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Iniciando Terapia de Diabetes Com Agonistas de Receptor de GLP-1 na Atenção BásicaApoiado por e subvenção educacional independente da Novo Nordisk

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Iniciando Terapia de Diabetes Com Agonistas de Receptor de GLP-1 na Atenção Básica


Público-alvo Esta atividade educacional é destinada a um público internacional de profissionais de saúde fora dos EUA, especificamente os médicos de cuidados primários, diabetologistas, endocrinologistas, cardiologistas, internistas, e outros profissionais de saúde envolvidos no tratamento de pacientes com diabetes melito tipo 2 (T2DM).

MetaO objetivo desta atividade é analisar os desafios de tratamento envolvendo o uso de agonistas de receptor peptide-1 (GLP-1) semelhante a glucagon para pacientes com TDM2 na atenção primária.

Objetivos do aprendizadoApós a conclusão desta atividade, os participantes serão capazes de:

• Diferenciar o modo de ação de terapias à base de incretinas de outros agentes antihiperglicêmicos

• Aplicar a evidência atual sobre os efeitos glicêmicos e não glicêmicos dos agonistas de receptor de GLP-1 em relação a outros agentes e através da progressão de TDM2

• Integrar o conhecimento da segurança e tolerabilidade dos agonistas de receptor de GLP-1 em planos de cuidados individualizados de TDM2

Informações sobre o Editor e Declarações LegaisAnne M. Sendaydiego, PharmD, Diretor Científico, WebMD Global, LLC Anne M. Sendaydiego, PharmD, não declarou relações financeiras relevantes.

Autor:John R. Petrie, MD, PhD, Professor de Medicina Diabética, Institute of Cardiovascular and Medical Sciences da Universidade de Glasgow, Glasgow, Reino Unido

Divulgação: John R. Petrie, MD, PhD, revelou as seguintes relações financeiras relevantes.

Atuou como conselheiro ou consultor para: Amere; Amgen Inc.; Astellas Pharma, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol -Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; Roche; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Serviu como um orador ou um membro de um departamento de oradores para: GlaxoSmithKline; Novo NordiskApoio em espécie para estudo de REMOÇÃO - Fornecimento de medicamentos (Merck Serono)

O Dr. Petrie não tem intenção de discutir usos de medicamentos sem indicação, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.

E

O Dr. Petrie não tem intenção de discutir medicamentos de investigação, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos que não foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos.


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O Desafio de Prática Medscape é uma atividade baseada em casos que incorpora feedback baseado em consequência e orientação de especialistas ao mesmo tempo em que desafia você com questões de decisões clínicas baseadas na prática. Tomar uma decisão incorreta resulta em feedback do porquê a decisão foi incorreta e as consequências clínicas desta decisão; você terá a oportunidade de voltar ao ponto da decisão clínica para fazer uma escolha mais informada. Ao observar os resultados do paciente potencial em um ambiente de aprendizado com base em casos, você pode analisar objetivamente o sucesso e/ou consequências de suas decisões clínicas.

Além das questões sobre decisão clínica, cada caso também inclui questões que testam seus conhecimentos. Após selecionar a resposta de sua escolha para estas questões, você verá a escolha da resposta correta, como seus colegas responderam à mesma questão, e uma explicação que suporta a resposta correta.

O Desafio de Prática Medscape foi criado para suportar recuperação de conhecimentos futuros em circunstâncias do mundo real, que são a base do aprimoramento de sua competência e desempenho clínico.

Caso 1 : Jack é um homem de 56 anos com diabetes melito tipo 2 (T2DM), hipertensão, e hiperlipidemia.

Caso 2 : Rebecca é uma mulher de 78 anos com T2DM, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e doença renal crônica (DRC) leve a moderada.

Caso 1: Jack

Jack é um homem de 56 anos com T2DM que foi diagnosticado há aproximadamente 4 anos. Ele veio para seu check-up anual. Além de T2DM, ele tem histórico de hipertensão e hiperlipidemia. Jack está tomando vários medicamentos (Tabela 1) que toma com bom cumprimento da dosagem e horário do dia. Ele visitou o enfermeiro de diabetes na semana passada para coletar sangue para seus exames de laboratório, e agora você o atende com os resultados e para discutir o tratamento.

Seu exame físico estava normal, mas ele não se exercita muito e se beneficiaria se perdesse peso (Tabela 2). Você observa que a hemoglobina glicosada (HbA1c) de Jack está muito alta (63 mmol/mol [7,9%]) (Tabela 3).

Tabela 1. Medicamentos de Jack

Medicação Dose

Metformina 1000 mg bid

Lisinopril 10 mg qd

Atorvastatina 20 mg qd

Bid = duas vezes ao dia; qd = uma vez ao dia

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Sinais vitais

Altura 172 cm

Peso 88 kg

Índice de massa corporal 29,75 kg/m²

Pressão arterial 134/86 mm Hg

Frequência cardíaca 76 batimentos/min

Exame físico

Pele Normal

Neurológico Normal

Cardiovascular Normal

Respiratório Normal

Abdominal Normal

Músculo-esquelético Normal

Olhos Miopia (óculos nos últimos 4 anos)

Ouvido, nariz e garganta Normal

Pés Normal

Tabela 2. Apresentação Clínica de Jack

Parâmetro Valor

HbA1c 63 mmol/mol (7,9%)

FPG 5,5 mmol/l (101 mg/dl)

LDL-C 3,5 mmol/l (135 mg/dl)

HDL-C 0,7 mmol/l (27 mg/dl)

Triglicerídios 3,7 mmol/l (325 mg/dl)

Creatinina plasmática 90,5 µmol/l (1,02 mg/dl)

eGFR 80 ml/min/1,73 m²

ACR < 10 mg/g creatinina

Tabela 3. Resultados laboratoriais de Jack

Você recomenda que Jack acrescente um segundo agente antihiperglicêmico a seu regime de diabetes, uma das mais novas terapias com aumento de incretina.

