ficha farmacocinética farmacodinamia 2012 (1)

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Fac. de Psicología, UBA. Cátedra de Psicofarmacología, Dra. Silvia Herlyn Universidad de Buenos Aires Facultad de Psicología Cátedra de Psicofarmacología Dra. Silvia L. Herlyn Farmacocinética y Farmacodinamia Lic. María Belén Ascurras Sabatella Lic. Liliana Mabel Ríos Farmacocinética y Farmacodinamia – Lic. María Belén Ascurras Sabatella, Lic. Liliana Mabel Ríos Página 1

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Fac. de Psicología, UBA. Cátedra de Psicofarmacología, Dra. Silvia Herlyn

Universidad de Buenos Aires

Facultad de Psicología

Cátedra de PsicofarmacologíaDra. Silvia L. Herlyn

Farmacocinética y FarmacodinamiaLic. María Belén Ascurras Sabatella

Lic. Liliana Mabel Ríos

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FARMACOCINÉTICALic. María Belén Ascurras Sabatella

Esta ficha fue elaborada con el propósito de abordar conceptos esenciales de Farmacología, particularmente referidos a Farmacocinética. Éste es un tema de estudio amplio, extenso y por demás rico, por lo tanto esta ficha sólo representa un resumen sobre algunas cuestiones que nos interesan para estudiar sobre lo que nos convoca: un acercamiento a la Psicofarmacología, estudio que nos proveerá de una valiosísima herramienta para ejercer como profesionales de la Salud Mental.

¿Cómo definimos Farmacocinética?Farmacocinética → Conjunto de procesos que determinan la concentración de los fármacos en la Biofase (Zieher, 2003, pág. 1).Estamos hablando, entonces, del “recorrido” que realiza el fármaco hasta llegar a la Biofase y también de cómo aquel abandona la Biofase: todo lo que tiene lugar desde que el fármaco ingresa al organismo hasta que es eliminado del mismo.En términos simples: la farmacocinética es todo lo que el organismo le hace al fármaco.Las fases/procesos a contemplar, cuando hablamos de Farmacocinética, son (ADME):-Absorción -Distribución-Metabolismo-Excreción

Siempre tendremos en cuenta las variables “Concentración” y “Tiempo” (esto lo abordaremos más adelante).

Conceptos EsencialesPara continuar avanzando, es importante definir algunos conceptos esenciales.

Droga FármacoUna droga es un “principio activo” y suele definirse así a toda sustancia que, aplicada a una estructura viva, origina una respuesta; puede ser:-de origen natural-sintética (producto de la ingeniería química)-semisintética (modificación artificial de un producto extraído de la naturaleza)Una droga puede tener la capacidad de:-prevenir/curar enfermedades-prevenir el embarazo (los anticonceptivos se consideran drogas)

Importante!Las drogas NO van a crear ninguna función nueva en el organismo que las recibe. Lo único que hacen es modular funciones ya existentes de por sí.

Si bien en algunos textos los términos “droga” y “fármaco” se utilizan indistintanmente (como sinónimos), nosotros hablaremos de fármaco como el principio activo/droga que pasa por la industria farmacéutica. Cuando hablamos de fármaco, hablamos de: principio activo (droga), excipientes, una forma farmacéutica (comprimidos, jarabe, suspensión, cápsulas, parches de liberación prolongada, etc.).

Fármaco no es sinónimo de medicamento pero se relacionan en el acto de medicar.

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MedicamentoFármaco, indicado por el profesional médico correspondiente, preparado para ser administrado al paciente en dosis y por vía requeridas. El medicamento contiene:-el fármaco que el médico prescribe (suele llamarse “principio activo”)-coadyuvante ó algún otro componente que podrían tener actividad farmacológica y/ó producir hipersensibilidad; ej.: un paciente presenta reacción alérgica al tomar el preparado marca A de un fármaco, reacción que no tiene lugar con la marca B que posee la misma droga pero otro componente (uno podría tener almidón de trigo y otro almidón de maíz).El médico debe conocer aspectos referidos a sus componentes, su estabilidad (fecha de vencimiento, condición de almacenamiento), sus caracteres organolépticos, facilidad de administración, incompatibilidades, biodisponibilidad (Zieher, 2003, pág. 134).

Podríamos también pensar en algún factor psicológico en relación al Medicamento: debería considerarse la importancia del papel del profesional que prescribe el medicamento y los sentimientos/expectativas en el paciente suscitados a raíz de la prescripción. En relación a lo anterior: “(…) medicar (…) es parte de un proceso terapéutico global y constituye una intervención de enorme complejidad, a veces no contemplada. El acto de medicar se produce a través de una relación fundada en la palabra” (Ferrali, 2010).

En relación a los conceptos de “Medicar” y “Medicamento” en relación a Psicofarmacología… ¿cuáles fueron los primeros psicofármacos? ¿qué objetivo terapéutico se perseguía entonces?Los primeros psicofármacos “se descubren” por serendipia1 alrededor de hace 60 años aproximadamente. Podemos mencionar a la Clorpromacina a principios de la década del ’50: mientras esta droga participaba de estudios en sedación de animales, se descubre su efecto antipsicótico. Por otro lado, podemos mencionar también las primeras drogas del grupo IMAO: fueron descubiertas también por serendipia cuando eran utilizadas para el tratamiento de la tuberculosis.

MisceláneasSi pensamos en los psicofármacos como medicamentos en tanto elementos involucrados en el proceso de influir en las “afecciones del ánimo” ó desórdenes psicopatológicos, deberíamos también pensar en la intención que el hombre siempre ha tenido de influir también en los mismos. Ya Hipócrates, médico de la Antigua Grecia, en el siglo V mencionaba al vino como un buen recurso de ayuda para ahogar penas pero “diluido en agua” y siempre moderadamente: "El vino es una cosa maravillosamente apropiada para el hombre si, en tanto en la salud como en la enfermedad, se administra con tino y justa medida”.Tempranamente en la historia, detectamos la intención del hombre de influir en los estados anímicos mediante sustancias, elementos que inciden en el cuerpo (en la psiquis, en la mente, etc). Estamos aquí, entonces, ante el reconocido tema (a veces controvertido, sobre todo por el “dualismo cartesiano”) de la unidad mente-cuerpo… tema por demás interesante de estudiar pero que excede nuestro objetivo puntual. Pero, a propósito de esta unidad mente-cuerpo, hay una figura importante en la historia que nos anticipa, aunque más no sea como expectativa personal, el advenimiento de sustancias particulares: "Por el lado del paciente, actúan con eficacia en favor nuestro algunos factores ajustados a la ratio, como la necesidad de curarse motivada en su padecer (...), con fuerzas más potentes, la transferencia positiva con que nos solicita. Por otra parte, pugnan contra nosotros la transferencia negativa, la resistencia de represión del yo, el sentimiento de culpa oriundo de la relación con el superyo y la necesidad de estar enfermo anclada en unas profundas alteraciones de la economía pulsional (...). El desenlace final de la lucha que hemos emprendido depende de relaciones cuantitativas (...). Por el momento no contamos con otros medios que los psicológicos. Quizás el futuro nos enseñe a influir en forma directa por medio de sustancias químicas específicas sobre

1 Serendipia alude a un descubrimiento “accidental”: se encuentra algo diferente a lo que se buscaba. Aquí es esencial el rol que juega la observación del sujeto, es decir la capacidad/habilidad del sujeto de considerar no sólo aquello que está estudiando sino también el alrededor. Así, por serendipia, puede tener lugar un hallazgo afortunado. En las ciencias, hay muchísimos hallazgos por serendipia.

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los volúmenes de energía y sus distribuciones dentro del aparato anímico. Puede que se abran para la terapia otras insospechadas posibilidades (...)" (Sigmund Freud, 1938)2.En síntesis: la intención de compartir estas anécdotas es remarcar que el intento del ser humano de regular las cuestiones anímicas es “desde siempre”… pero hay algo que se escapa y, a veces, aquello que sucede en la mente debe ser regulado por sustancias.Habiendo progresado, desde la década del ’80 y a partir de los ISRS, en lo que respecta al diseño molecular de psicofármacos, el gran desafío actual para los psiquiatras, los psicólogos clínicos, la industria farmacéutica, los psicofarmacólogos, científicos, etc. es, quizás, continuar avanzando en el conocimiento: desde un nivel sindrómico de sofisticación diagnóstica hasta un nivel fisiopatológico y etiológico para poder arribar, aunque sea por serendipia, a como diría Sigmund Freud “la apertura de nuevas posibilidades” en el tratamiento de los desórdenes mentales…. No sin mencionar que no tenemos porqué separar/aislar, como si fueran dos entes irreconciliables, la farmacoterapia de la de psicoterapia: se trata de buscar la sinergia de ambos métodos de tratamiento. La psicoterapia “actuará” allí donde el fármaco no puede: en la posición subjetiva del paciente-sujeto.En este sentido, considero fundamental también la actitud del Psicólogo como profesional de la Salud Mental. Por la elocuencia de sus palabras, cito aquí al Dr. Ferrali: “¿En qué reside la utilidad de la psicofarmacología para los miembros no médicos del equipo de salud mental? (…) corresponde determinar el interés que le cabe al psicólogo, por ejemplo, cuando se aboca a su estudio. Toda la terapéutica actual está atravesada por el progreso farmacotécnico (…). Podemos negarlo, protestar pero está ahí, en la realidad, de un modo incontrastable. A los hechos, mejor conocerlos. Conocer lo básico en materia de psicofarmacología es esencial para el accionar interdisciplinario. Pero, además, se trata de un conocimiento particularmente interesante para develar algunos aspectos de la psicopatología humana” (Ferrali, 2010).

