1. farmacocinÉtica y farmacodinamia

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1 FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Oftalmofarmacocinét ica Profesor: Ph.D, QF. Maite Rodríguez Díaz mail: [email protected]

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FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA OftalmofarmacocinticaProfesor: Ph.D, QF. Maite Rodrguez Daz mail: [email protected]

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DEL SITIO DE ADMINISTRACIN AL SITIO DE ACCINFase Farmacutica Biofarmacia Frmaco disponible para la absorcin

Frmaco Fase farmacocintica disponible para la accin

Fase farmacodinmica

Efecto farmacolgico

BIOFARMACIACiencia que relaciona las propiedades fsico-qumicas de los medicamentos y su actividad biolgica. Estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los medicamentos:

Forma cristalina Tamao de las partculas Naturaleza de los excipientes Proceso de fabricacin Fisiolgicos

Objetivo: Presentar los principios activos bajo una forma farmacutica idnea, que garantice la eficacia y seguridad, en su utilizacin para lograr un efecto teraputico.

INTRODUCCINConceptos:FRMACO: Toda sustancia natural o sinttica o mezcla de ellas, que se destine a la administracin del hombre o a los animales, con fines de curacin, atenuacin, tratamiento, prevencin o diagnstico de enfermedades o de sus sntomas. FORMA FARMACUTICA: Estado fsico en el cual se presenta un producto para facilitar su fraccionamiento, dosificacin y administracin o empleo.

Principio(s) activo(s)Responsable(s) de la actividad farmacolgica .

Excipientes

VAS DE ENTRADA DE LOS FRMACOSCada forma farmacutica es desarrollada para ser administrada por una va particular. Realizaremos una revisin de las caractersticas de las principales formas farmacuticas utilizadas actualmente, as como de las vas de entrada de los medicamentos a nuestro organismo con el objetivo de comprender la complejidad de las barreras que el frmaco debe atravesar antes de alcanzar el sitio de accin.

VAS DE ADMINISTRACIN Enterales:Oral, Sublingual y RectalReferente al gastrointestinal. tracto

Parenterales:

Intramuscular,Intraperitoneal Subcutnea,Intraarticular Intravascular,Intrapleural Intravenosa,Intraosea Intraarterial,Intratecal Intracardiaca,IntralinfticaSe crea un orificio no natural en el cuerpo.

Otras: Tpica ( Nasal, Ocular, tica), Inhalatoria, Transdrmica. Son las rutas de entrada del medicamento al organismo.

FARMACOCINTICALo que el organismo le hace al frmaco

Del Griego:

Pharmacon kinetikos

Droga o Frmaco

Poner en movimiento

Absorcin-Distribucin-Metabolismo-Excrecin

SITIOS DE ABSORCINAbsorcin: Paso de un frmaco atravs de estratos hasta alcanzar el torrente sanguneo.

Al administrar el frmaco por una va intravascular (intravenosa o intraarterial), no hay absorcin y su biodisponibilidad es 100%.

ABSORCINFACTORES QUE MODIFICAN LA VELOCIDAD DE ABSORCIONPropios del frmaco: Concentracin o dosis Liposolubilidad Constante de disociacin Forma farmacutica Propios del sitio de absorcin: Superficie de absorcin Irrigacin del tejido pH en el sitio

TIPOS DE TRANSPORTE

MECANISMOS DE PASO DE FRMACOS A TRAVS DE BARRERAS. Difusin simple (sustancias lipoflicas). Difusin a travs de los poros acuosos. Transporte activo. Pares inicos. Pinocitosis.

Saturacin

DIFUSIN PASIVA O SIMPLECOMPARTIMENTO 1 pH = 2 MEMBRANA COMPARTIMENTO 2 pH =8

FORMA NO IONIZADA [ Z ]

FORMA NO IONIZADA [ Z ]

FORMA IONIZADA [ X ]

FORMA IONIZADA [Y ]

SOLO LAS FORMAS SIN CARGA PODRN ATRAVESAR LIBREMENTE LA MEMBRANA MEDICAMENTO ACIDO DEBIL : HA H+ + AMEDICAMENTO BASE DEBIL :

B + H2O

BH+ + OH-

Cuando el pH es igual al pK, el frmaco estar disociado en un 50%.