ACR = taxa urinária albumina:creatinina; eGFR = taxa de filtração glomerular estimada; FPG = glicose plasmática em jejum; HbA1c = hemoglobina glicada; HDL-C = lipoproteína-colesterol de alta densidade; LDL-C = lipoproteína-colesterol de baixa densidade

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CASO 1 : Teste Seus Conhecimentos Pergunta 1

Pergunta: Qual das seguintes afirmações sobre o mecanismo de terapias à base de incretina para tratamento hiperglicêmico em pacientes com T2DM é verdadeira?

Respostas:<<A>> Elas estimulam a liberação de insulina de maneira independente de glicose <> Elas estimulam a liberação de insulina e glucagon<<C>> Elas estimulam a liberação de insulina e inibem a liberação de glucagon<<D>> Elas removem um mecanismo de feedback negativo para aumentar a liberação de insulina

Explicação da Resposta: Peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1), um hormônio de incretina com múltiplos efeitos fisiológicos[1,2] é importante para a regulação da homeostase da glicose. O GLP-1 estimula a liberação de insulina e diminui a secreção de glucagon de maneira dependente da glicose, resultando em diminuição nos níveis de glicose sanguínea.[1] Duas classes de agentes antihiperglicêmicos estão disponíveis atualmente que aumentam a concentração de GLP-1 em pacientes com T2DM. Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) fornecem níveis fisiológicos de GLP-1, enquanto agonistas do receptor de GLP-1 fornecem níveis suprafisiológicos ou farmacológicos de GLP-1, resultando em maior estimulação de receptores GLP-1 e diferentes efeitos fisiológicos.[3]

Você pede a Jack que marque uma consulta com o enfermeiro de diabetes para discutir um plano de dieta e exercícios. Jack está disposto a tomar outro agente antihiperglicêmico para ajudar a controlar seu nível de açúcar no sangue; porém, ele preferiria permanecer em terapia oral.

CASO I: Pergunta de Decisão Clínica 1

Pergunta: Qual recomendação relacionada ao tratamento de diabetes de Jack você faria neste momento?

Respostas:<<A>> Adicionar um inibidor de DPP-4 <> Adicionar uma meglitinida (glinida)<<C>> Adicionar uma sulfonilureia (SU) <<D>> Adicionar uma tiazolidinediona (TZD)

Explicação de Consequência e Resposta para a escolha correta <<A>>:

Consequência: Você adiciona um inibidor de DPP-4. Nos próximos 3 meses, o HbA1c de Jack diminuiu para 57 mmol/mol (7,4%), e seu peso corporal não mudou.

Explicação da Resposta: De acordo com o posicionamento da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para Estudo de Diabetes (ADA/EASD) sobre o gerenciamento de hiperglicemia em T2DM, se a monoterapia com metformina não alcançar a meta de HbA1c, a adição de 1 de 5 opções de tratamento, incluindo uma SU/glinida, TZD, inibidor de DPP-4, agonista de receptor de GLP-1, ou insulina basal, deve ser combinada com metformina[4]. A importância da eficácia glicêmica, risco de hipoglicemia, efeito sobre o peso corporal, maiores efeitos colaterais, e custos da droga são destacados no posicionamento, e cada classe de droga está associada a diferentes vantagens e desvantagens (Tabela 4).[4,5]. A escolha deve ser baseada nas características do paciente e da droga, com a meta de melhorar o controle glicêmico enquanto minimiza a hiperglicemia e outros eventos adversos.[4] Por Jack ser obeso, ele pode se beneficiar de um agente antihiperglicêmico que não afeta adversamente seu peso corporal. Inibidores de DPP-4 têm efeitos neutros sobre o peso corporal, enquanto glinidas, SUs e TZDs estão associados com aumentos no peso corporal.[4]

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Consequência e Explicação da (Primeira e Segunda) Resposta para a escolha incorreta <>:

Consequência: Você adiciona uma meglitinida (glinida), que leva a uma redução em HbA1c e um aumento no peso corporal. O HbA1c de Jack é 57 mmol/mol (7,4%), mas ele ganhou 1 kg.

Primeira Explicação: Ao mesmo tempo em que uma glinida é um agente antihiperglicêmico eficiente e recomendado pela ADA/EASD como parte de uma combinação de 2 drogas com metformina, está associada com ganho de peso, o que não é desejável para Jack.[4]

Segunda Explicação: <<Usar a Explicação da Resposta Correta acima>>

Consequência e Explicação da (Primeira e Segunda) Resposta para a escolha incorreta <<C>>:

Consequência: Você adiciona uma SU, que leva a uma redução em HbA1c e um aumento no peso corporal. O HbA1c de Jack é 55 mmol/mol (7,2%), mas ele ganhou 1,5 kg.

Primeira Explicação: Ao mesmo tempo em que uma SU é um agente antihiperglicêmico eficiente e recomendado pelo posicionamento da ADA/EASD como parte de uma combinação de 2 drogas com metformina, está associada com ganho de peso, o que não é desejável para Jack.[4]

Segunda Explicação: De acordo com o posicionamento da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para Estudo de Diabetes (ADA/EASD) sobre o gerenciamento de hiperglicemia em T2DM, se a monoterapia com metformina não alcançar a meta de HbA1c, a adição de 1 de 5 opções de tratamento, incluindo uma SU/glinida, TZD, inibidor de DPP-4, agonista de receptor de GLP-1, ou insulina basal, deve ser combinada com metformina[4]. A importância da eficácia glicêmica, risco de hipoglicemia, efeito sobre o peso corporal, maiores efeitos colaterais, e custos da droga são destacados no posicionamento, e cada classe de droga está associada a diferentes vantagens e desvantagens (Tabela 4).[4,5]. A escolha deve ser baseada nas características do paciente e da droga, com a meta de melhorar o controle glicêmico enquanto minimiza a hiperglicemia e outros eventos adversos.[4] Por Jack ser obeso, ele pode se beneficiar de um agente antihiperglicêmico que não afeta adversamente seu peso corporal. Inibidores de DPP-4 têm efeitos neutros sobre o peso corporal, enquanto glinidas, SUs e TZDs estão associados com aumentos no peso corporal.[4]

Consequência e Explicação da (Primeira e Segunda) Resposta para a escolha incorreta <<D>>:

Consequência: Você adiciona uma TZD, que leva a uma redução em HbA1c e um aumento no peso corporal. O HbA1c de Jack é 59 mmol/mol (7,5%), mas ele ganhou 1 kg.