Ahora sí, retomando puntualmente nuestro objeto puntual de estudio, hay cuatro conceptos fundamentales que debemos abordar para comenzar con el parámetro farmacocinético “Absorción”…

Efecto terapéutico → Efecto que suele ser posible observar clínicamente. A veces, debemos esperar determinada cantidad de tiempo para que esto suceda (Ej.: minutos, en el caso del alivio de la ansiedad aguda en un paciente que atraviesa un hecho traumático puntual ó varias semanas, en el caso de un paciente respecto del cual buscamos aliviar la depresión).

Mecanismo de Acción → Acción del fármaco a nivel molecular, en Biofase (es inmediato). Es decir: las drogas y las células están compuestas por moléculas, por ende las acciones de las drogas resultan de la interacción entre las moléculas de las drogas y parte de las moléculas que forman la célula. Es así que, en la actualidad, para estudiar el mecanismo de acción de los fármacos debe considerarse a éste a nivel molecular.

Droga Biodisponible → Luego del Primer Paso Hepático, droga biodisponible es aquella fracción de droga que está en el corazón (circula en la sangre que llega a todo el cuerpo) y llega a la Biofase (debiendo previamente atravesar las membranas celulares que hacen de barrera)3.

Biofase → Lugar (“específico”) de acción. Es decir: para que la droga actúe, debe ponerse en contacto con la célula, receptor del lugar de acción que se denomina Biofase, o sea aquel material celular donde ocurre la acción (Litter, 1975, pág. 62).

Entonces… a partir de las definiciones anteriores, se desprende que para llegar a alguna “parte específica” del organismo, una droga debe atravesar membranas celulares. O sea: para que un fármaco pueda absorberse, distribuirse, metabolizarse y excretarse requiere, inexorablemente, pasar a través de distintas membranas biológicas.

2 El destacado es mio.3 (Este concepto será mejor comprendido por el lector conforme avance en la lectura de la ficha).

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Por tanto, antes de continuar con los procesos farmacocinéticos (ADME), sería oportuno recordar algunas cuestiones sobre la membrana celular.

Célula y Membrana Celular (ó plasmática) 4 La célula es la unidad fundamental de los organismos vivos. Tiene tamaño microscópico, se reproduce y está formada por un citoplasma, organelas y un núcleo rodeados por una membrana.

La membrana celular…La membrana celular regula el paso de materiales hacia dentro y fuera de la célula: está función posibilita que la célula mantenga su integridad estructural y funcional (la cual implica la capacidad de regular intercambios entre las distintas células especializadas que constituyen al organismo, mantener condiciones adecuadas de pH y concentraciones iónicas q posibilitan el desarrollo de actividades metabólicas).

La regulación de materiales depende de interacciones entre la membrana

los materiales que pasan a través de la membrana

“La estructura de las membranas depende de los lípidos y también de las proteínas de la membrana… éstas últimas estando también involucradas en las funciones de la misma”…

La membrana celular tiene como estructura básica una red de moléculas fosfolipídicas. La formación de tal bicapa es un proceso espontáneo inherente a la naturaleza anfipática de los lípidos que la constituyen.Las moléculas de fosfolípido se disponen, entonces, en una bicapa (colas “no polares” hidrofóbicas hacia el interior y cabezas “polares” hidrofílicas de fosfato hacia el exterior) en las cuales se hallan “embutidas”:

-moléculas de colesterol → se hallan insertas entre las colas hidrofóbicas y aportan rigidez a la membrana.

-moléculas grandes de proteína:a) Proteínas periféricas → ubicadas sobre la cara citoplasmática de la membrana, se unen a algunas de las proteínas integrales.

4 www. toxamb.pharmacy.arizona.edu

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c) Proteínas integrales → moléculas de proteína embutidas q suelen atravesar la membrana. Desempeñan diferentes funciones. Algunas de estas proteínas son enzimas, otras son receptores, otras son proteínas de transporte.b) Moléculas de glucolípidos (“lípidos con azúcar”) → La cabeza de carbohidrato de un glucolípido es hidrofílica y las colas de ácidos grasos son hidrofóbicas. Estas moléculas se hallan entremezcladas con las moléculas de fosfolípidos de la capa externa de la bicapa. Sus cadenas de carbohidratos unidas a las proteínas que sobresalen de la cara exterior de la membrana están implicadas en la adhesión de células entre sí y en el “reconocimiento” de moléculas en la superficie de la membrana.

Entonces: es importante recordar que las proteínas de la membrana tienen papel tanto estructural como funcional. Cumplen un importante rol en lo que respecta a la permeabilidad de la membrana, como canales o como transportadores. Entre las proteínas de membrana también se encuentran gran número de enzimas, de receptores para diversas señales, para la adhesión celular, etc. (De Robertis, 2011, pág. 85).

Características importantes de la membrana:-No es una estructura totalmente rígida-Colabora en mantener las condiciones fisiológicas intracelulares adecuadas que la célula precisa-Está involucrada en la comunicación entre-células y/ó el medio externo-Permeabilidad selectiva: control de la composición de la célula; la membrana actúa como barrera selectiva y afecta el proceso de movimiento de soluto entre los medios intra y extracelular

Pasaje a través de membranaEl mecanismo de pasaje a través de membrana puede tratarse de un mecanismo pasivo ó activo… y éstos precisan energía. Los mecanismos pasivos utilizan energía proveniente de gradientes electroquímicos ó de presión hidrostática y los mecanismos activos utilizan la energía liberada por la hidrólisis del ATP.

Mecanismos más importantes de pasaje de fármacos a través de membranas biológicas:

-Difusión Simple → proceso utilizado por la mayoría de los fármacos. Es el pasaje de sustancias desde un lado a otro de la membrana (bicapa lipídica) a favor de un gradiente de concentración, o sea desde el sitio de mayor concentración al sitio de menor concentración).No precisa energía derivada de la hidrólisis del ATP.La velocidad de pasaje en difusión simple está determinada por las propiedades físico-químicas de los fármacos: tamaño molecular, liposolubilidad, pK, tipo de compuesto, etc.

2) Difusión facilitada → proceso que permite la difusión de sustancias prácticamente insolubles en lípidos (ej.: glucosa, algunos fármacos) mediante el empleo de carriers específicos (proteínas portadoras, transportadoras) presentes en la membrana. Así, el fármaco se une al portador formando un complejo fármaco-portador que difunde a favor de un gradiente de concentración sin utilizar energía.Este proceso tiene determinadas características:-Saturable: alcanza máxima velocidad cuando se ocupan la totalidad de los portadores-Selectivo: involucra a moléculas de determinadas características-Pasible de competición: dos drogas pueden competir por un mismo transportador-Reversible (para la unión droga-portador)-Bidireccional (en el caso particular de fármacos, el transporte es unidireccional)

3) Ultrafiltración → es un principio que se utiliza en la hemofiltración y en la diálisis peritoneal (dos técnicas artificiales de eliminación de sustancias endógenas y de fármacos).La Ultrafiltración tiene lugar cuando se desplaza agua y solutos en concentración constante a través de una membrana porosa, a favor de un gradiente de presión hisdrostática entre ambos lados de la membrana.

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4) Difusión a través de poros → A diferencia de la Ultrafiltración, no hay movimientos de agua.La difusión a través de poros es el principal fenómeno que ocurre durante la hemodiálisis.

5) Transporte de pares iónicos → proceso involucrado en la absorción de determinadas sustancias.

6) Transporte Sodio Dependiente (ó Transporte Activo Indirecto5) → se trata de un transporte contra gradiente de un fármaco mediante un portador. La fuente de energía es el gradiente de Na+ entre ambos lados de la membrana. El sentido del pasaje del Na+ determina el sentido del transporte del fármaco:-Cotransporte (simporte): el fármaco y el Na+ se transportan en el mismo sentido-ContraTransporte (antiporte): el fármaco y el Na+ se transportan en sentido contrario

7) Transporte Activo, Endocitosis, Exocitosis-Transporte activo: se halla directamente relacionado con gasto de ATP. Mecanismo utilizado sólo por algunos fármacos (ej.: litio).-Endocitosis: unión del fármaco a un sitio receptor de una membrana celular para formar una vesícula que se incorpora al citoplasma (ej.: transporte de toxina tetánica)-Exocitosis: unión del fármaco a un sitio receptor de una membrana celular para formar una vesícula que se abre al exterior (ej.: liberación de neurotransmisores).Estos procesos pueden tener gran importancia como forma de ingreso de un fármaco a una célula y producir un efecto terapéutico ó tóxico.