MEDICAMENTO EN EL SISTEMA DIGESTIVOFactores que determinan la fraccin de la dosis que alcanzar la circulacin sistmica y estar disponible para ejercer su efecto en el sitio de accin.

Buena absorcin. Resistente a la acc enzimtica o bacteriana. Estable a pH gstrico. Baja taza de inactivacin por efecto de primer paso. No ser extensamente excretado.

Se deben estudiar las posibles interacciones entre frmacos y con los alimentos, formacin de complejos y estados fisiopatolgicos.

MEDICAMENTO EN EL SISTEMA DIGESTIVO

Efecto de primer paso: Frmacos absorbidos oralmente son transportados a la circulacin general a travs del hgado donde son extensamente metabolizados.

DISTRIBUCINTransferencia del frmaco desde la sangre a los tejidos extravasculares, o sea, la llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo. CARACTERSTICAS Es un proceso instantneo Solo el frmaco libre es capaz de salir de la circulacin sangunea, para actuar, ser metabolizado y excretado. El frmaco llegar al mismo tiempo a todos los sitios a los que pueda acceder ( tejido diana, rganos responsables del metabolismo y excrecin, otros tejidos.)

Existe un equilibrio dinmico entre el frmaco libre y el frmaco asociado a protenas o tejidos.

DISTRIBUCINFACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS

Drogas cidas Albmina

Drogas BsicasAlfa1 glicoprotena cida

Aspirina

Clordiazepxido

Flujo sanguneo de los tejidos Unin a protenas plasmticas (albmina (F.cidos), o alfa 1 glicoprotena cida (F:bsicos) Afinidad tisular Va de administracin Caractersticas del frmaco pH del medio Concentracin del frmaco en la sangre Barreras (placentaria, hematoenceflica) Patolgicos Farmacolgicos

Furosemida

Diazepam

Penicilina

Lidocana

Fenitona

Quinina

Tolbutamida

Amitriptilina

Warfarina

Debido a esto, la distribucin no siempre ser un proceso uniforme

METABOLISMOTransformacin qumica de sustancias (habitualmente mediada por enzimas) que ocurre en el organismo BIOTRANSFORMACIN

Transformar los compuestos metabolitos ms polares hidrosolubles facilitando eliminacin. rgano principal: HGADO

en e su

Como resultado del metabolismo se producen compuestos con mayor o menor grado de actividad y/o toxicidad. Tambin puede ocurrir el metabolismo en otros niveles (plasma, estmago, intestino, pulmn, cerebro, etc)

INHIBIDORES E INDUCTORES ENZIMTICOSINHIBIDORES: Cimetidina, Zumo de pomelo. Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin de PROFRMACOS que requieran activacin enzimtica ( Ej: Enalapril)

COMPETITIVA O NO COMPETITIVA INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina, coles de Bruselas, tabaco. Acortan la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos.

Fenobarbital induce CYP 2C9La Warfarina es metabolizada por CYP 2C9 Habr que aumentar la dosis del anticoagulante Los estrgenos son metabolizados por CYP 2C9 Puede no haber anticonceptiva proteccin

EXCRECINEliminacin de un compuesto, metabolito o frmaco no biotransformado del organismo mediante un proceso usualmente irreversible.

VAS DE EXCRECIN Renal, Biliar, Leche, Sudor, Piel, Pulmones. Saliva,

PARMETROS FARMACOCINTICOSLa elaboracin de modelos farmacocinticos permite definir algunos parmetros a los cuales se les puede atribuir valores numricos .