Primeira Explicação: Ao mesmo tempo em que uma TZD é um agente antihiperglicêmico eficiente e recomendado pelo posicionamento da ADA/EASD como parte de uma combinação de 2 drogas com metformina, está associada com ganho de peso, o que não é desejável para Jack.[4]


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Segunda Explicação: De acordo com o posicionamento da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para Estudo de Diabetes (ADA/EASD) sobre o gerenciamento de hiperglicemia em T2DM, se a monoterapia com metformina não alcançar a meta de HbA1c, a adição de 1 de 5 opções de tratamento, incluindo uma SU/glinida, TZD, inibidor de DPP-4, agonista de receptor de GLP-1, ou insulina basal, deve ser combinada com metformina[4]. A importância da eficácia glicêmica, risco de hipoglicemia, efeito sobre o peso corporal, maiores efeitos colaterais, e custos da droga são destacados no posicionamento, e cada classe de droga está associada a diferentes vantagens e desvantagens (Tabela 4).[4,5]. A escolha deve ser baseada nas características do paciente e da droga, com a meta de melhorar o controle glicêmico enquanto minimiza a hiperglicemia e outros eventos adversos.[4] Por Jack ser obeso, ele pode se beneficiar de um agente antihiperglicêmico que não afeta adversamente seu peso corporal. Inibidores de DPP-4 têm efeitos neutros sobre o peso corporal, enquanto glinidas, SUs e TZDs estão associados com aumentos no peso corporal.[4]

Tabela 4. Medicações para Diminuição de Glicose Usadas em T2DM

Classe Terapêutica

Biguanidas

Sulfonilureias

Meglitinidas (glinidas)

Tiazolidinedionas

Inibidores da α-glucosidase

Inibidores de DPP-4

Agonistas de receptor de GLP-1

Inibidores de SGLT2

Insulinas

Exemplos de Medicações

Metformina

Glipizida, glimepirida

Repaglinida

Pioglitazona

Acarbose

Linagliptina, sitagliptina, saxagliptina

Exenatida, liraglutida, lixisenatida

Dapagliflozina

Glargina

Eficácia

Alto

Alto

Alto

Alto

Moderado

Moderado

Alto

Moderado

Alto

Risco de Hipoglicemia

Baixo

Moderado

Moderado

Baixo

Baixo

Baixo

Baixo

Baixo

Alto

Peso

Neutro

Aumento

Aumento

Aumento

Neutro

Neutro

Diminuição

Diminuição

Aumento

DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; GLP-1 = peptídeo-1 semelhante a glucagon; SGLT2 = cotransportador-2 de glicose sódica; T2DM = diabetes mellitus tipo 2Dados de Inzucchi SE, et al[4] e Raskin P.[5]

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Pelos próximos 12 meses, você observa um declínio no HbA1c de Jack; porém, ele está frustrado porque não conseguiu perder peso (Tabela 5). Jack é vendedor e acha difícil se exercitar e comer uma dieta balanceada com seu esquema extenso de viagens.

Você sugere que Jack tente outro tipo de terapia à base de incretina, um agonista de receptor de GLP-1, que ainda o ajudará a controlar seu açúcar no sangue mas também pode ajudá-lo a perder peso (Tabela 6).[3,6,9]

Você diz a Jack para parar de tomar seu inibidor de DPP-4, dá a ele uma prescrição para liraglutida uma vez ao dia, e pede que ele marque uma consulta com o enfermeiro de diabetes para discutir a administração da droga e potenciais eventos adversos.

Tabela 5. HbA1c, Peso Corporal e Pressão Arterial de Jack nos Últimos 12 Meses

Intervalo de Tempo HbA1c Peso Pressão arterial

Atual 56 mmol/mol (7,3%) 90 kg 136/86 mm Hg

3 meses antes 55 mmol/mol (7,2%) 89 kg 134/86 mm Hg



12 meses antes (primeira consulta) 63 mmol/mol (7,9%) 88 kg 134/86 mm Hg

HbA1c = hemoglobina glicada

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Tabela 6. Comparação entre Agonistas de Receptor de GLP-1 e Inibidores de DPP-4

Intervalo de Tempo

Insulina

Glucagon

HbA1c

Peso

Apetite

Esvaziamento gástrico

Hipoglicemia

Lipídios

SBP

Frequência cardíaca


Aumento da secreção (dependente de glicose)

Diminuição da secreção (dependente de glicose)

Diminuição para 11-21 mmol/mol (1,0%-1,9%)

Redução

Redução

Lento

Taxas baixas

Diminuição

Diminuição

Aumento

Inibidores de DPP-4

Aumento da secreção (dependente de glicose)

Diminuição da secreção (dependente de glicose)

Diminuição para 7-10 mmol/mol (0,6%-0,9%)

Neutro

Sem efeito

Sem efeito

Taxas baixas

Sem efeito

Sem efeito

Sem efeito

DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; GLP-1= peptídeo-1 semelhante a glucagon; HbA1c = hemoglobina glicada; SBP = pressão arterial sistólicaDados de Gallwitz B[3]; Davidson JA[6,7]; Montanya E[8]; e Petrie JR.[9]


Pergunta: Qual das seguintes afirmações relacionadas à incidência de eventos gastrointestinais adversos (GI) em pacientes tratados com agonistas do receptor de GLP-1 é verdadeira?