Una vez mencionados los mecanismos de pasaje de fármacos a través de las membranas, podemos comenzar a estudiar el primer proceso que determina la concentración del fármaco en la Biofase:

ABSORCIÓN

Siempre es importante recordar que la membrana celular consta (entre otras sustancias) de una bicapa lipídica… una vez hecho este recordatorio, podemos preguntarnos: luego de la administración de un fármaco ¿de qué depende la absorción de éste? Hay varios factores que afectan/condicionan la absorción:

a) Liposolubilidad del fármaco: la mayor ó menor liposolubilidad de un fármaco determina mayor ó menor velocidad de absorción (respectivamente).Las drogas poco liposolubles difundirán escasamente a través de las barreras biológicas, especialmente si su peso molecular no es pequeño.

b) Ionización molecular: carga eléctrica de las moléculas.Las moléculas no ionizadas son más liposolubles. Las moléculas ionizadas son más hidrosolubles…

c) Otros factores (se explican luego).

Entonces… ¿por qué es importante conocer los conceptos de liposolubilidad e hidrosolubilidad? Porque la ionización de las moléculas hace a las drogas más hidrosolubles, o sea que viajan mejor por plasma (disueltas en la sangre) pero se dificulta el pasaje transmembrana. El pasaje transmembrana es facilitado cuanto mayor sea la fracción liposoluble de la molécula.Las diversas moléculas suelen tener partes liposolubles y partes hidrosolubles, la mayor ó menor facilidad para atravesar membranas depende de lo que predomina6.5 Se denomina también “Transporte Activo Indirecto” porque la hidrólisis de ATP mantiene el gradiente de concentración de Na+.6 Si dos moléculas son igualmente liposolubles, el principal determinante de la velocidad de absorción de un fármaco es la fracción de molécula no

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Cuanto más liposoluble el fármaco ó sustancia en cuestión, más fácilmente atraviesa la gruesa capa de lípidos de la membrana… más dificultoso será el pasaje para los fármacos ó sustancias hidrosolubles, las cuales suelen atravesar la membrana gracias a algún mecanismo de transporte especializado en el cual intervienen sistemas enzimáticos (proteínas) que son parte de la membrana misma.

Por lo tanto, para que una droga puede moverse hacia los diversos compartimentos del organismo:-debería poder atravesar la “barrera de lípidos” por sí sola (droga liposoluble) ó-debería poseer algún sistema/mecanismo de transporte específico

Hablamos de atravesar la “barrera de lípidos”, de pasaje transmembrana… ¿qué membranas? Aquellas que se interponen hasta llegar a las neuronas, lo cual incluye especialmente a la Barrera Hematoencefálica (BHE).Es decir: aquí debemos tener en cuenta la vía de administración puesto que hay vías de administración que no tienen sitio de absorción (ej.: vía intravenosa); pero si hablamos de vía oral (vía habitualmente utilizada a propósito de los psicofármacos), podríamos decir que la molécula del fármaco debe atravesar las membranas de todas las células que se interponen entre el epitelio gastrointestinal (sitio de absorción correspondiente a la vía oral) y las neuronas.O sea:

Vía de administración oral↓

sitio de absorción (epitelio gastrointestinal)↓

atravesamiento de barreras (especialmente BHE)↓

neuronas

¿Cuáles son las superficies de absorción de los fármacos? (orden de mayor a menor)-Intestino: La mucosa gastrointestinal es la principal vía de absorción de fármacos y con todos los fármacos se observa una mayor fracción absorbida en intestino, independientemente de ciertas características físico-químicas del fármaco (por ej. si es de naturaleza ácida ó básica).-Pulmón-Piel-Estómago

Habíamos mencionado que, además de la Liposolubilidad/Hidrosolubilidad y carga elétrica (ionización) de la molécula, existían otros factores que afectaban a la absorción… ¿cuáles son?

-Edad del Paciente → el recién nacido y el niño pequeño no deben considerarse “adultos en miniatura”, ellos poseen organismos aún inmaduros en sus funciones hepáticas de metabolización y en sus funciones renales de excreción de fármacos (situación que se complejiza a nivel de los receptores). La absorción de las drogas en los niños se ve afectada por el pH gástrico (hasta los 3 años suele ser más acido), el vaciamiento gástrico (suele ser más prolongado), la inmadurez de las membranas mucosas gástricas e intestinales: la absorción es más irregular y menos predecible en niños que en adultos. Así mismo, debe tenerse una especial precaución en relación a la absorción cutánea en los niños puesto que hay mayores riesgos de una absorción masiva e intoxicación concomitante.Para llevar a cabo una terapéutica farmacológica racional en niños, es preciso un minucioso control de la dosificación y de las respuestas farmacológicas.Por otro lado, durante la vejez, las drogas pueden ejercer una acción inesperada dada la dificultad del paciente para

ionizada.

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inactivar la droga ó excretarla. La actividad de los sistemas enzimáticos suelen declinar con la edad (pronto nos referiremos a la cuestión de las enzimas). En los ancianos, la absorción intestinal puede hacerse más lenta puesto que el

flujo sanguíneo intestinal se reduce paulatinamente con la edad7. Así, en ocasiones, deben regularse las dosis administradas (espaciamiento/disminución de dosis) para evitar el fenómeno de la acumulación.

-Superficie del intestino → pacientes a quienes se les ha extirpado quirúrgicamente una porción del intestino, absorben mucha menos medicación.

-Otros fármacos → puede ocurrir que una determinada sustancia ó determinado fármaco afecte la absorción de otra sustancia ó fármaco (por ej.: los protectores gástricos pueden retardar la absorción de un fármaco, el hierro inhibe la absorción de iodo, etc).

Vías de administración y diversas superficies de absorción Músculo, tejido celular subcutáneo:-el flujo sanguíneo es el principal condicionante de la velocidad de absorción intramuscular ó subcutánea.Ej.: el músculo deltoides recibe mayor flujo que el glúteo mayor, si administramos un fármaco por el primero, se producirán picos plasmáticos más elevados.-Liposolubilidad: este es otro condicionante en estas superficies de absorción ya que la liposolubilidad reduce la velocidad de absorción.

El aparato respiratorio y la piel también son órganos de absorción (acumulación, biotransformación y también excreción) de fármacos pero aquí sólo mencionaremos algunas breves observaciones:-Aparato respiratorio: el pulmón es un órgano de absorción, biotransformación y excreción de fármacos. Es importante mencionar aquí el papel del pulmón en la anestesia (cuando se trata de fármacos gaseosos y volátiles que se inhalan). Dada la proximidad con la circulación pulmonar, los fármacos alcancen rápidamente las concentraciones plasmáticas terapéuticas.Algunos fármacos son administrados por vía inhalatoria por sus efectos locales (broncodilatadores, corticoides para tratar el asma bronquial).Aquí es importante también mencionar el punto de vista toxicológico: la via pulmonar de absorción es lugar de absorción de tóxicos ambientales y también de ciertas drogas vinculadas al abuso de sustancias (ej.: pegamento). En referencia al alcohol, podemos mencionar aquí los “test de alcoholemia” mediante el aire espirado, como método para determinar las concentraciones plasmáticas del mismo.-Piel: hay diversos factores que pueden afectar la absorción del fármaco a través de la piel, como ser las características del principio activo del medicamento, la raza y el estado de la piel del paciente (la piel es más permeable si está inflamada ó bien hidratada).En general, la piel es una vía relativamente cómoda y segura para la administración de medicamentos por tiempo prolongado, como ser parches de liberación de nicotina, de escopolamina (para la cinetosis), de nitroglicerina (para la angina d epecho), etc. Es esencial tener sumo cuidado en los niños: el masaje corporal con alcohol a los niños ó utilizar alcohol para picaduras ó para refrescarlos es muy riesgoso! Puede derivar en una intoxicación alcohólica y la producción de Síndrome de Cushing.

Entonces:Absorción → pasaje de un fármaco desde un compartimiento en comunicación con el exterior al compartimiento pre-sistémico.

7 En el compartimiento plasmático (que es el que recibe el fármaco), la sangre está circulando. En el compartimiento gástrico e intestinal, los líquidos también están en movimiento. Así, modificaciones del flujo sanguíneo pueden variar la velocidad de absorción: por el mismo hecho de que la sangre circula, siempre habría en el sitio de absorción un gradiente de concentración elevado por la llegada permanente de sangre sin fármaco ó con poca cantidad del mismo.

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Compartimiento pre-sistémico se denomina al conjunto de elementos ubicados entre el sitio de absorción y las venas pulmonares.Una molécula de fármaco llega a la circulación sistémica cuando llega a las venas pulmonares.