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN TIEMPO DE VIDA MEDIA

CLEARENCE O DEPURACINUn medicamento posee constantes que dan cuenta de su comportamiento en el organismo.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN APARENTEFACTORES QUE LO DETERMINAN

Flujo de sangre en los tejidos Lipofilia del frmaco

Coeficiente de particin pK Afinidad por los diferentes tejidos

VOLUMEN DE DISTRIUCIN APARENTESi la Cp es muy baja el Vd ser muy alto, indicndonos que est acumulado en algn tejidoVd SITIOS DE DISTRIBUCIN

3 litros -------------- frmaco en plasma 12 litros ------------- frmaco en plasma + intersticio 40 litros ------------- frmaco en plasma + intersticio +clulas 100-200 litros------- almacenado en huesos o grasa

En un adulto de peso normal (70 Kg ), la sangre ocupa un volumen de 5 L, correspondiendo 3 L de ella al plasma.

DEPURACIN CLEARENCEVolumen de fluido que es depurado o purificado de un frmaco por unidad de tiempo.

Ejemplo: La ampicilina tiene un volumen dedistribucin de 23 litros en un paciente de 60 kg y su depuracin total es de 16 ml/min. Esto quiere decir que 16 ml de esos 23 litros son depurados de este antibitico por minuto.

Se expresa en unidades de volumen/tiempo

DEPURACIN CLEARENCEEntre mayor sea el valor del Cl , ms rpida es la depuracin del frmaco.La depuracin es una propiedad aditiva: Su valor total es la suma de la depuracin de cada uno de los rganos eliminadores. Cl (total) = Cl renal+ Cl heptico + Cl pulmonar + otros. Si el clearence total tiene el mismo valor que el clearence renal, significa que los otros rganos depuradores son despreciables.

No representa la cantidad de frmaco que se est eliminando.

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Tiempo necesario para que la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o la concentracin de este se reduzca a la mitad. Sinnimos: vida media biolgica, perodo de semieliminacin, tiempo medio de eliminacin, t1/2.

Depende

solo

de

la

eliminacin

del

frmaco,

es

TIEMPO DE VIDA MEDIALuego de transcurrido un tiempo equivalente a 10 vidas medias, el frmaco se ha eliminado en ms del 99,9 %

CONSTANTES DE VELOCIDADCaracterizan la velocidad de cambio de la concentracin del frmaco en un compartimento determinado. Son generalmente de primer orden, y se expresan en unidades de tiempo recproco (hr-1 min-1). Constante de velocidad de absorcin ( Ka) Constante de velocidad de eliminacin (Ke)

Ke= Ku + KmLa contante de eliminacin total ser igual a la suma de las contantes de eliminacin urinaria, metablica, etc

FARMACODINAMIALo que el frmaco le hace al organismoEstudia las acciones y los efectos bioqumicos, fisiolgicos y farmacolgicos de los medicamentos, describe la interaccin del frmaco a nivel molecular.

Explica como una molcula (P.A) o sus metabolitos interactan con un receptor en el organismo originando una respuesta.

Accin farmacolgica o mecanismo de accin

MECANISMO DE ACCINMecanismos de accin no mediados por receptores Interacciones con enzimas Efectos osmticos Radioistopos Quelacin Efectos indirectos Sitios de fijacin inespecficos:No producen una respuesta celular por lo que conllevan a una accin teraputica

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RECEPTORES FARMACOLGICOSMolculas con que los frmacos son capaces de interactuar selectivamente, generndose como consecuencia de ello una modificacin en la funcin celular.

Accin directa

Accin mediada segundos mensajeros

por

Cmo interactan? Mediante uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals, puentes H+, interacciones hidrfobas y en raras ocasiones mediante uniones covalentes.Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica que se encuentran en las membranas externas, citoplasma o ncleo celular.

