1. BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES: FARMACOLOGIA E USOS CLNICOS Alberto Vieira Pantoja HUAP/UFF HUGG/UniRio HERF/SES [email_address]

2. Bloqueadores Neuromusculares Histrico

1942: dTc considerada segura para uso em anestesia geral.

1943: relato de 131 pacientes sob anestesia geral com o uso de dTc.

1952: introduzida no uso clnico a succinilcolina.

1954: Aumento de mortalidade de seis vezes nos pacientes que receberam dTc.

1967: Pancurnio

Dcada de 80: Vecurnio e atracrio

Dcada de 90: Mivacrio, rocurnio e cisatracrio

Sculo XXI: Sugammadex e gantracrio

3. Bloqueadores Neuromusculares Histrico ...o primeiro uso dos...bloqueadores neuromusculares...no apenas revolucionou a prtica anestsica, mas tambm iniciou a era da cirurgia moderna e tornou possvel um avano explosivo no desenvolvimento da cirurgia cardiotorcica, neurocirurgia e nos transplantes de orgos. Foldes and coauthors, 1952 4. Bloqueadores Neuromusculares Classificao

Despolarizantes : aqueles que produzem seus efeitos a partir da despolarizao sustentada da placa motora.

Adespolarizantes : aqueles cujos efeitos advm da inibio competitiva da ligao da acetilcolina ao receptor nicotnico juncional, impedindo a despolarizao da placa motora.

5. Bloqueadores Neuromusculares Relaes de estrutura e atividade

Todos os bloqueadores neuromusculares so compostos de amnio quaternrios para poderem se assemelhar a molcula de acetilcolina (Ach) que possui um nitrognio quaternrio, que o reponsvel pela atrao da Ach pelo receptor nicotnico.

6. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: Succinilcolina

Atualmente a succinilcolina o nico agente comercialmente disponvel com incio de ao rpido e durao ultra-rpida, bem como o nico agente despolarizante.

ED 95 : 0,3 mg/kg

Na dose de 1 mg/kg produz relaxamento em 1 minuto, e recuperao de 90% do T1 em 9 a 13 minutos.

A rapidez da recuperao se deve a metabolizao pela butirilcolinestrase.

7. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: Succinilcolina

Fatores que afetam a metabolizao da Sch:

• Doena heptica

• Idade avanada

• Subnutrio

• Gravidez

• Queimaduras

• ACO

• iMAO

• Ecotiofato

• Drogas citotxicas

• Neoplasias

• Drogas anticolinestrsicas

• Metoclopramida

• Bambuterol (terbutalina)

• Esmolol

• Neostigmina

8. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: Succinilcolina

Nmero de dibucana

• A dibucana um anestsico local capaz de inibir a atividade da butirilcolinesterase, sendo mais eficaz na forma normal que na atpica.

• Em pacientes com a forma normal da butirilcolinesterase esta 80% inibida pela dibucana, sendo o nmero de dibucana = 80

• Na presena da forma atpica, o nmero de dibucana cai podendo chegar a 20

• O nmero de dibucana no se refere a concentrao srica de butirilcolinesterase nem sua ao sob o substrato. Servindo apenas como indicador da presena da forma atpica da enzima

9. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: Succinilcolina Relao do nmero de dibucana e a durao da ao da Sch e do mivacrio Tipo da enzima Gentipo Incidncia Nmero de dibucana Resposta a Sch ou mivacrio Homozigota tpica UU Normal 70-80 Normal Heterozigota atpica UA 1/480 50-60 Aumentada 50 a 100% Homozigota atpica AA 1/3200 20-30 Prolongada por 4 a 8 horas 10. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Cardiovasculares: efeitos em todos os receptores autonmicos

• Bradicardia sinusal : envolve a ativao dos receptores muscarnicos cardacos no nodo sinusal. Tem incidncia maior na segunda dose administrada aps curto intervalo da primeira.

• Ritmo nodal

• Arritmias ventriculares : reduz o limiar para arritimias ventriculares. Eleva os nveis sricos de catecolaminas e potssio, alm de poder produzir escapes ventriculares ao reduzir a FC.

11. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Hipercalemia:

• Distrofias musculares no diagnosticadas

• Queimaduras de terceiro grau

• Desnervao com atrofia muscular

• Doena do neurnio motor superior

• Pacientes com acidose metablica e hipovolemia

• Pacientes com infeco abdominal h mais de 1 semana

• Uma semana aps trauma macio at cerca de seis semanas(dTC)

12. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Hipercalemia:

• Proliferao de receptores extra-juncionais:

• • Doena neuromuscular

• • AVE com hemiplegia

• • Sndrome de Guillain-Barr

• Tratamento imediato com:

• • Hiperventilao

• • Gluconato de clcio

• • Bicarbonato de sdio 1 mg/kg

• • Glicoinsulinoterapia: 10U de insulina regular em 50 ml de glicose 50% em adultos ou 0,15U/kg de insulina em 1 ml/kg de glicose 50%

13. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Aumento da PIO

• A utilizao de Sch precedida por um bloqueador adespolarizante tcnica segura para pacientes com leso do globo ocular

Aumento da presso intragstrica

• Efeito varivel, parece ter relao com a intensidade da fasciculao dos msculos abdominais.

• No observado em crianas.

• Reduzido com a utilizao de pr-curarizao

• Cuidado com gestantes, pacientes com ascite, obstruo intestinal ou hrnia de hiato

14. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Aumento da PIC

• No ocorre aps pr-curarizao

Mialgia

• Incidncia de 0,2 a 89%

• Maior prevalncia em cirurgias pequenas, ambulatoriais, especialmente em mulheres.

• A pr-curarizao tem papel duvidoso na sua preveno

• Inibidores da sntese de prostaglandina tem se demonstrado eficazes na sua preveno

• Pode ocorrer em cirurgias ambulatoriais a despeito da no utilizao de Sch

Espasmo do masseter

15. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: usos clnicos da Sch

Seqncia rpida de intubao:

• 1vs0,6 mg/kg

• Pr-curarizao:

• • A dose deve ser aumentada em 50%

• • Retarda o incio de ao e produz condies de intubao piores

• Aumenta a profundidade do bloqueio dos bloqueadores adespolarizantes administrados na seqncia, prolonga a durao do atracrio e do rocurnio

16. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: bloqueio de fase 2

Decorre da administrao de doses muito elevadas de Sch ou de sua utilizao prolongada

Na monitorizao do bloqueio observa-se a mudana do padro despolarizante para o adespolarizante, normalmente acompanhado pela necessidade de aumento na dose de infuso

O antagonismo do bloqueio de fase 2com anticolinestersicos controverso, mas valores de TOF < 0,4 normalmente indicam recuperao pronta do bloqueio aps o uso de neostigmine ou edrofnio.

17. Bloqueadores Neuromusculares D espolarizantes: bloqueio de fase 2 Caracterstica Fase 1TransioFase 2 Ttano Sem fadiga Fadiga leve Fadiga Facilitao ps-tetnica Ausente Leve Presente TOF Normal Fadiga moderada Fadiga marcante Relao T4/T1 > 0,7 0,4-0,7 < 0,4 Edrofnio Aumenta Pouco efeito Antagoniza Recuperao Rpida Rpida a lenta Crescentemente prolongada Dose cumulativa mg/kg 2-3 4-5 >6 Taquifilaxia No SimSim 18. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: classificao conforme a estrutura qumica

Benzilisoquinolneos:

• dTc

• Metocurarina

• Atracrio

• Cisatracrio

• Mivacrio

Esterides:

• Pancurnio

• Vecurnio

• Rocurnio

• Pipecurnio

Clorofumaratos

Derivados do diester tropinil

Derivados do ter fenlico

• Galamina

Derivados da toxiferina:

• Alcurnio

19. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:classificao conforme a durao do efeito

Longa durao:

• Pancurnio

• Pipecurnio

• dTc

• Metocurarina

• Doxacrio

• Galamina

• Alcurnio

Durao intemediria:

• Rocurnio

• Vecurnio

• Atracrio

• Cisatracrio

Curta durao

• Mivacrio

Ultra-rpidos

• Gantracrio

20. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:Mecanismo de ao

Se ligam unidade alfa do receptor nicotnico de Ach sem produzir a ativao do ionforo

Podem bloquear o prprio ionforo

A ocupao de mais de 70% dos receptores necessria para o surgimento de evidncia clnica do bloqueio neuromuscular

21. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:Comparao com o despolarizante Efeito Despolarizante Adespolarrizante Resposta a estmulo isolado Reduzida Reduzida Fadeaps estimulao contnua Amplitude reduzida, mas semfade Presente TOFratio >70% sevoflurano > isoflurano > halotano > TIVA) e a concentrao usada

• Pode decorrer de:

• • Efeito central no motoneurnio alfa

• • Inibio dos receptores nicotnicos ps-sinpticos

• • Aumento da afinidade do antagonista pelo seu stio receptor

43. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Antibiticos

• Aminoglicosdeos, como polimixinas, lincomicina e clindamicina potencializam os efeitos dos BNMa, por atuarem pr e ps-sinapticamente. A reverso do bloqueio tambm comprometida

• Tetraciclinas atuam apenas atividade ps-sinptica

• Beta-lactmicos parecem ter pouca influncia

44. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Temperatura: a hipotermia prolonga a durao do bloqueio

• Reduz a depurao e prolongadurao e o equilbrio na biofase (vecurnio e rocurnio)

• Lentifica a via de Hoffman

• Lentifica a conduo dos estmulos neurais

• Interfere com a monitorizao

• No afeta o metabolismo ou a ao da neostigmina

45. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Magnsio

• Potencializa o bloqueio

• Atrasa a recuperao

• Prejudica a reverso

• Age na membrana pr-sinptica e na ps-sinptica

• Recomenda-se a reduo na dose e monitorizao em pacientes recebendo Mg

• Sua interao com a Sch controversa

Clcio

• Diminui a sensibilidade aos BNMa

• Acelera a recuperao do bloqueio

46. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Ltio

• Inibe a liberao pr-sinptica de Ach

• Inibe a contrao muscular

• Potencializa os BNMa

• Provavelmente prolonga a recuperao do bloqueio despolarizante

• A administrao de BNM a pacientes em uso de ltio deve ser feita de maneira titulada e em doses reduzidas

47. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Anestsicos locais

• Agem na membrana pr e ps-sinptica, alm da muscular

• Em altas doses interrompem a TNM, em doses baixas potencializam os efeitos dos BNM

• Procana inibe a pseudocolinesterase

Antiarrtmicos

• Quinidina potencializa os efeitos dos BNM e impede a reverso do bloqueio pelo edrofnio

• Os bloqueadores dos canais de clcio podem promover interaes, mas o significado clnico pequeno

48. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Anticonvulsivantes:

• Deprimem a liberao de Ach na JNM.

• Pacientes sob terapia crnica apresentam resistncia aos BNMa, que pode estar relacionada ao aumento da frao ligada e/ou a uma hiperexpresso de receptores, o que explica o aumento na sensibilidade a Sch. Cuidado com a hipercalemia!

• Uso crnico de carbamazepina dobra o clerance de vecurnio

• O uso agudo de fenitona, em contraste com o crnico, aumenta o efeito do rocurnio

49. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Diurticos

• A furosemida parece potencializar os efeitos dos BNMa, possivelmente por inibir a sntese de AMPc

• Acetazolamida pode ter influncia na atividade dos anticolinestersicos

• Manitol no interfere no BNM

50. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes:interaes medicamentosas

Outras drogas

• Dantrolene: interfere na resposta muscular ao estmulo e no na JNM

• Azatioprina: leve antagonismo dos BNMa

• Corticides: antagonizam os BNM

• • Aumenta a liberao de Ach

• • Bloqueio do canal do nAchR

• Antiestrognicos (tamoxifen): potencializa os BNMa

51. Bloqueadores Neuromusculares Adespolarizantes: Outros fatores

Sexo: mulheres so mais sensveis aos efeitos de pancurnio, vecurnio e rocurnio

Potassemia:

• Hipocalemia: Resistncia Sch e aumenta a sensibilidade aos BNMa

• Hipercalemia: efeito inverso

Queimaduras (>30% de rea queimada)

• Resistncia aos efeitos do BNMa, manifestados a partir de 10 dias, com pico em 40 dias e declnio em 60 dias