DISTRIBUCIÓN

Continuando con la vía de administración oral y la superficie de absorción gastrointestinal: una vez absorbida a la sangre que pasó por el intestino, la droga se distribuirá por el organismo. En la sangre, una parte de la droga viaja diluida en el plasma: recordamos que cuanto más ionizada la droga, más soluble será en el medio acuoso del plasma. Esta porción de droga que irá actuando: “fracción libre en plasma”.La droga no disuelta en plasma también viaja pero unida a proteínas de la sangre (principalmente albúmina).

Ahora bien, como plantea el Dr. Norberto Saidman: “Antes de pasar a la gran autopista de distribución que es la sangre que sale del corazón, un fármaco debe pasar por primera vez por el hígado (pasará muchas veces mientras esté circulando en sangre)” (Saidman, 2010). Es momento de definir el Primer Paso Hepático, el cual tiene lugar durante la DIstribución.Primer Paso Hepático → La circulación portal determina que todo lo absorbido circule a través del hígado, por eso para ciertas drogas con metabolismo hepato-intestinal se da el fenómeno de Primer Paso Hepático. Un fármaco administrado por vía oral se absorberá y llegará al hígado antes que a la circulación sistémica: la droga pasa “por primera vez” por el hígado. Se destruye una parte de la droga que se absorbió pero que nunca actuó dado que no llegó a la Biofase (esta “porción” de droga no llegó a Biofase porque fue destruida en este Primer Paso Hepático).Es decir: una parte del fármaco será metabolizado en el hígado por lo que del total administrado, sólo una fracción (fracción biodisponible) podrá ser útil a nivel terapéutico.El Primer Paso Hepático contribuye a la eliminación presistémica, la cual es un factor que condiciona la Biodisponibilidad de la forma farmacéutica.

La fracción de droga libre en plasma se irá distribuyendo… entonces:Distribución → proceso mediante el cual un fármaco incorporado al organismo alcanza los diversos órganos ó tejidos corporales a través de la circulación sanguínea. La distribución se trata de fenómenos de transferencia (generalmente reversibles) de fármacos de un lugar a otro del organismo.En la distribución, diversos factores entran en juego y del interjuego de estos factores podríamos hablar del perfil de distribución de un determinado fármaco en una situación determinada. Tal perfil depende de:

1) Edad, y estado fisiológico y/ó patológico del pacienteEn general, el recién nacido demuestra una menor capacidad de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas, una menor concentración de albúmina, que determina ocasionalmente una interacción por competencia con el transportador. En los niños se observa también una mayor permeabilidad capilar y un incremento de la difusión de drogas a las meninges y al SNC.En la vejez, la distribución de los fármacos también puede alterarse. La concentración de albúmina disminuye con la edad; aunque eso puede no afectar el transporte plasmático puede tener importancia en lo referente a interacciones entre drogas a ese nivel. Algo similar puede ocurrir en la insuficiencia hepática ó en pacientes de cualquier edad con bajo peso, es decir: tanto en la vejez como en determinadas condiciones clínicas (insuficiencia hepática, bajo peso, etc) puede presentarse hipoalbuminemia. La hipoalbumineamia es de fundamental consideración puesto que:-el grado de unión del fármaco a proteínas suele tener importancia clínica cuando es alto ó cuando pequeñas modificaciones en las concentraciones de droga libre (o sea, droga no unida a proteínas, droga que circula en plasma) puede determinar ineficacia ó toxicidad (ej.: si una paciente presenta bajo peso por Anorexia Nerviosa, debe

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considerarse la posibilidad de que presente hipoalbuminemia por lo tanto las dosis de medicación deben ser ajustadas a su condición para evitar un “exceso” de droga libre en plasma que derive en toxicidad).

Competición → un fármaco puede competir con otro por su unión provocando un aumento de la fracción de “droga libre” del fármaco desplazado. Debe considerarse siempre cuál es la ventana/rango terapéutico del fármaco desplazado: cuanto más estrecho sea este rango, el aumento de la concentración de droga libre puede acompañarse de toxicidad (ej.: un anti-inflamatorio no esteroide (AINE) puede desplazar a la warfarina (anticoagulante), aumentando el efecto de éste último… esto sucede porque la cantidad absoluta de droga libre del AINE es muy significativa en relación a la cantidad absoluta de droga libre de la warfarina).

Es importante tener en cuenta que… la concentración existente de proteínas determina la cantidad de droga que estará en condiciones de fijarse a dichas proteínas (Zieher, 2003, pág. 7).

2) Las propiedades físico-químicas del fármacoEstas propiedades son la liposolubilidad del fármaco, pH y composición electrolítica del medio. En relación con lo anteriormente expuesto, de la liposolubilidad del fármaco depende su unión a proteínas (recordamos que cuanto más ionizada la molécula, más soluble en plasma). Cuanto más liposoluble la droga, más se fija a proteínas (los psicofármacos suelen ser bastante liposolubles… ya hablaremos sobre la importancia de este detalle).

Distribución de fármacos en el Sistema Nervioso Central (SNC)El acceso de los fármacos al SNC es un punto importante en la distribución de fármacos en el organismo…. Veamos porqué.

Alrededor de la década de 1930, se demostró por primera vez que cuando se inyectan cierto tipo de colorantes a animales vivos, todos los tejidos se tiñen excepto la mayor parte del encéfalo y la médula espinal. Para explicar la falta de tinción del tejido nervioso, se postuló la existencia de una Barrera Hematoencefálica. Aparentemente, sólo el agua, el dióxido de carbono y el oxígeno atraviesan los capilares cerebrales con facilidad y el intercambio de otras sustancias sería más lento ó más “complejo/dificultoso” (Ganong, 1978, pág. 526).

En el SNC, las células endoteliales se hallan muy estrechamente unidas entre sí formando, entonces, la Barrera Hematoencefálica (té). La poca permeabilidad de esta barrera está en relación a la forma como las células endoteliales de los capilares están reunidas por las llamadas uniones estrechas… las membranas de las células vecinas casi se fusionan unas con otras (no tendrían hendiduras en forma de poros entre ellas).La BHE se comporta como si fuera una gran membrana biológica. Separa al plasma del intersticio del SNC y del líquido cefalorraquídeo (LCR): barrera sangre-LCR, sangre-cerebro.“Hay una barrera hematoencefálica entre la sangre y los líquidos encefálicos. Se halla en el plexo coroideo y prácticamente en todas las partes del parénquima encefálico excepto en el hipotálamo, donde las sustancias difunden con facilidad hacia los espacios tisulares. Esta facilidad de difusión es importante porque el hipotálamos responde a muchos cambios diversos de liquidos corporales, como la concentración de glucosa” (Guyton, 1977, pág. 418).Esta barrera es, como se mencionó, muy permeable al agua, al dióxido de carbono y al oxígeno. Ligeramente permeable a electrolitos (sodio, potasio, cloruro) y casi totalmente impermeable a sustancias como azufre, oro, arsénico (aunque éstas no tienen importancia fisiológica, sí la tienen a veces por ciertos tipos de tratamiento ya que la existencia de la barrera impide lograr concentraciones eficaces de medicamento en el parénquima cerebral).

¿Por qué es importante que conozcamos la Barrera Hematoencefálica? ¿Cuáles son las implicaciones clínicas de la función de la BHE?La rapidez con la cual penetran las sustancias en el tejido encefálico está inversamente relacionada con el tamaño molecular y directamente relacionada con la solubilidad de la molécula en lípidos (o sea, si se trata de una molécula liposoluble).

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Se dice que: “un fármaco no atraviesa la BHE” cuando a concentraciones plasmáticas terapéuticas y con meninges normales no alcanza concentraciones efectivas en el SNC (Zieher, 2003, pág. 9). Entonces: el médico debe conocer la permeabilidad de la BHE a los medicamentos para tratar lo más adecuadamente posible al paciente. Es necesario que los psicofármacos puedan atravesar la BHE ya que actúan principalmente sobre el SNC.

Entonces, de manera general y en relación a la DISTRIBUCIÓN, podríamos plantear que los Psicofármacos son moléculas mayormente liposolubles que:-se unen a proteínas plasmáticas para viajar en medio acuoso (plasma)-atraviesan la BHE

Ya que mencionamos a la BHE, debemos mencionar también a la Barrera Placentaria. La placenta no sería una verdadera barrera ya que son excepcionales los fármacos que no difunden al feto a través de la placenta (y viceversa). Podemos preguntarnos, entonces ¿hay algún fármaco cuyo acceso al feto sea dificultoso?. Los fármacos que tienen dificultades para acceder al feto son:-fármacos muy poco liposolubles (fármacos predominantemente hidrosolubles)-fármacos muy ionizados (recordemos que la carga eléctrica facilita el desplazamiento por medio acuoso)Ambos tipos de fármacos administrados en dosis únicas!