Respostas:<<A>> Em estudos clínicos com agonistas de receptor de GLP-1, a incidência de náusea foi aproximadamente 20-30% <> A incidência de náusea é maior na iniciação da droga e cai com o tempo <<C>> Comparados a agentes de duração mais curta, agonistas de receptor de GLP-1 de duração mais longa estão associadas a mais eventos adversos GI<<D>> Ao mesmo tempo em que eventos GI são comuns, os eventos adversos mais comuns associados a agonistas de receptor de GLP-1 são reações no local da injeção

Explicação da Resposta: Eventos adversos GI, incluindo náuseas, vômitos e diarreia, são os eventos adversos mais comuns associados a agonistas de receptor de GLP-1.[6] Sua incidência é geralmente mais comum com agonistas de receptor de GLP-1 de curta duração comparados a agentes de duração mais longa. Em estudos clínicos de agonistas de receptor de GLP-1, a incidência de náuseas foi aproximadamente 40-50% em pacientes tratados com exenatida,[10] aproximadamente 21% em pacientes tratados com liraglutida,[11] e aproximadamente 20% em pacientes tratados com exenatida LAR.[12] A maioria dos episódios de náusea associados a agonistas de receptor de GLP-1 são de intensidade leve a moderada, ocorrendo mais frequentemente no início do tratamento e caindo com o tempo.[13]

Infelizmente, na próxima semana, Jack estará fora da cidade em uma viagem de negócios urgente, e ele perderá sua consulta com o enfermeiro de diabetes. Jack lê a literatura fornecida pela farmácia e decide iniciar a liraglutida em sua viagem de negócios.

Três semanas depois, Jack liga para você reclamando de náusea persistente e dispepsia durante a maior parte do dia, especialmente após uma refeição. Jack está tomando liraglutida a uma dose de 1,8 mg uma vez ao dia há aproximadamente 3 semanas.

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Pergunta: Qual ajuste você faz aos medicamentos de diabetes?

Respostas:<<A>> Não faço nenhum ajuste neste momento<> Continuo a liraglutida e adiciono gengibre ou uma medicação herbal para minimizar a náusea<<C>> Descontinuo a liraglutida<<D>> Reduzo a dose da liraglutida e titulo em 2-4 semanas para a dose máxima

Explicação de Consequência e Resposta para a escolha correta <<D>>:

Consequência: Você direciona Jack a reduzir a dose de liraglutida para 0,6 mg uma vez ao dia e titula pelas próximas 2-4 semanas para a dose máxima de 1,8 mg uma vez ao dia. Além disso, você aconselha Jack a comer até o ponto de saciedade e reduzir o tamanho da porção e teor de gordura de suas refeições.

Explicação da Resposta: Os eventos adversos mais comuns associados a agonistas de receptor de GLP-1 são relacionados a GI.[6] Ao mesmo tempo em que esses eventos geralmente são leves, transitórios, e se dissipam com o tempo e o uso contínuo,[6] há estratégias que podem ser empregadas para reduzir a incidência de náuseas em pacientes iniciando um agonista de receptor de GLP-1, incluindo titulação da dose apropriada. A dose inicial recomendada de liraglutida é 0,6 mg uma vez ao dia em relação ao alimento, aumentando para 1,2 mg uma vez ao dia e, baseado na resposta clínica, aumentando para 1,8 mg uma vez ao dia, se necessário, para alcançar bom controle glicêmico (Tabela 7).[10-12] Um mínimo de 1 semana deve ser permitido entre os aumentos da dose. Estratégias para aliviar náusea associada à iniciação de agonistas de receptor de GLP-1 incluem sobretitulação lenta da dose, educação sobre os efeitos colaterais GI para que os pacientes estejam sobreavisados, refeições menores para abordar a sensação de saciedade, aumentar o consumo de fluidos sem açúcares, e diminuir o conteúdo de gordura das refeições.[13-15]

Consequência e Explicação da (Primeira e Segunda) Resposta para a escolha incorreta <<A>>:

Consequência: Você não faz nenhum ajuste neste momento. Jack continua a ter náusea a dispepsia frequentes e descontinua a liraglutida após mais 1 semana.

Primeira Explicação: Múltiplas estratégias estão disponíveis para limitar os eventos adversos GI de agonistas de receptor de GLP-1.[14,15] Parar a medicação de diabetes de Jack o coloca em risco de hiperglicemia e complicações resultantes.

Segunda Explicação: Os eventos adversos mais comuns associados a agonistas de receptor de GLP-1 são relacionados a GI.[6] Ao mesmo tempo em que esses eventos geralmente são leves, transitórios, e se dissipam com o tempo e o uso contínuo,[6] há estratégias que podem ser empregadas para reduzir a incidência de náuseas em pacientes iniciando um agonista de receptor de GLP-1, incluindo titulação da dose apropriada. A dose inicial recomendada de liraglutida é 0,6 mg uma vez ao dia em relação ao alimento, aumentando para 1,2 mg uma vez ao dia e, baseado na resposta clínica, aumentando para 1,8 mg uma vez ao dia, se necessário, para alcançar bom controle glicêmico (Tabela 7).[10-12] Um mínimo de 1 semana deve ser permitido entre os aumentos da dose. Estratégias para aliviar náusea associada à iniciação de agonistas de receptor de GLP-1 incluem sobretitulação lenta da dose, educação sobre os efeitos colaterais GI para que os pacientes estejam sobreavisados, refeições menores para abordar a sensação de saciedade, aumentar o consumo de fluidos sem açúcares, e diminuir o conteúdo de gordura das refeições.[13-15]


Consequência: Jack continua a tomar liraglutida 1,8 mg uma vez ao dia, mas você recomenda adicionar gengibre ou um suplemento herbal para minimizar a náusea. Após 2 semanas, Jack continua a ter náusea e para de tomar a liraglutida.

