artefactos ideados para ello. Una sola respuesta en el TOF implica un 90% de bloqueo neuromuscular. Se puede medir la ratio entre la respuesta al primer y al cuarto estimulo. La ratio disminuye en presencia de BNM no despolarizantes. . La intensidad del estimulo necesaria para conseguir una respuesta puede variar no siendo nunca menor de 25 mA, pero pude ser necesario un estimulo más intenso(50-60 mA) en pacientes con aumento de la circunferencia de la muñeca, por ello se debe realizar una estimulación antes de iniciar el bloqueo, ya que una inadecuada estimulación con intensidad baja puede conducir a una sobreestimación del grado de bloqueo y resulta en dosis inapropiadas. Así pues antes del bloqueo neuromuscular debe ser determinada la estimulación supramáxima(mA).Esta es definida como el nivel en el cual un aumento adicional del estimulo no incrementa la respuesta. La estimulación supramáxima suele estar entre 25-60 mA. Una vez determinada la estimulación supramáxima, esta será la utilizada en la realización de los siguientes estudios TOF una vez que se inicia el tratamiento con BNM.El test TOF debería ser realizado cada hora hasta que es alcanzada y después cada seis horas. La tasa de infusión se debe ajustar en función del número de respuestas que se obtienen:

- Cero respuestas(contracciones): Parar la infusión, restablecerla cuando están presentes dos respuestas. La tasa de infusión se restaurará en:

.80% si tarda 1 h para recuperar 2 respuestas

.75% si tarda 2 h para recuperar 2 respuestas

.50% si tarda 3 h para recuperar 2 respuestas

.25% si tarda 4 h para recuperar 2 respuestas- Una respuesta: Reducir al 80% la dosis presente- Dos respuestas: Mantener la misma perfusión- Tres respuestas: Mantener la misma perfusión. Aumentar la perfusión un 25% si el paciente

tiene tos, hipo o asincronía con el ventilador- Cuatro respuestas: Bolo del 25% de la dosis de carga y aumentar la infusión 25-50%

 El TOF pude estar influenciado por la localización de los electrodos, tipo de electrodos y por la impedancia de los electrodos y de los tejidos, lo cual ha de tenerse en cuenta. Debido a este gran número de factores que pueden influir en los resultados algunos autores han discrepado sobre la utilidad del TOF en UCI. No obstante la mayoría insisten en la necesidad de monitorizar de la función neuromuscular mediante los neuroestimuladores y el TOF.

Procedimiento para el TOF1. - Preparar la piel limpiando con alcohol2. - Colocar dos electrodos en la superficie anterior e interna de la muñeca:

a.- Uno se coloca en cara interna de la muñeca aproximadamente a 1 cm del pliegue de la muñeca

b.- Otro se coloca 2-3 cm proximal al primero3. - Colocar el clip del neuroestimulador en el electrodo4. - Separar el pulgar del paciente con dos dedos5. - Presionar el interruptor del TOF en el neuroestimulador, comenzar con 25 mA y sentir el movimiento del pulgar6. - Si no responde aumentar el miliamperaje para determinar el estimulo supramáximo y rechequear la respuesta si todavía no hay respuesta repetir el procedimiento en diferente sitio   PRINCIPALES BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES  A.-ACCION CORTA SUCCINILCOLINA: Bloqueante neuromuscular de acción ultracorta, es el único BNM despolarizante de uso común en clínica. Estructuralmente está compuesto por dos moléculas de Acetilcolina (Ach) y mimetiza la acción de esta en los receptores. El bloqueo neuromuscular despolarizante se caracteriza por la presencia de fasciculaciones musculares por despolarización inicial seguido de parálisis flácida por despolarización mantenida.La Succinilcolina sufre una rápida metabolización por la colinesterasa plasmática, por lo que su duración de acción es corta alrededor de 4-6 min. Aquellas circunstancias que disminuyen la colinesterasa(enfermedad hepática, mixedema, embarazo, malnutrición, neoplasia) suponen una prolongación de acción del 50-100%. Un 10% de la droga se elimina sin cambios por orina. Dosis alta de succinilcolina pueden cambiar el carácter del bloqueo de despolarizante a no despolarizante.Este BNM se suele utilizar fundamentalmente para la intubación urgente, dado su rápido inicio de acción. Con dosis de intubación 1-1,5 mg/kg se consiguen unas condiciones óptimas para la misma en 20-60 seg.Su uso más amplio está limitado por sus efectos adversos:- Arritmias cardiacas(ritmo de la unión, parada sinusal, bradicardia o taquicardia)- Mialgia difusa- Mioglobinuria (especialmente en niños)- Hipertermia maligna - Aumento de presión intraocular, intragástrica e intracraneal- Hiperpotasemia. Se puede producir una hiperpotasemia letal en pacientes con daño neurológico agudo o quemaduras extensasAsí pues está contraindicada en:- Quemaduras extensas- Síndrome de Aplastamiento - Hipertermia Maligna- Lesiones de motoneuronas- Distrofias MuscularesEn resumen la Succinilcolina es BNM despolarizante de ación corta e inicio de acción rápido que se utiliza para la intubación de urgencia en pacientes que no presentan contraindicaciones. B.-ACCION LARGA 