Redistribución de FármacosUn psicofármaco (que, como dijimos, son moléculas mayormente liposolubles) administrado por vía endovenosa se diluye en sangre y rápidamente alcanza concentraciones elevadas en el espacio intersticial e intracelular de los tejidos con mayor flujo sanguíneo (SNC, riñón y pulmón) desarrollando rápidamente su acción farmacológica (anestesia, sedante, etc); mientras tanto, ingresa lentamente a los tejidos con menor flujo (ej.: tejido celular subcutáneo). Pero… así como ingresó rápidamente al SNC también egresa rápidamente de éste pasando nuevamente al plasma y del plasma a otros tejidos que ya habían comenzado a recibir el fármaco (aunque más lentamente, como dijimos).Al respecto, debe tener especial precaución en pacientes obesos especialmente cuando se han utilizando dosis elevadas del fármaco… el fármaco puede almacenarse en el tejido adiposo del paciente representando esto un peligro para éste (depresión del SNC, por ejemplo).La vía endovenosa de administración puede ser considerada en casos de urgencia: manía, cuadros agudos de excitación psicomotriz, episodio psicótico agudo, etc. Ejemplos de psicofármacos que podrían administrarse por vía endovenosa son el diazepam y el haloperidol.

METABOLISMO

El metabolismo es la biotransformación del fármaco, su transformación química. Es decir, la biotransformación procura la conversión de las moléculas del fármaco original en metabolitos más polares, hidrosolubles… por ende, más fácilmente excretables.Ahora bien, del metabolismo del fármaco pueden derivar diversos productos:-Metabolitos inactivos (esto sucede generalmente)-Metabolitos tóxicos-Metabolitos con igual actividad farmacológica, mayor ó menor que el fármaco original-Droga activa: se administra una “prodroga” que se transforma en droga activa

El órgano principalmente vinculado en el metabolismo es el hígado. El hígado es el órgano metabolizador de sustancias por excelencia (tanto endógenas como exógenas). La mayor parte de las drogas administradas a los seres humanos son metabolizadas por el hígado!

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Para comprender el metabolismo de los fármacos es importante abordar ciertas cuestiones…

Básicamente, las transformaciones mencionadas pueden ser agrupadas en dos tipos:1) Reacciones de Fase I → en una primera modificación de la molécula, procuran inactivar la droga. Preceden a las Reacciones de Fase II.2) Reacciones de Fase II → continúan las transformaciones anteriores (Fase I) para volver hidrosoluble a la molécula. Así, queda ésta en mejores condiciones para ser eliminada por la orina.

En estas biotransformaciones del fármaco intervienen enzimas. Es conveniente, entonces, repasar lo que es una enzima.

Enzima → son moléculas de naturaleza proteica de tamaño grande; suelen estar plegadas formando un surco/bolsillo en el que encaja la molécula reactiva (sustrato) y donde tiene lugar la reacción. Esta región de la enzima se conoce como “sitio activo”: el sitio activo reconoce y confirma a la molécula de sustrato.La actividad enzimática máxima se alcanza cuando se ocupan todas las moléculas enzimáticas por las moléculas de sustrato. Entonces, las dos variables más importantes que condicionan la velocidad de una reacción enzimática son:-la concentración de sustrato-concentración de enzima Podríamos pensar aquí, por ejemplo, en que si un fármaco es administrado en dosis terapéuticas su metabolismo será el esperado (suponiendo que el paciente no sufre ninguna patología que afecte el metabolismo, como ser una insuficiencia hepática) y si se produce una sobredosis, podríamos hablar de intoxicación puesto que el sistema enzimático está saturado de sustrato (hay demasiado sustrato para la cantidad de enzimas disponibles).

Muchísimas de las reacciones de biotransformación del fármaco tienen lugar en el hígado, órgano al cual pertenecen gran cantidad de enzimas intervinientes. El sistema enzimático se denomina “citocromos” (ó CYP450) y los distintos citocromos se denominan con números y letras.Algunas variedades de citocromos son muy abundantes (ej.: 3A4) y otras no tanto (2D6). Aquí debemos tener especial precaución: debemos contemplar qué sistema enzimático interviene en el metabolismo del fármaco en particular puesto que pueden tener lugar algunas interacciones a nivel enzimático.-Puede ser que la droga A y la droga B utilicen el mismo sistema enzimático, habrá que evaluar la conveniencia de medicar al paciente con ambas a la vez.-Puede suceder que la droga C sea metabolizada por el sistema 2D6 pero la droga D inhiba a dicho sistema… con lo cual, la droga C podría “acumularse”. Esta prolongación de la acumulación de la droga C podría llegar a tener importancia clínica.De esto se desprende que una enzima que afecta a una enzima CYP determinada, también puede afectar a otras enzimas CYP.Las interacciones a nivel enzimático son menos frecuentes cuando se trata de un sistema enzimático abundante (ej.: 3A4, familia de enzimas que también se halla en tejidos extrahepáticos).Siempre deben tenerse en cuenta las interacciones posibles a nivel del sistema CYP. Siempre que sea posible, es recomendable usar una monoterapia.

El sistema CYP se halla principalmente en el hígado. Por tanto, debe tenerse en cuenta que la biotransformación de fármacos por las enzimas CYP 450 puede afectarse en las enfermedades hepáticas (cirrosis, hepatitis, insuficiencia hepática alcohólica, hígadro graso, etc), pudiendo existir la posibilidad de que se intensifiquen las respuestas farmacológicas a diversos fármacos (aquellos que tienen metabolismo hepático).Es importante también el hecho de que en la vejez tiene lugar cierta insuficiencia hepática que afecta el metabolismo de las benzodiacepinas, cuyas concentraciones elevadas podrían generarle al paciente de edad síndromes confusionales.

Biotransformación de fármacos por algunas isoformas P450 (Zieher, 2003, pág. 17):

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CYP1A2 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A3/4Antidepresivos:-amitripilina-clomiramina-imipramina

Misceláneas:-paracetamol-propanolol

Antidepresivos:-Citalopram-Clomipramina-Imipramina

BDZ:-Diazepam

Antipsicóticos:-Clozapina-Haloperidol-Risperidona-Tioridazina-Zuclopentixol

Antidepresivos:-amitriptilina-clomipramina-nortriptilina-venlafaxina

BZD:-alprazolam-midazolam-triazolam

Misceláneas:-cortisol-eritromicina-etilinestradiol

Entonces, si un paciente presenta alguna hepatopatía, debe considerarse que dosis baja de una droga pueden llegar a ser tóxicas. Por eso:-Podría reemplazarse una droga de metabolismo hepático por otra droga que no utilice citocromos sino otra metabolización como ser la conjugación con ácido glucurónico. Dado que éste último está presente también en otros órganos, el riesgo de toxicidad es menor.-Considerar la posibilidad de elegir drogas que sean hidrosolubles, es decir que se eliminen directamente por riñón (sin necesitar metabolismo hepático previo). Idealmente, la función renal no debería presentar alteraciones clínicas significativas.

EXCRECIÓN

La vía principal de excreción (eliminación) de un fármaco es la renal… pero deben también mencionarse también otras vías: pulmones, bilis, heces, leche materna, sudor, saliva, lágrimas, piel.

Rol farmacocinético del riñón¿Cuál es el papel del riñón a nivel farmacocinético?- en el riñón ocurren algunos procesos de biotransformación y acumulación de fármacos (procesos importantes a nivel clínico, terapéutico y toxicológico)-a través del riñón se excreta la mayoría de los fármacos y sus metabolitos)

Aquí también debemos considerar cómo se encuentra la función renal dado que si ésta se halla afectada deben ajustarse las dosis convenientemente para evitar toxicidad. Si la función renal está significativamente afectada, hay fármacos que no pueden prescribirse (ej.: litio).

CINÉTICA DE DOSIS ÚNICAEn la cinética de dosis única analizamos la curva concentración-tiempo cuando administramos una única dosis de fármaco.La dosis única no suele ser representativa de lo que sucede durante un tratamiento (ya que, en Salud Mental, solemos buscar un efecto sostenido en el tiempo, efecto terapéutico que pueda ayudar al paciente). No obstante, la cinética de dosis única es importante ya que muchas veces suelen administrarse fármacos en dosis únicas en casos de urgencia ó

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también, para buscar un efecto hipnótico… además, el estudio de esta cinética puede ayudarnos a comprender el estudio de la cinética de dosis múltiple.

Dosis única, vía oralEn este caso, entonces, se administra un fármaco y éste comienza a absorberse en el tubo digestivo. Una vez absorbido, el fármaco llega por la vena porta al hígado, donde puede ser extraído (efecto de primer paso hepático: eliminación de primer paso ó presistémica). Recién cuando llega a la aurícula derecha del corazón, el fármaco se encuentra en la misma situación que si se hubiese administrado por vía endovenosa.La concentración plasmática del fármaco alcanzará, en algún momento, su pico de máxima acción (pico plasmático) y luego comenzará a eliminarse.