Primeira Explicação: Gengibre não possui efeito sobre náusea induzida,[15] então é improvável que melhores eventos GI associados ao uso de agonistas de receptor de GLP-1.

Seconde explication : Les effets indésirables les plus habituels associés aux agonistes de récepteur du GLP-1 sont de nature gastro-intestinale[6]. Bien que ces effets soient généralement faibles, transitoires et qu’ils se dissipent au cours du temps et avec l’usage[6], certaines stratégies peuvent être utilisées pour réduire l’incidence des nausées chez les patients qui commencent la prise d’un agoniste de récepteur du GLP-1, y compris une titration appropriée. La dose de départ recommandée pour le liraglutide est de 0,6 mg une fois par jour sans tenir compte de la nourriture, augmentée à 1,2 mg par jour et ensuite à 1,8 mg par jour selon la réponse clinique, si nécessaire, pour obtenir un contrôle de la glycémie approprié (Tableau 7)[10-12]. L’augmentation des doses doit être espacée d’au moins une semaine. Les stratégies pour soulager les nausées avec le début de l’utilisation d’agonistes de récepteur du GLP-1 comprennent des augmentations progressives de la dose, une éducation sur les effets secondaires gastro-intestinaux de sorte que les patients soient avertis, des repas plus petits pour répondre aux sensations d’avoir le ventre plein, l’augmentation de la consommation de liquides sans sucre, et la réduction du contenu lipidique des repas[13,15].


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Consequência: Você recomenda que Jack descontinue a liraglutida. Três meses depois, o HbA1c de Jack subiu para 63 mmol/mol (7,9%).

Primeira Explicação: Considerando-se o histórico de Jack e a natureza progressiva de T2DM, ele exige pelo menos uma combinação de 2 drogas para alcançar um controle glicêmico adequado. Parar a liraglutida o coloca em risco de hiperglicemia e complicações resultantes.


Tabela 7. Esquemas de Titulação de Dose Recomendada ao Iniciar um Agonista de Receptor de GLP-1

Agonista de receptor de GLP-1

Exenatida

Liraglutida

Exenatida LAR

Programação de dosagens

• Iniciar terapia em 5 mcg bid• Pode aumentar para 10 mcg bid após 1 mês para melhorar ainda mais o controle glicêmico; doses maiores que 10 mcg bid não são recomendadas• Administrar a qualquer momento dentro do período de 60 minutos antes das 2 principais refeições do dia (ex., refeições matinal e noturna)

• Iniciar terapia em 0,5 mg qd• Aumentar após 1 semana para 1,2 mg qd• Pode aumentar para 1,8 mg qd para melhorar ainda mais o controle glicêmico; doses maiores que 1,8 mg qd não são recomendadas• Pode ser fornecida a qualquer hora do dia, com ou sem refeições

• Iniciar terapia a 2 mg qw; sobretitulação da dose não é necessária• Administrar no mesmo dia todas as semanas• Pode ser fornecida a qualquer hora do dia, com ou sem refeições

bid = duas vezes ao dia; LAR = liberação de longa duração; qd = uma vez ao dia; qw = uma vez por semanaDados da Agência Europeia de Medicamentos.[10-12]

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Intervalo de Tempo HbA1c Peso Pressão arterial

12 meses depois 51 mmol/mol (6,8%) 85 kg 132/80 mm Hg




HbA1c = hemoglobina glicada

Hoje, Jack marca uma consulta com você em sua clínica. Ele está reclamando de náusea, vômito, diarreia, e dor epigástrica severa, que iniciou há 2 dias. O exame físico de Jack revela sensibilidade abdominal e distensão e sons intestinais diminuídos, e sua temperatura é 38,4°C. Você pergunta a ele sobre seu estilo de vida e descobre uma história de consumo excessivo de álcool nos últimos 12 meses (isto é, 1 garrafa de vinho ou vários copos de cerveja na maioria das noites). Jack está deprimido por problemas em casa, e seu trabalho está sendo severamente afetado.


Pergunta: Qual sua recomendação relacionada à terapia de Jack com agonista de receptor de GLP-1?

Respostas:<<A>> Não fazer nenhuma mudança neste momento<> Reduzir a dose do agonista de receptor de GLP-1<<C>> Descontinuar o agonista de receptor de GLP-1<<D>> Mudar para outro agonista de receptor de GLP-1

Explicação de Consequência e Resposta para a escolha correta <<C>>:

Consequência: Você descontinua o agonista de receptor de GLP-1 e faz com que Jack seja imediatamente internado no hospital para avaliação de seus sintomas. Ele é diagnosticado com um episódio de pancreatite aguda secundária ao consumo excessivo de álcool. Sua pancreatite é confirmada com estudos radiológicos.

Explicação da Resposta: O risco de pancreatite aguda é maior em pacientes com T2DM do que nos sem T2DM.[16] Para medicações à base de incretina (isto é, agonistas de receptor de GLP-1 e inibidores de DPP-4), houve um pequeno número de relatos de pancreatite aguda observada em estudos clínicos e vigilância pós comercialização; como resultado, todas as terapias baseadas em incretina carregam avisos em sua informação de prescrição relacionados ao risco de pancreatite. Múltiplas revisões e relatos foram escritos.[17-19] Recentemente, o FDA EUA e EMA publicaram um resumo de sua investigação relacionando uma associação entre terapias à base de incretina e o risco potencial de pancreatite.[20] O FDA e EMA apontam que múltiplos dados, incluindo estudos toxicológicos não clínicos, dados de estudos clínicos, e dados epidemiológicos, foram examinados. Ambas as agências concordam que uma associação causal entre drogas à base de incretina e pancreatite ou câncer pancreático não é suportada por dados disponíveis,[20] embora este sinal de segurança continue a ser investigado. Recomenda-se que se houver suspeita de pancreatite ou confirmação em pacientes com T2DM, todas as terapias à base de incretina devem ser descontinuadas.

