farmacodinamia (1)

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  • FARMACODINAMIA

    Profesor Mauricio Snchez Vargas

    Qumico Farmacutico

  • Farmacodinamia

    Estudia las acciones y los efectos de losfrmacos, siendo el objetivo conocer lainteraccin de estos a nivel molecular.

    Es lo que el frmaco le hace a nuestro organismo para obtener su efecto

  • I. Receptores Farmacolgicos

    Son molculas con las que los frmacos soncapaces de interactuar selectivamente y comoconsecuencia de ello generan unamodificacin constante y especfica en lafuncin celular

    Ej: Molculas celulares que participan en lacomunicacin intercelular, a travs demediadores endgenos

  • Receptor Nicotnico

  • Localizacin de Receptores

    Los receptores se pueden encontrar en:

    Membrana plasmtica

    Citoplasma

    Ncleo de la clula

  • Respuestas funcionales de los receptores

    1. Modificacin en el flujo de los iones

    2. Cambio en la actividad de enzimas

    3. Modificacin en la sntesis de y/o actividad de protenas

  • II. Interaccin entre el Frmaco y su Receptor

    LIGANDO: molcula capaz de ser reconocidapor otra (receptor) e interactuar con ella,provocando una respuesta.

    Un ligando puede ser endgeno o exgeno

  • Mecanismos de la Interaccin

    Afinidad

    Especificidad

  • III. Estado de Actividad del Receptor

    Eficacia

    Es la capacidad que tiene un frmaco (que interacciona con el receptor), para modificar procesos de transduccin celular y generar una respuesta biolgica.

  • Agonistas y Antagonistas

  • Agonistas

  • TOLERANCIA

    Condicin que se caracterizada pordisminucin en la capacidad de respuesta, lacual se adquiere despus de un contactorepetido con determinado medicamento ocon otros de similar actividad farmacolgica.

  • Mecanismos de la tolerancia

    1. Disminucin en la afinidad del receptor, comoconsecuencia de modificacionesconformacionales inducidas por la accin delfrmaco.

    2. Inhibicin de la sntesis de nuevos receptores

    3. Modificacin en la eficacia del sistema receptor-efector por cambios en alguno de loscomponentes de la va de transduccin deseales

  • Mecanismos de la tolerancia

    4. Disminucin en el nmero de receptores

    a) Internalizacin de receptores: los receptores sontransportados hacia el interior de la clula yposteriormente degradados

    b) Inactivacin de receptores como consecuencia decambios conformacionales

    c) Degradacin in situ de los receptores por enzimasproteolticas

    d) Liberacin de receptores al espacio extracelular

  • Tolerancia cruzada: Es el desarrollo detolerancia no solamente para la droga que seest administrando, sino tambin para otras

  • HIPERSENSIBILIZACIN

    Consiste en el incremento de la respuesta deuna clula a la accin de un ligando

    Este incremento se describe para el uso deantagonistas y se hace evidente suprimir eluso de estos frmacos.

    La hipersensibilizacin se explica tambincuando se depleta el neurotransmisor de unava nerviosa o se denerva la va.

  • Mecanismos de la Hipersensibilizacin

    1) Aumento del nmero de receptores( upregulation) como consecuencia del aumentode sntesis o disminucin en la degradacin, yel incremento en la afinidad

    2) El estado de hipersensibilidad podra explicarel fenmeno de rebote o de retirada,observado con la supresin brusca dealgunos frmacos.

  • IV. Acciones de los Frmacos y Mecanismos Moleculares

    i. Acciones relacionadas con molculas de transportea. Canale inicosb. Sistema de cotransporte y antitransportec. Sistema enzimtico de transporte activo

    ii. Relacionadas con la activacin de receptores fisiolgicosa. Receptores acoplados a protena Gb. Receptores con actividad enzimtica propia o asociadac. Convergencia de las vas de sealizacin intracelular

    acopladas a receptores de membranad. Mecanismos de regulacin de receptores de membranae. Acciones relacionadas con receptores intracelulares

    iii. Relacionadas con la inhibicin de enzimas

  • i.a. Canales inicos

    1. Canales asociados a voltaje

    Median la conductancia inica a travs de un cambio de potencial de membrana

    Es controlada a escala de milisegundos

    Activacin del canal (tiempo y potencia de apertura del canal en un cambio de potencial de membrana)

    Inactivacin (controla velocidad e intensidad de cierre de canal durante la despolarizacin)

    Canales de Na+, Ca+ y K+

  • i.a. Canales inicos

    2. Canales inicos asociados a receptores

    Apertura o cierre se asocia especifica y directamente a un ligando con un receptor situado en la membrana de la clula

    Canales de Na+: receptores nicotnicos

    Canales de Cl-: receptores de GABAA y glicina

    Canales asociado al receptor glutamato/aspartato

    Canales catinicos asociados al receptor 5-HT3

  • Receptor Nicotnico2. Canales inicos asociados a receptores

  • Receptor nicotniconACh R : Revestimiento del poro

    M2 helix subunidad

    Miyazawa et al, Structure and gating

    mechanism of the acetylcholine

    receptor pore

    Nature , 243: 949-955 (2003)

  • Miastenia Gravis

  • Alteraciones de receptores nicotnicos neuronales en pacientes con Alzheimer

  • Receptor GABAA

    Superfamilia loop de cistena

  • Estequeometra del receptor GABAA

    (1-6)(1-4)(1-4)

    (1-2)

    2, 2,

    2

    Gephyrin

    GABA

  • Estequeometra del receptor GABAA

    (1-6)(1-4)(1-4)

    (1-2)

    2, 2,

    1 1

    GABA

  • Estequeometra del receptor GABAA

    (1-6)(1-4)(1-4)

    (1-2)

    2, 2,

    Neuroesteroides

  • Estequeometra del receptor GABAA

    (1-6)(1-4)(1-4)

    (1-2)

    2, 2,

    4,6

    Insensibles Benzodiazepinas

  • Estequeometra del receptor GABAA

    (1-6)(1-4)(1-4)

    (1-2)

    2, 2,

    2,3

    Efecto ansioltico Benzodiazepinas

  • Estequeometra del receptor GABAA

    (1-6)(1-4)(1-4)

    (1-2)

    2, 2,

    1

    Efecto sedante y motor Benzodiazepinas

  • Funciones atribuidas a subunidades del receptor GABAA

    Sub unidad Funcin asociada

    1 Hipntica, sedante

    2 3 Ansioltica

    5 Anticonvulsivante

    235 Accin miorelajante

    5 Aprendizaje y memoria

    1 5 Tolerancia

    4 6 Insensibles a BZDs, Alcoholismo

    Molecular Pharmacology 2009 76: 440-450

  • Receptores Tetramricos: glutamato

    Ionotropic Glutamate Receptor

  • AMPA:

    -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid

    NMDAN-methyl-D-aspartic acid

    KAINATO

  • Organizacin modular de los receptores de Glutamato

    Dominio amino terminal

    Controla ensamblaje de dmeros

    Enlaza moduladores alostricos

    Dominios de unin del ligando.

    Contiene el poro del canalDominio de enlace para

    agonistas

    Dominio citoplasmtico

    Modulacin alostrica por :calmodulina, proteinas kinasasfosfatasas

    Glutamate Receptors at atomic resolution. Mayer, M. Nature. 2006; 440: 456-462.

  • Cambios conformacionales de iGluRs en presencia de glutamato y moduladores alostricos

    a. En presencia de Glutamato ()

    b. En presencia de Glutamato () y moduladores alostricos ()