Pico Plasmático → máxima concentración plasmática. Se mida su valor y el momento en que se produce.Si comparamos dos fármacos:-el fármaco que tiene absorción más rápida, tendrá un pico más precoz y más alto-el fármaco que tiene menor velocidad de eliminación, presentará un pico más alto pero más tardío(En la vejez, recordemos, pueden estar disminuidas velocidad de absorción y de eliminación observándose así un pico más tardío sin que varíe significativamente la concentración).

En este caso, en el eje vertical representaremos la variable Concentración y en el eje horizontal representaremos la variable Tiempo. Posterior a la administración, el fármaco comenzará absorberse y por lo tanto a actuar, alcanza lo que llamamos “Pico plasmático”. Éste representa la “concentración terapéutica máxima” (por sobre ella, hablamos de toxicidad).

Dosis única, vía endovenosaEn el caso de la administración endovenosa, este tipo de administración “ahorra” el paso de absorción. Por tanto, el fármaco ingresa directamente al medio acuoso del plasma. Tendrá su pico plasmático máximo y luego comenzará a eliminarse.

CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLE (Cinética de acumulación)Como su nombre lo indica, aquí se uitilizan varias dosis para procurar mantener una concentración constante del fármaco en el organismo del paciente. El quid de la cuestión es hallar la dosis e intervalo interdosis adecuados para evitar valles y picos en la curva y para lograr alcanzar una “meseta” (una curva “tipo meseta” reflejaría una concentración de fármaco lo suficientemente estable como para garantizarnos la estabilidad/permanencia del efecto terapéutico buscado).

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Es decir, si administramos una primer dosis y esperamos a que esa cantidad de fármaco se elimine para administrar la segunda dosis (y así con las subsiguientes dosis), el paciente estará sometido a efectos de picos plasmáticos discontinuados… habrá períodos en los que adolezca del efecto terapéutico del fármaco prescripto. Para impedir esta “molesta e inútil montaña rusa” (Saidman, 2010) debemos pensar alternativas racionales:-Disminuir intervalo interdosis: repetir la dosis con mayor frecuencia → esto determina que los valles de la curva “se espacíen”-Aumentar la dosis del fármaco-Cambiar por otro fármaco similar pero de vida media más prolongadaEstas son las tres maneras de intentar lograr la mencionada “meseta” para evitar picos y valles en la curva, es decir, para producir Acumulación:

Ahora que hemos abordado los temas de Cinética de dosis única y de acumulación (se sugiere ver los gráficos), podemos repasar y agregar algunos últimos conceptos importantes…

La duración de acción de los fármacos resulta de la interacción de variables:-Absorción: las drogas que se absorben lentamente suelen tener acción más prolongada (lo cual se aprovecha en los medicamentos de depósito). Hay factores diversos que también afectan la absorción como ser la edad del paciente, el estado clínico del mismo, la interacción con otros fármacos.-Depósitos de almacenamiento: cuando existen estos depósitos, las drogas se re-distribuyen y se van liberando lentamente, con lo cual también se prolonga la acción (ej.: tejido adiposo)-Eliminación: procesos de biotransformación y excreción, si son lentos prolongan también el efecto de la droga

Vida Media → tiempo en el cual la concentración inicial del fármaco llega (desciende) a la mitad. El valor se determinaría por el tiempo requerido para que la concentración plasmática de la droga se reduzca a la mitad de la concentración

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inicial. Cada droga tiene una determinada vida media.Dentro de la Farmacocinética (nuestro tema de estudio), la Vida Media constituye un parámetro fundamental: permite idear, pensar un esquema de administración de modo tal de asegurar el mantenimiento de un nivel sanguíneo seguro, terapéuticamente efectivo y sin peligro de intoxicación para el paciente.

Acumulación → tiene lugar cuando el período interdosis es menor a 4 vidas medias.

Tiempo de lavado (wash out) → tiempo necesario para eliminar los efectos de un fármaco (eliminación del mismo del organismo). También se utiliza este término para referir al tiempo que transcurre entre la finalización de administración de un fármaco y el inicio de la administración de otro fármaco diferente, al modificarse el tratamiento.El tiempo de lavada es propio de cada fármaco en particular y suele ser de 4 a 5 vidas medias.

Bibliografía utilizada

Curtis, B. y Barnes, S. (1989): Biología. 5° edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, Madrid.

De Robertis (h) - Hib – Ponzio (2011): Biología celular y molecular. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. 15° edición, 8° reimpresión.

Ferrali, J.C. (2010): Psicofarmacología para el Equipo de Salud Mental. Generalidades. En: Psicopatología y Psicofarmacología en Atención Primaria. Material oficial de la Cátedra de Psicofarmacología, Fac. de Psicología, UBA.

Freud, S. (1938, 1939): Esquema del Psicoanálisis. Obras Completas, Tomo XXIII. Amorrortu Ediciones. Buenos Aires, Madrid. 2007.

Ganong, W. (2005): Manual de Fisiología Médica. 20° Edición. Editorial El Manual Moderno. México.

Guyton, A; Hall, J. (2005): Tratado de Fisiología Médica. 10° Edición. Nueva Editorial Panamericana. México.

Litter, M. (1975): Farmacología. 5° edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires

Saidman, N. (2010): Fundamentos Psiconeurobiológicos de la Terapéutica: 1° Parte. Farmacocinética y Farmacodinamia. En: Psicopatología y Psicofarmacología en Atención Primaria. Material oficial de la Cátedra de Psicofarmacología, Fac. de Psicología, UBA.

Zieher, L.M. (2003): Farmacología General y de la Neurotransmisión. Farmacología Clínica y Farmacoeconomía. Tercera edición. Gráfica Siltor. Buenos Aires

FARMACODINAMIALic. Liliana Mabel Ríos

En este acercamiento a la Psicofarmacología, ya tenemos un poco más claro que sucede con el fármaco desde que ingresa al organismo hasta su eliminación pero al mismo tiempo ese recorrido que realiza la droga tiene un efecto en el cuerpo, bioquímico y fisiológico, que se produce a través de diferentes mecanismos de acción.

Este último aspecto, es fundamental en investigación farmacológica, ya que de su análisis y comprensión surgirán las bases para el uso terapéutico racional de una droga, así como también la creación de nuevos y superiores agentes químicos.

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Pero nuestro proyecto tiene otro objetivo, en palabras del Dr. Juan Carlos Ferrali: “…toda la terapéutica actual está atravesada por el progreso fármacotécnico. Nos puede gustar o no, pero éste es el hecho. Podemos negarlo, protestar, pero está ahí, en la realidad de un modo incontrastable. A los hechos mejor conocerlos. Conocer lo básico en materia de psicofarmacología es esencial para el accionar interdisciplinario.”

¿Cómo definimos Farmacodinámica?Farmacodinamia → Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos sobre un organismo.

Dicho de otra manera: es el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. ES LO QUE LA DROGA HACE AL CUERPO.

Recordemos...lo que esperamos de un fármaco, es que llegue al lugar de acción y produzca un efecto, la farmacodinamia estudia el mecanismo de acción de los fármacos a nivel molecular, buscando entender como la molécula de un fármaco o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta. Esa respuesta, puede ser inhibir o activar alguna función ya existente en el organismo, porque… no olvidemos que LOS FÁRMACOS NO CREAN FUNCIONES, NI LOS SITIOS DONDE VAN A ACTUAR, sino que simplemente modifican procesos propios de la célula.

Para que sea posible la acción de un fármaco, necesitamos como primera condición su administración y distribución por el organismo, de las que hablamos ampliamente en farmacocinética. Una vez que llega al sitio de acción terapéutico, biofase, el fármaco debe “asociarse” a alguna estructura.

Una posibilidad es que se asocien a ENZIMAS, inhibiéndolas. Una enzima es una molécula que cataliza reacciones químicas, incrementando la velocidad en que se producen las reacciones.

También pueden asociarse a algún SISTEMA DE TRANSPORTE de la membrana celular, la que actúa como una barrera entre el interior y el exterior de la célula, bloqueando algún canal iónico, como por ejemplo los canales de Sodio, que actúan a favor del gradiente de concentración, pero también pueden asociarse a moléculas que actúan en contra del gradiente de concentración y por lo tanto requieren un gasto de energía, como por ejemplo la bomba de Sodio.

Otros sitios donde se unen, los llamamos RECEPTORES, este componente macromolecular del organismo, que en general (al menos desde el punto de vista numérico) son proteínas, pueden encontrarse en la membrana celular, otras en el interior de la célula (en el citoplasma), o también en el núcleo celular. Los receptores pueden desencadenar diferentes respuestas funcionales, como por ejemplo,

. Cambios en los potenciales bioeléctricos de la neurona, necesarios para la transmisión del impulso nervioso, como veremos más detalladamente en neurotransmisión.

. Modificación de la actividad de diversas enzimas.

. Modificar la producción de alguna proteína, en su tipo o cantidad.

La unión de un fármaco con su receptor, se produce porque al hallarse la molécula próxima al receptor, es atraída por fuerza electrostática, uniéndose a partir de la diferencia de cargas eléctricas.