PANCURONIO: Es el prototipo de BNM no despolarizante de estructura aminoesteroidea, ha sido uno de los de más amplio uso en UCI. Es un bloqueante muscular potente, su dosis de intubación es de aproximadamente 0.06 mg /kg y su inicio de acción comienza a los 2-3 min con bloqueo máximo a los 4 min, se puede disminuir el tiempo de inicio de acción aumentando la dosis. Es metabolizado en el hígado en una proporción de un 30-40% dando lugar al 3-OH-pancuronio, metabolito que tiene un 50% de la actividad bloqueante del pancuronio. Tanto el Pancuronio como su metabolito son eliminados por orina fundamentalmente y en menor proporción por bilis. Por ello la duración de acción puede ser prolongada en insuficiencia renal o hepática.Sus efectos adversos son fundamentalmente cardiovasculares. Por sus acciones simpaticomimética intrínseca y su efecto vagolítico pueden producir taquicardia e hipertensión arterial. Se utiliza en forma de bolos y no suele utilizarse en perfusión continua debido a su duración de acción que hace bastante impredecible la duración del efecto bloqueante. El pancuronio es un BNM no despolarizante de estructura aminoesteroidea de larga acción que fue muy utilizado en la UCI en forma de bolos y que actualmente dados sus efectos cardiovasculares y la disponibilidad de otros más adecuados está siendo mucho menos utilizado. PIPECURONIO: Bloqueante neuromuscular no despolarizante de estructura aminoesteroidea de acción más prolongada que el pancuronio, pero no esta relacionado con efectos cardiovasculares ni liberación de histamina. Es ligeramente más potente que el pancuronio con una dosis de intubación de aproximadamente 0.05 mg/kg. Su inicio de acción es lento alrededor de 4-5 min. Su duración es de 60-120 min. Un 20% de la droga se metaboliza en el hígado por desacetilación, el 80% se elimina sin cambios por el riñón al igual que sus metabolitos, por tanto su duración de acción se prolonga en pacientes con insuficiencia renal. La experiencia en UCI con el pipecuronio es muy limitada. El Pipecuronio es un BNM no despolarizante de acción larga que a pesar de no presentar efectos cardiovasculares ni liberación de histamina, no suele utilizarse en UCI, quizá por su acción demasiado larga. DOXACURIO: Es un bloqueante neuromuscular de la familia de las benzilisoquinolinas. Es el BNM no despolarizante más potente, con una dosis de intubación de 0,03 mg/kg. Es también el de inicio más lento con un tiempo de inicio de 5-10 min, después de una dosis de intubación. Su duración de acción es también larga aproximadamente 100-160 min. Su metabolización hepática es mínima y se elimina en su practica totalidad sin cambios en orina y bilis. Su efecto es prolongado en pacientes con insuficiencia renal y menos en pacientes con insuficiencia hepática. El doxacurio no tiene efectos cardiovasculares y tiene un mínimo efecto en la liberación de histamina, a pesar de esto su larga acción y poco predecible duración de acción pueden ser un problema para su uso en UCI. El doxacurio es un BNM de duración muy larga y de efecto poco predecible lo cual no es muy adecuado en enfermos críticos, no obstante algunos autores lo recomiendan para uso en bolo dados sus pocos indeseables en comparación con el pancuronio. En pacientes con insuficiencia renal se debe disminuir la dosis. C.-ACCION INTERMEDIA VECURONIO: Es un BNM no despolarizante de estructura aminoesteroidea. Su duración de acción es intermedia y puede ser utilizado en perfusión continua. Su inicio de acción, después de una dosis de intubación de 0,04 mg/kg, es de aproximadamente 20-40 min. Tiene pocos efectos colaterales, no altera la función cardiovascular y prácticamente no produce liberación de histamina. El vecuronio es metabolizado en el hígado por desacetilación dando lugar a tres metabolitos, 3-OH-vecuronio, 17-OH-vecuronio y 3,17-OH-vecuronio. El 3-OH-vecuronio tiene una potencia bloqueante de aproximadamente el 50% del vecuronio, los otros dos metabolitos son inactivos. Tanto el vecuronio (25%)como sus metabolitos son eliminados por orina. Un 45% de la droga y un 25% de los