Jack segue suas instruções e reinicia sua liraglutida a uma dose de 0,6 mg uma vez ao dia. Os efeitos colaterais GI que ele experimentou em uma dose mais alta desaparecem nos próximos dias. No decorrer das próximas 4 semanas, Jack aumenta sua dose de liraglutida para que agora tome 1,8 mg por dia. Durante este período, Jack também marca uma consulta com o nutricionista para discutir uma dieta e plano de exercícios praticáveis.

Nos próximos 4 anos, Jack mantém bom cumprimento de suas medicações para T2DM e outras medicações. Ele não apresenta nenhum evento adverso GI neste período. O HbA1c de Jack está na meta, e ele perdeu 7 kg em seu regime atual de diabetes e seguindo uma dieta saudável e plano de exercícios (Tabela 8).

Tabela 8. HbA1c, Peso Corporal e Pressão Arterial de Jack nos Próximos 4 Anos


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Consequência: Você não faz nenhuma mudança nas medicações de diabetes de Jack e o diz para ir para casa. Seus sintomas intensificam-se. Ele chega à emergência 2 dias depois.

Primeira Explicação: Os sintomas de Jack são consistentes com pancreatite aguda, o que deveria ter sido avaliado no hospital. Não se sabe se o uso contínuo de seu agonista de receptor de GLP-1 complicaria seu curso clínico.

Segunda Explicação: O risco de pancreatite aguda é maior em pacientes com T2DM do que nos sem T2DM.[16] Para medicações à base de incretina (isto é, agonistas de receptor de GLP-1 e inibidores de DPP-4), houve um pequeno número de relatos de pancreatite aguda observada em estudos clínicos e vigilância pós comercialização; como resultado, todas as terapias baseadas em incretina carregam avisos em sua informação de prescrição relacionados ao risco de pancreatite. Múltiplas revisões e relatos foram escritos.[17-19] Recentemente, o FDA EUA e EMA publicaram um resumo de sua investigação relacionando uma associação entre terapias à base de incretina e o risco potencial de pancreatite.[20] O FDA e EMA apontam que múltiplos dados, incluindo estudos toxicológicos não clínicos, dados de estudos clínicos, e dados epidemiológicos, foram examinados. Ambas as agências concordam que uma associação causal entre drogas à base de incretina e pancreatite ou câncer pancreático não é suportada por dados disponíveis,[20] embora este sinal de segurança continue a ser investigado. Recomenda-se que se houver suspeita de pancreatite ou confirmação em pacientes com T2DM, todas as terapias à base de incretina devem ser descontinuadas.


Consequência: Você reduz a dose de liraglutida e diz para Jack ir para casa. Seus sintomas continuam, e ele chega à emergências 3 dias depois.

Primeira Explicação: Os sintomas de Jack são consistentes com pancreatite aguda, o que deveria ter sido avaliado no hospital. Não se sabe se o uso contínuo de seu agonista de receptor de GLP-1, em qualquer dose, complicaria seu curso clínico.



Consequência: Você muda Jack para outro agonista de receptor de GLP-1 e diz para ele ir para casa. Seus sintomas continuam, e ele chega à emergências 3 dias depois.

Primeira Explicação: Os sintomas de Jack são consistentes com pancreatite aguda, o que deveria ter sido avaliado no hospital. Não se sabe se o uso contínuo de qualquer agonista de receptor de GLP-1 complicaria seu curso clínico.

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Conclusão do Caso:

A pancreatite aguda de Jack se resolve em 7 dias, e ele recebe alta. Você diz a Jack que ele deve parar de beber álcool por pelo menos 6 meses e fornece aconselhamento dietético em dieta com baixo teor de gordura.

Como o agonista de receptor de GLP-1 foi descontinuado, você inicia Jack em insulina basal. Atualmente não se considera seguro reiniciar a terapia com GLP-1 em um paciente com histórico de pancreatite por qualquer causa. Você faz com que Jack seja atendido pelo enfermeiro de diabetes, que mostra a ele como monitorar sua glicose sanguínea regularmente e como gerenciar o risco de eventos hipoglicêmicos. Jack também recebe informações que o ajudarão com sua depressão e seus problemas em casa.

Após 6 meses, Jack resolveu seus problemas em casa, e a estada no hospital o motivou a mudar seu estilo de vida. Ele parou de beber álcool, tem bom controle glicêmico (HbA1c 52 mmol/mol [6,9%]), e, ao controlar sua dieta, Jack não ganhou peso.

CASO 1 : REVISÃO Pergunta 1

Pergunta: Qual das seguintes afirmações sobre o mecanismo de terapias à base de incretina para tratamento hiperglicêmico em pacientes com T2DM é verdadeira?

Respostas:<<A>> Elas estimulam a liberação de insulina de maneira independente de glicose <> Elas estimulam a liberação de insulina e glucagon<<C>> Elas estimulam a liberação de insulina e inibem a liberação de glucagon<<D>> Elas removem um mecanismo de feedback negativo para aumentar a liberação de insulina

Explicação da Resposta: Peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1), um hormônio de incretina com múltiplos efeitos fisiológicos[1,2] é importante para a regulação da homeostase da glicose. O GLP-1 estimula a liberação de insulina e diminui a secreção de glucagon de maneira dependente da glicose, resultando em diminuição nos níveis de glicose sanguínea.[1] Duas classes de agentes antihiperglicêmicos estão disponíveis atualmente que aumentam a concentração de GLP-1 em pacientes com T2DM. Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) fornecem níveis fisiológicos de GLP-1, enquanto agonistas do receptor de GLP-1 fornecem níveis suprafisiológicos ou farmacológicos de GLP-1, resultando em maior estimulação de receptores GLP-1 e diferentes efeitos fisiológicos.[3]

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Pergunta: Qual das seguintes afirmações relacionadas à incidência de eventos gastrointestinais adversos (GI) em pacientes tratados com agonistas do receptor de GLP-1 é verdadeira?