Ligando → denominamos así, a toda sustancia que actúa sobre los receptores, ya sea endógena o exógena, con capacidad para mediar en la comunicación intercelular.

. Como ligandos endógenos, ubicamos a los neurotransmisores, cotransmisores, neuromoduladores y hormonas.

Neurotransmisor → Biomolécula que transmite información de una neurona a otra consecutiva, mediante una sinapsis. Podemos mencionar como excepción que la acetilcolina (primer neurotransmisor descubierto) si bien es liberada por

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una neurona, actúa también en la placa neuromuscular estimulando los músculos, inclusive los gastro-intestinales por lo tanto, en este caso, no es de neurona a neurona.

Cotransmisor → Transmisor secundario cuya función es la de aumentar la función del transmisor primario. A veces su efecto es distinto al producido por el transmisor primario.

Neuromodulador → Biomolécula que modula la síntesis y/o liberación de un neurotransmisor, en la neurona presináptica; y en la neurona postsináptica modifica los mecanismos de transducción (cambio de señal) del receptor.

Hormona → Sustancia química producida por células o grupo de células del organismo para ejercer un efecto en otras células, viajando por el torrente sanguíneo.

. Denominamos ligandos exógenos a un fármaco o un tóxico.

Como ya vimos en farmacocinética, luego de los procesos de absorción y distribución, la molécula de la droga (ligando) llega al espacio donde se une al receptor, formando un complejo “fármaco-receptor”, estas uniones son generalmente lábiles y reversibles. Sin embargo, algunas drogas se unen de manera irreversible al receptor, por lo tanto, la única manera de abandonar la biofase, es ante la desaparición del complejo, luego de un proceso biológico de envejecimiento y degradación.

Otro concepto que sería bueno tener presente en relación a los receptores es que éstos, como toda célula, poseen un ciclo biológico determinado, con su propio sistema específico de regulación en lo que se refiere a densidad (incremento o disminución de la cantidad de receptores según la influencia de diversos factores), velocidad de recambio y actividad. Pero es importante aclarar que la modificación en el número de receptores, no es la única manera de regulación, ya que también puede modificarse la afinidad o la capacidad del receptor para convertir su ocupación en una respuesta biológica, desensibilizándose o hipersensibilizándose.

También es importante tener en cuenta que algunos procesos patológicos pueden modificar la densidad o las propiedades de los receptores.

Tipo de receptores → Todas las funciones desencadenadas por los neurotransmisores están mediadas por su unión específica a distintos tipos de receptores, algunos son ionotrópicos y otros metabotrópicos.

Los receptores ionotrópicos: se los llama así porque están acoplados a un canal iónico, es decir que cuando se une el ligando a ellos, se modifica la permeabilidad del canal, ya sea facilitando o impidiendo el pasaje de un ión por el mismo, por ejemplo Na+, K+, Cl-. Su efecto es rápido e inmediato, ya que no se necesita más que abrir o bloquear el canal para producir una acción. Estos cambios pueden producir despolarizaciones, generando potenciales de acción, repuestas excitatorias o bien pueden producir hiperpolarizaciones o repuestas inhibitorias, como veremos más detalladamente en neurotransmisión.

En cambio, los receptores metabotrópicos son estructuras complejas (ligados a la proteína G), que unen el medio externo de la neurona con enzimas del interior de la misma que afectan el metabolismo celular, y esto necesita más tiempo.El ligando se une al receptor, al ligando que inicia el proceso bioquímico lo llamamos primer mensajero. Los receptores metabotrópicos desencadenan cascadas de producción de moléculas, llamadas segundos y terceros mensajeros hasta que el mensaje llega al núcleo de la neurona y se modifica la producción de las sustancias que fabrica, alterando la expresión genética, es decir, iniciando un proceso mediante el cual la información almacenada en el ADN, es usada para dirigir la síntesis de un producto genético específico.

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Dosis → Los psicofármacos se administran en dosis determinadas; la dosis es la cantidad necesaria de una droga para lograr eficazmente un efecto terapéutico. Ej. La melatonina, es un inductor del sueño. La dosis diaria sugerida es de 3 mg.

Tolerancia → Se refiere a la disminución de la respuesta farmacológica debido a la administración repetida o prolongada de algunos fármacos. La tolerancia ocurre cuando el organismo se adapta a la continua presencia del fármaco. Por lo general, son dos los mecanismos responsables de la tolerancia: 1) el metabolismo del fármaco se acelera (habitualmente porque aumenta la actividad de las enzimas hepáticas que metabolizan el fármaco), 2) disminuye la cantidad de receptores o su afinidad hacia el fármaco.

Resistencia → El término resistencia se usa para describir la situación en que una persona deja de responder a un fármaco.

Según el grado de tolerancia o resistencia desarrollado, el médico puede aumentar la dosis o seleccionar un fármaco alternativo.

Afinidad → A la capacidad que tiene un fármaco para unirse a un receptor específico, se la llama “afinidad”. La unión entre el fármaco y el receptor depende de la complementariedad que se establece entre ellos… esta unión podrá ser más intensa cuanto mayor número de enlaces se establezcan. Cuando una droga de baja afinidad se encuentra unida a un receptor y se acerca otra droga de mayor afinidad, lo que sucede es que el ligando de mayor afinidad desplaza al de menor afinidad.

Acción Específica → El ligando que tiene afinidad desencadena una acción sobre el receptor. Esa acción se llama “acción específica”.

Actividad Intrínseca → A la capacidad de un ligando de producir una acción de determinada magnitud en el receptor, se la llama “actividad intrínseca”.

Eficacia → La máxima actividad intrínseca que se puede obtener con ligandos sobre un receptor, se llama “eficacia”. Dicho de otra manera, la eficacia se refiere a la respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco puede inducir.

Potencia → La potencia se relaciona con la magnitud de la dosis, es decir, la cantidad de fármaco. Decimos que una droga es más potente, cuando con una dosis menor se consigue la misma respuesta. Esto tiene que ver con la afinidad del fármaco con su receptor.

Tanto la potencia como la eficacia, son dos de los factores que los médicos consideran al seleccionar el fármaco más apropiado para un determinado paciente.

Si para tratar un paciente, debemos elegir entre una droga más potente y una máas eficaz, sin duda PREFERIMOS LA EFICACIA.

Si para tratar un paciente debemos elegir entre dos droga igual de eficaces, probablemente optemos por la más potente ya que a dosis menores de fármaco tenemos la ventaja de menores efectos secundarios pero esto dependerá de diversos factores, como por ejemplo la situación clínica del paciente.

El objetivo de la terapia es alcanzar el efecto terapéutico con el mínimo de efectos secundarios, por eso se utiliza la mínima cantidad de fármaco necesaria.

Para cada fármaco existe una dosis mínima efectiva, por debajo de la cual no produce efectos.

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Selectividad → En algunos casos, los fármacos se unen a las células por medio de receptores, que se encuentran en la superficie de éstas.

Obviamente, los receptores no fueron creados por la naturaleza para que los medicamentos se les pudieran adherir, sin embargo, los fármacos se aprovechan de esta función natural, fisiológica, que tienen los receptores.

La membrana de las células, en su mayoría, tienen muchos receptores de superficie que permiten que la actividad celular se vea influida por sustancias químicas como fármacos, hormonas o neurotransmisores que están localizadas fuera de la célula. Esta unión es posible porque la configuración de un receptor es tan específica que sólo le permite adherirse a la molécula con la cual encaja perfectamente, es decir, la configuración del ligando se ajusta perfectamente al receptor como la llave que encaja en su cerradura.Esta idea nos permite explicar el concepto de selectividad de un fármaco ya que algunos de ellos solo tienen capacidad de adherencia a un subtipo específico de receptor, mientas que otros son como una llave maestra que se adhieren a varios tipos de receptores.

Los “fármacos no selectivos”, tienen la misma afinidad por todos los subtipos de receptores y los “fármacos selectivos”, se unen sólo a un subtipo de receptor. Por ejemplo, si hacemos referencia al neurotransmisor adrenalina, este posee receptores específicos (adrenoreceptores) que se dividen en dos grupos principales, los receptores Alfa con sus subtipos Alfa1 y Alfa2 y los receptores Beta, con sus subtipos Beta1, Beta2 y Beta3. Un fármaco selectivo sólo tendría capacidad de unirse exclusivamente a un subtipo, por ejemplo al Beta1 y no tendría afinidad por ninguno de los demás subtipos.

AGONISTAS:

Agonistas → Definimos como agonista a toda sustancia que tenga la capacidad de unirse a un receptor celular y producir una respuesta.

Que un fármaco interactúe específicamente y con elevada afinidad con un receptor, no es razón suficiente para que de dicha interacción surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. Los efectos podrán ser de diversas magnitudes.Diferentes droga, (ligandos exógenos) actuando sobre un mismo sistema de receptores, pueden mostrar diferentes grados de actividad intrínseca. Decimos que son agonistas a aquellos fármacos que tienen afinidad y actividad intrínseca.