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AFINIDAD Y EFICACIAAfinidad: Es la capacidad que tiene un Frmaco de interaccionar con un receptor especfico. Ej: Estereoismeros Potencia: Dosis requerida para producir una respuesta determinada. Eficacia o Actividad intrnseca: Es la capacidad para producir la accin farmacolgica despus de la fijacin o unin del frmaco. DE50: Dosis que produce efecto en la mitad de los individuos

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AGONISTAS Aquel frmaco que presenta Afinidad por el

receptor y Eficacia se denomina Agonista Un Agonista Parcial ser aquel que desencadene

una respuesta menor que la de un Agonista Puro Agonista inverso: Posee afinidad por el receptor

pera la respuesta que produce es contraria a la desencadenada por el agonista.33

ANTAGONISMOAntagonista: Posee afinidad por unreceptor pero no desencadena respuesta (no posee Eficacia). una

Competitivo: Comparten el sitio de unin

No Competitivo: Diferente sitio de unin

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TIPOS DE RECEPTORES Asociados a canales inicos Asociados a protenas G Con actividad enzimtica intrnseca Intracelulares

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REGULACIN DE LA RESPUESTADesensibilizacin homloga: La presencia del ligando afectanicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando. Los mecanismos intrnsecos que pueden conducir a este tipo de desensibilizacin pueden ser los siguientes:

Disminucin en la afinidad del agonista por el receptor como consecuencia de modificaciones conformacionales del receptor.Reduccin en el nmero de receptores (down-regulation) ya sea por degradacin metablica como consecuencia de la inactivacin y secuestro hacia el interior de la clula del receptor o debido a una reduccin en la sntesis de nuevas molculas.

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REGULACIN DE LA RESPUESTADesensibilizacin heterloga: Prdida de respuesta no slo a laaccin del ligando, sino tambin a la de agonistas de otros receptores. La reduccin de la respuesta se debe tanto a cambios en el receptor como en los elementos comunes a diversos tipos de agonistas. Cuando el proceso de desensensibilizacin se desarrolla de manera rpida se denomina taquifilaxia. El trmino tolerancia se aplica para el caso de la desensibilizacin en forma lenta.

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INTERACCIONES FRMACO ALIMENTO

DEFINICINToda aquella modificacin que se produce sobre la farmacodinamia, farmacocintica, el mecanismo de accin o el efecto de un frmaco, debido a la administracin concomitante de otros frmacos, alimentos, bebidas o contaminantes ambientales.

GENERALIDADES 50% de las prescripciones conllevan al menos una interaccin. Vital importancia para medicamentos de estrecho margen teraputico. Ej: Aminoglucsidos Carbamazepina Ciclosporina Digoxina Fenitoina Warfarina

CLASIFICACIN1. Segn el sentido de la interaccin 2. Segn las consecuencias que produzcan 3. Segn la naturaleza 4. Segn su repercusin clnica 5. Segn la frecuencia de aparicin

Interacciones muy frecuentes. 1 en 10 a 1:100Interacciones frecuentes. 1:1000 a 1:10000 Interacciones de baja frecuencia. 1:10000 a 1:100000 Interacciones raras. 1:1000000

6. De acuerdo con la significancia clnica

SEGN EL SENTIDO DE LA INTERACCINInteracciones de sinergia: Se incrementa el efecto del frmaco Sumacin: Medicamentos o sustancias tienen el mismo mecanismo de accin. Potenciacin: Los frmacos producen el mismo efecto por mecanismos de accin diferentes. Interacciones de antagonismo: Disminucin del efecto de los frmacos. Ineficacia de uno o de los dos compuestos implicados en la interaccin.

SEGN LAS CONSECUENCIAS QUE PRODUZCANInteracciones benficas: Potencian la accin de un medicamento

con la administracin de otro compuesto.Interacciones banales: No tienen importancia clnica. Interacciones perjudiciales: Provocan efectos adversos. Se antagoniza el efecto de un frmaco por otra sustancia y el resultado no ayuda al paciente. Producen efecto txico o empeoran un efecto adverso.