Respostas:<<A>> Em estudos clínicos com agonistas de receptor de GLP-1, a incidência de náusea foi aproximadamente 20-30% <> A incidência de náusea é maior na iniciação da droga e cai com o tempo <<C>> Comparados a agentes de duração mais curta, agonistas de receptor de GLP-1 de duração mais longa estão associadas a mais eventos adversos GI<<D>> Ao mesmo tempo em que eventos GI são comuns, os eventos adversos mais comuns associados a agonistas de receptor de GLP-1 são reações no local da injeção Explicação da Resposta: Eventos adversos GI, incluindo náuseas, vômitos e diarreia, são os eventos adversos mais comuns associados a agonistas de receptor de GLP-1.[6] Sua incidência é geralmente mais comum com agonistas de receptor de GLP-1 de curta duração comparados a agentes de duração mais longa. Em estudos clínicos de agonistas de receptor de GLP-1, a incidência de náuseas foi aproximadamente 40-50% em pacientes tratados com exenatida,[10] aproximadamente 21% em pacientes tratados com liraglutida,[11] e aproximadamente 20% em pacientes tratados com exenatida LAR.[12] A maioria dos episódios de náusea associados a agonistas de receptor de GLP-1 são de intensidade leve a moderada, ocorrendo mais frequentemente no início do tratamento e caindo com o tempo.[13]

Caso 2: RebeccaRebecca é uma mulher de 78 anos que recentemente se mudou para a sua cidade. Ela tem histórico de T2DM há 9 anos, hipertensão há 14 anos, CHF e CKD leve. Ela atualmente toma vários medicamentos para seu diabetes e hipertensão (Tabela 9).

Antes da consulta de hoje, Rebecca registrou-se em sua clínica, e realizou testes laboratoriais (Tabela 10). Hoje, você tem uma consulta com Rebecca para revisar e discutir seu plano de cuidados.

Você observa que a pressão arterial de Rebecca é controlada por seu regime antihipertensivo atual, mas ela ocasionalmente tem falta de ar quando sobe escadas, e seus tornozelos estão inchados. (Tabela 11) Além disso, Rebecca está apresentando alguns sinais de neuropatia diabética com falta de sensibilidade e formigamento nos dois pés. Seus exames laboratoriais estão normais, exceto um HbA1c elevado e taxa de filtração glomerular (eGFR) estimada indicativa de leve insuficiência renal com microalbuminúria.

Tabela 9. Medicamentos Atuais de Rebecca

Medicação Dose

Metformina 1000 mg bid

Glimepirida 4 mg qd

Irbesartan 150 mg qd

Hidroclorotiazida 25 mg qd

Capsaicina tópica 0,075% Porção do tamanho de uma ervilha na área afetada tid

Bid = duas vezes ao dia; qd = uma vez ao dia; tid = 3 vezes ao dia

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Sinais vitais

Idade 78 anos

Altura 155 cm

Peso 68,7 kg

Índice de massa corporal 28,6 kg/m²



Exame físico

Pele Normal

Neurológico Falta de sensibilidade e formigamento nos dois pés

Cardiovascular Insuficiência cardíaca*

Respiratório Falta de ar ocasional

Abdominal Normal

Músculo-esquelético Dor e rigidez nas articulações (osteoartrite)

Olhos Usa óculos


Pés Tornozelos inchados; edema depressível 2+

Tabela 11. Apresentação Clínica de Rebecca

Parâmetro Valor

HbA1c 66 mmol/mol (8,2%)

FPG 4,5 mmol/l (81 mg/dl)

LDL-C 3,8 mmol/l (150 mg/dl)

HDL-C 1,1 mmol/l (43 mg/dl)

Triglicerídios 2,5 mmol/l (221 mg/dl)

Creatinina plasmática 78,0 µmol/l (1,0 mg/dl)

eGFR 63 ml/min/1,73 m²

ACR 40 mg/g creatinina

ACR = taxa urinária albumina:creatinina; eGFR = taxa de filtração glomerular estimada; FPG = glicose plasmática em jejum; HbA1c = hemoglobina glicada; HDL-C = lipoproteína-olesterol de alta densidade; LDL-C = lipoproteína-colesterol de baixa densidade

Tabela 10. Resultados laboratoriais de Rebecca

*Rebecca relata que seu último eletrocardiograma foi há aproximadamente 1 ano. Sua fração de ejeção ventricular esquerda no momento era 40%.

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CASO 2 : Pergunta de Decisão Clínica 1

Pergunta: Qual meta glicêmica (HbA1c) você define para Rebecca neste momento?

Respostas:<<A>> 48 mmol/mol (6,5%)<> 53-58 mmol/mol (7,0%-7,5%)<<C>> 58-64 mmol/mol (7,5%-8,0%)<<D>> 64-69 mmol/mol (8,0%-8,5%)


Consequência: Você define uma meta de HbA1c para Rebecca de 58-64 mmol/mol (7,5%-8,0%), levando em conta seu perfil clínico individual. Após a modificação de seu regime de diabetes, Rebecca obtém esta meta. Ela não apresentou nenhum evento hipoglicêmico, e seu risco de progressão de sua neuropatia diabética ou outras complicações micro ou macrovasculares está diminuído.