metabolitos son eliminados en bilis. En pacientes con insuficiencia renal el tratamiento con vecuronio durante varias horas o días puede dar lugar a una parálisis prolongada.Así pues el vecuronio es un BNM no despolarizante, aminoesteroideo de amplio uso en UCI por carecer de efectos cardiovasculares indeseables, además de no producir liberación de histamina. No obstante presenta el problema de su metabolismo y eliminación órgano dependiente que ha dado lugar a múltiples casos de debilidad muscular en pacientes con insuficiencia renal, bien en relación con bloqueo neuromuscular prolongado por lenta eliminación del fármaco y sus metabolitos o bien por favorecer el desarrollo de polineuropatía o miopatía dada su estructura esteroidea. Todo ello ha conllevado a que haya disminuido su utilización.  ATRACURIO: Este es un BNM no despolarizante con estructura benzilisoquinolinica. Su principal característica es que tiene un metabolismo órgano independiente, con lo cual no se produzca acumulación del bloqueante en pacientes con disfunciones orgánicas. Su metabolización se produce en el plasma por ester hidrólisis y fundamentalmente por vía Hofmann, esta es una reacción no enzimática que ocurre a temperatura y pH normal (esta reacción aumenta en pH alcalino). Los metabolitos del atracurio, laudanosina y acrilatos, no son activos como bloqueantes neuromusculares. La laudanosina se elimina por vía renal y puede acumularse en pacientes con fallo renal, esta presenta efectos tóxicos a nivel del SNC, demostrados en animales en los que produce convulsiones. Es importante recordar que en humanos no se conocen los rangos tóxicos de laudanosina, hay alguna evidencia de que el umbral puede ser más alto en humanos y de hecho son excepcionales las publicaciones de convulsiones con atracurio. Con respecto a los acrilatos se ha sugerido que pueden producir daño hepatocelular in vitro, aunque la importancia de esto in vivo permanece sin aclarar.El atracurio esta actualmente reconocido como un buen BNM para uso en UCI. Tiene muy pocos efectos cardiovasculares, excepto por la liberación de histamina que puede ser considerable sobre todo cuando se administran dosis altas en bolo rápido, en infusión continua la liberación de histamina se minimiza. Su inicio de acción tras una dosis de intubación de 0,23 mg/kg es de 3-5 min. Su duración de acción es de unos 20-35 min. El atracurio es considerado actualmente como un BNM óptimo para uso en enfermos críticos ya que está desprovisto de efectos cardiovasculares importantes y la liberación de histamina es menos importante cuando se utiliza en perfusión continua, pudiendo limitar, no obstante, su uso en pacientes con broncoespasmo severo. Además su metabolización órgano independiente impide su acumulación en pacientes con insuficiencia renal o hepática evitando problemas de bloqueo prolongado y dado que su estructura no es aminoesteroidea no conlleva problemas añadidos de miopatía cuando se utiliza sólo o en combinación con corticoides. MIVACURIO: Bloqueante neuromuscular no despolarizante con estructura benzilisoquinolinica. Es el BNM no despolarizante de acción más corta, alrededor de 15-30 min, no obstante se le suele clasificar como de acción intermedia. El hecho más interesante respecto al mivacurio es su metabolización. Es roto en plasma por la colinesterasa plasmática, la tasa de metabolización depende de la concentración de mivacurio en condiciones de cifras normales de colinesterasa. La duración de acción del mivacurio está prolongada en pacientes con colinesterasa anormal o con colinesterasa disminuida lo cual puede ocurrir en pacientes con insuficiencia renal.Con una dosis de intubación de 0,08 mg/kg se alcanza el máximo efecto a los 3-4 min y su duración de acción es de unos 15 min. Está asociado con liberación de histamina dando lugar a hipotensión y taquicardia. Este BNM no es muy utilizado en el contexto de enfermos críticos por su capacidad para liberar histamina, no aportando ninguna ventaja importante sobre otros BNM disponibles en el mercado. ROCURONIO: Es el BNM no despolarizante de estructura aminoesteroidea más nuevo. Es un bloqueante poco potente, su dosis de intubación es de 0,50 mg/kg. Al igual que el vecuronio está casi