Agonista completo → Para la droga que tiene la máxima actividad intrínseca obtenible de ese sistema, es decir, que es la más eficaz, reservamos el nombre de “agonista completo” (…si los laboratorios encuentran otra droga más eficaz para esa acción, cambia el estándar, y esa nueva droga será el agonista completo)

Agonista parcial →A las drogas que tienen menos actividad intrínseca que el agonista completo, es decir, las que tienen una eficacia menor, se las llama “agonista parciales”.

Agonista inverso →A las drogas que producen el efecto opuesto al del agonista, se las llama “agonistas inversos”.

Agonista inverso parcial → algunos agonistas inversos tienen una menor eficacia, por eso se los denomina “agonistas inversos parciales”.

Antagonistas → Hay otras drogas que actúan sobre los sistemas de receptores pero no los activan, los bloquean y sus efectos sólo pueden verse en presencia del agonista porque disminuyen o anulan la respuesta del receptor al mismo…

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reciben el nombre de “antagonistas” o “bloqueadores”. Agonista y Antagonista, compiten por el mismo lugar de unión al receptor. Importante: La actividad intrínseca de los antagonistas, es igual a CERO, porque en sí mismos no producen ningún efecto, solo actúan en presencia del agonista.

Los antagonistas más comunes son los competitivos y los irreversibles. Los competitivos se unen al receptor de manera reversible. Si se aumenta la dosis del agonista, la respuesta tisular, es decir, el cambio ocasionado en el tejido celular vivo, puede volver a la normalidad, vuelve a su estado anterior.A diferencia de los irreversibles, que por más que se incremente la concentración del agonista, no se vuelve al estado celular anterior. Este tipo de bloqueo sólo es útil en el tratamiento de algunos tumores.

Otros tipos de antagonismos, no tan frecuentes, son:

Los no competitivos, que no se unen al mismo sitio receptor pero lo hacen a un sitio íntimamente relacionado con él, de manera que igualmente, logran evitar la respuesta al agonista, pero en pasos posteriores.

Los antagonistas químicos, no tienen relación con el receptor sino que simplemente se unen al fármaco activo y lo inactivan, impidiendo ejercer su efecto.

Los antagonistas fisiológicos, son pares de agentes que poseen efectos opuestos entre sí, por lo cual tienden a cancelarse mutuamente. Los receptores son diferentes, pero ambos pertenecen al mismo sistema efector, por lo que, cada uno de ellos se une a su respectivo receptor, y las respuestas que ocasionan se interfieren mutuamente anulándose. También se lo llama antagonismo funcional.

Ahora bien, si unimos ambos conceptos, selectividad con agonistas, podemos entender las siguientes afirmaciones:

- Las drogas selectivas, son agonistas completos o antagonistas.- Las drogas no selectivas son generalmente, agonistas parciales.

Modulación alostérica → Este término se utiliza en aquellas situaciones en que la regulación de la actividad de un receptor se realiza desde un lugar diferente al lugar que es responsable directamente de la respuesta celular. Mediante este mecanismo los neurotransmisores pueden cooperar entre sí para funcionar mucho más intensamente y en un rango de acción mucho mayor del que pueden hacerlo por sí solos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Hablamos de interacciones farmacológicas cuando 2 fármacos o más presentes en el organismo del individuo cambian su acción debido a que uno de ellos aumenta o disminuye la acción del otro, es decir que la acción que un fármaco ejerce sobre el otro produce un cambio cualitativo o cuantitativo en sus efectos.La Organización Mundial de la Salud (OMS) indica la conveniencia de administrar solo un medicamente en un mismo tratamiento; por supuesto hay excepciones, una de ellas probablemente conocida por todos es el tratamiento para el SIDA, pero en general las interacciones farmacológicas con un mismo objetivo no son frecuentes. Las interacciones farmacológicas pueden ser positivas cuando al asociar fármacos se incrementan sus beneficios terapéuticos, ó negativas cuando las consecuencias de la asociación resultan perjudiciales para la evolución clínica del paciente, ya sea por toxicidad o por ineficacia.

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Las interacciones farmacocinéticas tienen que ver con un aumento o disminución de la concentración del fármaco en el organismo (en el lugar de acción), a causa de las modificaciones producidas por la interacción de los fármacos en los procesos de absorción, distribución y eliminación.

Las interacciones farmacodinámicas tienen que ver con el aumento o disminución de la acción farmacológica y, por lo tanto, de la respuesta y efecto terapéutico esperado. Esto implica una modificación de la relación del fármaco con su receptor, dando lugar a fenómenos de sinergia, antagonismo y potenciación.

SINERGIA → Es un concepto utilizado cuando la presencia conjunta de dos o más fármacos en el organismo producen un incremento de sus efectos.

SINERGIA DE SUMA O ADICIÓN → Hablamos de sinergia de suma o adición cuando el efecto resultante es la suma de los efectos parciales.Se trata de la situación en que dando dos drogas diferentes pero a menos dosis de la indicada para cada una de ellas, logramos, por efecto de la combinación, la misma respuesta.

SINERGISMO DE POTENCIACION → Hablamos de sinergia de potenciación en el caso en que al combinar dos drogas diferentes en la dosis habitual, el efecto observable que logramos es mayor que la suma de los efectos parciales. Es decir, logramos una respuesta superior que la que alcanzaríamos con la administración de cada una de ellas.

CURVA DE FARMACODINAMIA

Los conceptos explicados anteriormente serán de utilidad para poder entender la siguiente representación gráfica: la curva de farmacodinamia.

Básicamente, necesitamos dos ejes, el horizontal que representa la dosis y el vertical que representa la respuesta al fármaco. Se trata de una manera de esquematizar la relación entre la dosis administrada y sus efectos. Para poder visualizar más claramente la amplia cantidad de variaciones que puede producir la dosis administrada en un solo gráfico se expresa en forma logarítmica. Este recurso matemático es de suma utilidad en farmacología ya que facilita las comparaciones visuales entre las curvas de diferentes drogas o de diferentes respuestas a la misma droga.

Logramos como resultado una curva sigmoidea, en la que podemos ubicar claramente algunas variables como por ejemplo:

Potencia → indicada por la posición lateral de la curva a lo largo del eje de abscisas y tiene relación con la afinidad del fármaco con su receptor. La relación es inversamente proporcional: a mayor potencia, menor cantidad de fármaco.

Eficacia → podemos ubicarla en el punto máximo de la curva, que se relaciona con la capacidad máxima de producir una respuesta para ese complejo.

Una pendiente → que nos indica el nivel de variación de dosis para modificar el grado de respuesta.

La curva se inicia en el punto cero, y se eleva indicando una relación proporcional, a mayor dosis-más respuesta, hasta que la curva forma una meseta, deja de crecer y dibuja una línea paralela al eje de la dosis: esto indica que todos los receptores han sido ocupados, (aunque se incremente la dosis no se logra aumentar la respuesta) hemos llegado al punto de concentración efectiva (CE) o dosis eficaz (DE). Si se continúa incrementando la dosis, puede alcanzar niveles tóxicos para el organismo.También podemos marcar el punto en que CE llega a la mitad, es decir, cuando se alcanza el 50 por ciento del efecto máximo, y la dosis necesaria para alcanzarlo. A este punto se lo llama CE50 y se utiliza para medir la potencia de un

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fármaco: a menor CE50 mayor potencia.

El segundo gráfico, intenta representar gráficamente la relación entre dos drogas de perfil similar, pero que requieren de diferente dosis para alcanzar su eficacia. Como ya lo explicamos anteriormente, recurrimos al concepto de potencia, cuanto menor sea la dosis para alcanzar los efectos terapéuticos buscados, mayor es su potencia. Por ejemplo, si hablamos de antipsicóticos, (que veremos ampliamente más adelante) podemos comparar el Haloperidol con la Clorpromazina, ya que ambos tienen la misma eficacia antipsicótica, pero se requieren 300 mg de Clorpromazina para lograr el mismo bloqueo D2 que con 1mg de Haloperidol. El Haloperidol es más potente, ya que se requiere una dosis menor, pera alcanzar igual eficacia.

Gráfico Nro. 1

Gráfico Nro. 2

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Bibliografía utilizada

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Flores, Jesús (2001): Farmacología Humana. Tercera edición. Gráfica EDIM, S.C.C.L. Barcelona. España

Goodman y Gilman (1981): Las bases farmacológicas de la terapéutica. Sexta edición. Editorial Médica Panamericana S.A. Querétaro. México

Neal, Michael J. (2007): Farmacología médica en esquemas. Primera Edición. Editorial CTM Servicios Bibliográficos. www.Aleive.net

Ferrali, Juan Carlos (2010): Psicofarmacología para el Equipo de Salud Mental – Generalidades Hojas Clínicas de Salud Mental. Material oficial de la Cátedra de Psicofarmacología- UBA

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