• Parece decorrer de uma alterao na afinidade do receptor nicotnico pelos BNMa

52. Droga Pancurnio Atracrio Vecurnio Metabolizao Metablito ativo 80% excretadona urina Eliminao de Hoffman Metabolizao por esterases plamticas Metablito ativo Metabolismo heptico e eliminao renal e biliar Insuficincia renal e heptica Prolonga os efeitos No prolonga efeito A Insuf renal prolonga a meia vida do vecurnio e do metablito ativo. O renal crnico possui tolerncia. Na insuf heptica doses maiores que 0,2 mg/kg apresentam efeitos prolongados. A colestase tambm prolonga os efeitosEfeitos CV Eleva a FC em 10 a 15% Doses at 2x a ED 95no provocam alteraes Doses maiores que 3x a ED 95produz elevao de 8,4% na FC e queda de 21,5% na PA Mnimos Efeitos cumulativos Importante No apresenta Moderado Crianas Recm nascidos (at 6 meses) tem maior sensibilidade , mas durao do efeito menor O incio de ao mais rpido em bebs, e a durao maior Idosos Apresentam clearance reduzido No altera Clearance mais lento e ao prolongada Obs Elevada incidncia de arritmias na associao com os digitlicos Hipercarbia aps a injeo prolonga o efeito A grvida apresenta maior clearance Obesos tem efeito prolongado 53. Droga Rocurnio Cisatracrio Mivacrio Metabolizao Excreo biliar e renal Eliminao de Hoffman Eliminao renal Pseudocolinesterase plasmtica Insuficincia renal e heptica Prolonga os efeitos por aumentar o volume de distribuio No prolonga efto Efeitos prolongados na insufheptica devido reduo na atividade da pseudocolinesterase Efeitos CV Suave efeito vagoltico Comportamento semelhante ao do vecurnio Doses de 3x a ED 95 provocam queda de 13 a 18% na PA Hipotenso mais comum em pacientes hipertensos Efeitos cumulativos Importante No apresenta mesmo durante infuses prolongadas Mnimos Crianas O clearance mais rpido em pacientes jovens Idosos No altera o comportamento da droga Pouco alterada Equilbrio mais lento com a biofase Obs A durao do efeito est modestamente aumentada com nos obesos quando a dose calculada pelo peso real A atividade da pseudocolinesterase plsmtica est reduzida no paciente queimado o que acaba por antagonizar a resistncia ao BNM 54. A morte do homem comea no instante em que ele desiste de aprender . Albino Teixeira 55. Bloqueadores Neuromusculares Populaes especiais

Lactentes:

• Vecurnio age como um BNM de longa durao

• ED 95 do mivacrio est aumentada

Idosos

• A sensibilidade do receptor nicotnico no alterada pelo envelhecimento

• A reduo do fluxo sangneo esplancnico e renal, reduo da taxa de filtrao glomerular e reduo da funo heptica explicam o prolongamento dos efeitos dos BNM

Obesos

• Dose 20% maior que o peso ideal

• Recuperao prolongada aps rocurnio, vecurnio e doxacrio

56. Bloqueadores Neuromusculares Populaes especiais

Insuficincia renal severa

• Evitar agentes de longa durao

• Vecurnio e rocurnio apresentam tambm reduo do clearance

Doena hepato-bliliar

Queimados:

• Resistncia aos BNMa

• Hipersensibilidade a Sch (24h a 2 anos)

• • Hipercalemia at com 8% de rea queimada

57. Bloqueadores Neuromusculares Populaes especiais

Paciente crtico:

• Miopatia do doente crtico

• Polineuropatia do doente crtico

• Uso da Sch

• Uso de BNMa

Sndromes miastnicas

• Miasteniagravis :

• • Anticorpos contra os receptores nicotnicos ps-sinpticos e/ou contra o receptor de tirosina kinase especfico do msculo

• • No envolve o SNA

• Lambert Eaton

• • Anticorpos contra o canal de clcio pr-sinptico

• • Envolve o SNA

58. Bloqueadores Neuromusculares Populaes especiais

Esclerose mltipla, doenas do neurnio motor, Guillain-Barr

• Risco de hipercalemia com Sch

• Sensibilidade aos BNMa

Charcot-Marie-Tooth

• Risco de HM

• No apresentam ao prolongada dos BNMa

Distrofias musculares:

• Evitar Sch risco de rabdomilise e hipercalemia

• Sensibilidade normal ou aumentada aos BNMa

• Evitar anticolinestersicos

Mitocondropatias

• Aumento da sensibilidade a Sch

• Aumento da sensibilidade aos BNMa

59. Bloqueadores Neuromusculares Populaoes especiais

Super-expresso do nAchR

• Leso medular

• AVE

• Queimado (>25%)

• Imobilidade prolongada

• Exposio prolongada a BNM

• Esclerose mltipla

• Guillain-Barr

Sub-expresso do nAchR

• Miastenia

• Intoxicao por anticolinestersicos

• Intoxicao por organofosforados

60. Bloqueadores Neuromusculares Bibliografia 1- Gary R. Strichartz, Charles B. Berde in Millers Anesthesia, Sixth Edition, 2005. 2- Robert K. Stoelting in Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, Third Edition, 1999.