completamente desprovisto de efectos colaterales cardiovasculares y no libera histamina. La principal diferencia con el vecuronio es su inicio de acción mucho más rápido. Es el BNM no despolarizante de inicio más rápido, tras una dosis de intubación se consiguen unas condiciones óptimas de intubación a los 60 seg. La eliminación del rocuronio es principalmente a través de la bilis y algo por vía renal, es muy dependiente de la función hepática para su eliminación. La duración de acción del rocuronio puede estar prolongada en pacientes con enfermedad hepática pero podría ser poco afectada en situaciones de alteración de la función renal.Actualmente es utilizado fundamentalmente en anestesia. No existen publicaciones que respalden una cierta experiencia con este bloqueante en perfusión continua en pacientes críticos. En algún ensayo clínico aislado se ha apreciado que la perfusión continua con rocuronio puede proporcionar un buen nivel de bloqueo neuromuscular, pero hay una gran variabilidad en los requerimientos del bloqueante a lo largo de las horas por lo que su utilización debería siempre ir acompañado de una monitorización estrecha de la función neuromuscular con los neuroestimuladores periféricos.Así pues respecto a este nuevo bloqueante, se puede concluir que su ventaja de inicio rápido de acción, en el contexto de UCI pierde importancia y la falta de experiencia con su utilización en perfusión continua, a pesar de su ventaja teórica en pacientes con insuficiencia renal, no hace aconsejable aún su utilización de forma habitual.  CISATRACURIO: Es uno de los nuevos bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Es uno de los 10 esteroisomeros del atracurio, al igual que este pertenece a la familia de las benzilisoquinolinas y su metabolización es principalmente(80%) a través de la vía de Hofmann por lo que no se produce acumulo en situaciones de disfunción orgánica. Es aproximadamente tres veces más potente que el Atracurio, por lo que su utilización implica menor producción de laudanosina y además no produce liberación de histamina.Existen varios estudios publicados que han mostrado su utilidad en cuidados intensivos con unos períodos de recuperación cortos similares a los del atracurio. Su dosis de intubación es de 0,2 mg/kg y su efecto se produce aproximadamente en 2-3 min. Su duración de acción es de unos 60 min.Este nuevo bloqueante neuromuscular parece reunir todas las características del BNM óptimo para uso en enfermos críticos, presenta las ventajas del atracurio de la metabolización y eliminación órgano independiente con lo que no se produce acumulación en pacientes con disfunción orgánica. Además presenta la ventaja de no liberar histamina y dado su potencia los niveles plasmáticos de laudanosina son muy pequeños. 

RECOMENDACIONES PARA EL USO PROLONGADO DE BMN  1. - Usar BNM sólo en pacientes en los que está estrictamente indicado. El paciente debe estar perfectamente sedado y analgesiado. 2. - Siempre monitorización del grado de bloqueo neuromuscular con los neuroestimuladores periféricos y la técnica del TOF. 3. - Medidas generales: Protección de extremidades, cambios posturales, movilizaciones pasivas, frecuente lubrificación de los ojos, profilaxis antitrombotica. Puede ser útil monitorizar CPK. 4. - Evitar el uso conjunto de corticoides y BNM aminoesteroideos. 5. - Algunos autores recomiendan suspender diariamente la infusión de BNM, a una hora determinada, para evaluar la función neuromuscular y la necesidad de restaurar el tratamiento con BNM. Si esta indicado se inicia nuevamente la perfusión a la misma dosis, sin precisar bolo. En algunos pacientes esta practica puede suponer un riego alto de complicaciones. 6. - Seleccionar el agente bloqueante más adecuado en función de la situación clínica del paciente, buscando siempre el máximo beneficio con los mínimos riesgos: 

a.- El pancuronio puede ser útil, dado su bajo coste, en pacientes hemodinámicamente estables y sin disfunción orgánica, utilizado en forma de bolos. No debe usarse en perfusión continua.

b.- El doxacurio, dada su larga duración de acción y al estar desprovisto de efectos cardiovasculares puede estar indicado en pacientes inestables, utilizado en forma de bolo.

c. - En enfermos críticos inestables, sin disfunción renal o hepática, es preferible el uso de BNM en perfusión continua pudiendo utilizarse el vecuronio, evitando su utilización combinada con corticoides.

d.- En pacientes inestables con disfunción orgánica, deben utilizarse los BNM con eliminación órgano independiente, esto es el atracurio y el cisatracurio. Este último está especialmente indicado si la liberación de histamina puede ser un inconveniente.

e.- En función de los conocimientos y experiencias actuales con BNM, el cisatracurio puede ser un bloqueante neuromuscular ideal para uso en UCI, ya que al ser un bloqueante cuya eliminación es órgano independiente no se produce acumulación en pacientes con disfunción orgánica. Además no libera histamina y al ser más potente que el atracurio las dosis necesarias son mucho menores y por tanto los niveles de laudanosina plasmáticos mucho menores.