SEGN LA NATURALEZAInteracciones Biofarmacuticas: Interfieren en la integridad, liberacin y solubilizacin, etc (Disposicin del P.A) Interacciones Farmacocinticas: interfieren en la absorcin, distribucin, metabolismo o eliminacin de un medicamento. Interacciones Farmacodinmicas: Efecto sobre el mecanismo de accin de un frmaco.

SEGN SU REPERCUSIN CLNICA Muy graves Graves Leves

Sin trascendencia

DE ACUERDO CON LA SIGNIFICANCIA CLNICAInteracciones de significancia clnica alta: Interaccin bien documentada Resulta peligrosa para la vida del paciente Antagoniza notablemente la respuesta farmacolgica Interacciones de significancia clnica moderada: Interaccin que necesita ms estudios que la soporten Posibles efectos sobre la salud del paciente y teraputico son pocos Interacciones de significancia clnica baja: Interaccin en la cual existe escasa bibliografa Posibles efectos sobre la salud del paciente son remotos Probabilidad de interaccin es baja

FACTORES DE RIESGOPolifarmacia Ancianos Insuficiencia renal y heptica AutomedicacinMedicamentos de venta libre Productos herbales Suplementos nutricionales

Polimorfismos genticos

INTERACCIONES CON ALIMENTOSLa velocidad de vaciamiento gstrico puede estar disminuida por algunos tipos de alimentos: Comidas muy calientes o con alto

contenido en grasa.La Biodisponibilidad de algunos frmacos puede aumentar cuando se administran junto con alimentos. Mayor solubilidad en el estmago, un incremento en la disolucin o al aumento del flujo sanguneo contribuye a una mayor absorcin. Ejemplos: Ciclosporina, espironolactona, ibuprofeno, itraconazol, nitrendipino, nitrofurantona, propranolol, tramadol.

EJEMPLOSLa absorcin de algunos medicamentos se ve disminuida en presencia de componentes de la dieta: Estatinas (salvado y pectinas) Indinavir y Zidovudina (grasas) cido Valproico, Ampicilina (lcteos)

Por el contrario, aumenta la absorcin de:Amitriptilina, Carbamazepina (grasas) Ciclosporina (naranjas, leche o chocolate) Claritromicina, Cloroquina, Gabapentina (protenas) Itraconazol, Tramadol, Nitrofurantona ( vit. A, B y D)

EFECTOS DE LOS FRMACOS SOBRE LOS NUTRIENTESLos siguientes frmacos disminuyen la absorcin de: Cimetidina ................ Vit. B12 Colestiramina ........... Vit. Liposolubles Fenitona ................... Calcio

Glucocorticoides ....... Calcio Metildopa .................. Vit. B12, folatos Anticidos .................. Ca, Fe, Cu, folatos Fenobarbital ............... Ca, folatos

EFECTOS DE LOS FRMACOS SOBRE LOS NUTRIENTESLos siguientes frmacos incrementan las prdidas de: Diurticos .............. Calcio, potasio, magnesio, zinc Isoniacida ............... Vit. B6 Penicilamina ........... Vit. B6, zinc, cobre

Provocan hipovitaminosis:Metotrexate, TrimetoprnFolatos Isoniazida, Levodopa..Vit B1 Anticoagulantes orales....Vit K Isoniazida, Alcohol, FenitonaVit B6

INTERACCIONES METABLICASEJEMPLO

La inhibicin del CYP3A4 por el jugo de pomelo puede provocar riesgo de toxicidad de: Sinvastatina y atorvastatina Ciclosporina y tacrolimus Benzodiazepinas y Buspirona Carbamazepina

Por otra parte, el Jugo de pomelo induce el metabolismo de CYP1A2 y reduce los efectos del Losartn.

INTERACCIONES FARMACODINMICASEjemplos ms relevantes

http://www.auladelafarmacia.org/docs/AULA%20delafarmacia%20N6%20-%20Medicamentos%20y%20Servicios%20Profesionales%201.pdf

MUCHAS GRACIAS