Explicação da Resposta: O posicionamento ADA/EASD recomenda que as metas glicêmicas sejam individualizadas de acordo com as necessidades e características do paciente (Figura 1).[4] Enquanto a meta para HbA1c para a maioria dos pacientes de T2DM é menos de 53 mmol/mol (7,0%), metas menos restritas (ex., 58-64 mmol/mol [7,5%-8,0%]) são apropriadas para pacientes com uma expectativa de vida limitada, um histórico de hipoglicemia severa, condições de comorbidade extensas, ou outras complicações avançadas (Tabela 12).[4]

Rebecca possui várias características que sugerem a necessidade de uma meta menos restrita, incluindo idade avançada (78 anos), CVD em comorbidade, CKD em comorbidade, uma doença de duração moderada, e alto risco de hipoglicemia devido à sua idade e disfunção renal. Enquanto é importante manter o controle glicêmico adequado para reduzir o risco de complicações micro e macrovasculares em pacientes com T2DM, especialmente nos com CVD e CKD concomitantes, é igualmente importante minimizar o risco de eventos hipoglicêmicos nesta população, o que também está associado a morbidade e mortalidade adversas.


Consequência: Você define uma meta de HbA1c para Rebecca de menos de 48 mmol/mol (6,5%). Após a modificação de seu regime de diabetes, Rebecca é hospitalizada devido a um evento hipoglicêmico severo.

Primeira Explicação: Seguir metas restritas de HbA1c pode colocar certos pacientes com T2DM, incluindo os idosos e aqueles com CVD e CKD, em um risco desnecessário de hipoglicemia.[4,21]

Segunda Explicação: O posicionamento ADA/EASD recomenda que as metas glicêmicas sejam individualizadas de acordo com as necessidades e características do paciente (Figura 1).[4] Enquanto a meta para HbA1c para a maioria dos pacientes de T2DM é menos de 53 mmol/mol (7,0%), metas menos restritas (ex., 58-64 mmol/mol [7,5%-8,0%]) são apropriadas para pacientes com uma expectativa de vida limitada, um histórico de hipoglicemia severa, condições de comorbidade extensas, ou outras complicações avançadas (Tabela 12).[4]

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Consequência: Você define uma meta de HbA1c de 53-59 mmol/mol (7,0%-7,5%). O regime de T2DM de Rebecca é mudado, e seu HbA1c é 7,2% após 6 meses. Infelizmente, porém, ela agora frequentemente se confunde e acorda no meio da noite transpirando.

Primeira Explicação: Esta meta, ao mesmo tempo em que é razoável para alguns, é muito agressiva para mulheres idosas com histórico de CVD e CKD. [4,21]




Consequência: Você define uma meta de HbA1c de 64-69 mmol/mol (8,0%-8,5%) e não muda o regime de T2DM. Após 6 meses, o HbA1c de Rebecca é 8,4%. Ela reclama que a insensibilidade e formigamento nos pés piorou, e seu eGFR agora é 52 ml/min/1,73 m².

Primeira Explicação: Esta meta glicêmica não é recomendada e coloca Rebecca em risco de piorar as complicações micro e macrovasculares.[4]



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Meta de HbA1c

42-48 mmol/mol (6,0%-6,5%)

<53 mmol/mol (< 7,0%)

58-64 mmol/mol (7,5%-8,0%)

População de Pacientes

Recém diagnosticados, longa expectativa de vida, pacientes com T2DM mas sem CVD significante

Maioria dos pacientes com T2DM

Histórico de hipoglicemia severa, expectativa de vida limitada, condições de comorbi-dade, incapaz de obter a meta <53 mmol/mol (7,0%) apesar de ter tentado múltiplas medicações, incluindo insulina.

Tabela 12. Posicionamento da ADA/EASD: Metas Glicêmicas

Figura 1. Fatores a serem considerados ao definir uma meta de HbA1c. HbA1c = hemoglobina glicada Adaptado de Inzucchi SE, et al.[4]

ADA = Associação Americana de Diabetes; CVD = doença cardiovascular; EASD = Associação Europeia para o Estudo de Diabetes; HbA1c = hemoglobina glicada; T2DM = diabetes mellitus tipo 2Adaptado de Inzucchi SE, et al.[4]

Você decide aumentar a dosagem da glimepirida de Rebecca para 8 mg uma vez ao dia e pede a ela que retorne para uma consulta de acompanhamento em 3 meses.

Três meses depois, o HbA1c de Rebecca diminuiu para 62 mmol/mol (7,8%). Ela citou um episódio de hipoglicemia que teve durante este período, mas pensou ter sido por não ter tomado o café da manhã naquele dia. Você não faz nenhuma mudança em suas medicações de diabetes.

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Pergunta: Qual dos seguintes agentes antihiperglicêmicos está associado ao maior risco de hipoglicemia?

Respostas:<<A>> Glimepirida <> Metformina <<C>> Sitagliptina<<D>> Liraglutida

Explicação da Resposta: Das classes terapêuticas mais comumente usadas, SUs e insulinas têm a maior propensão de causar hipoglicemia.[4,5] Inibidores de DPP-4 (ex., sitagliptina) e agonistas de receptor de GLP-1 (ex., liraglutida) têm um mecanismo de ação dependente da glicose; isto é, eles estimulam a secreção de insulina apenas durante a hiperglicemia, o que resulta em baixo risco de hipoglicemia. Dados de estudos clínicos randomizados com agonistas de receptor de GLP-1 suportam este mecanismo e demonstram baixo risco de hipoglicemia em pacientes com T2DM.[22-26] Evitar a hipoglicemia é crucial em pacientes com T2DM, especialmente em idosos, já que a hipoglicemia está associada a consequências adversas significantes.[4,21]

Rebecca retorna em 9 meses para sua consulta anual. Você descobre que ela caiu e machucou o joelho há 6 meses, o que a preveniu de fazer exercícios. Após mais questionamento, você pensa que a queda de Rebecca pode ter sido devido a um episódio hipoglicêmico. Além disso, ela afirma que ocasionalmente acorda no meio da noite com sintomas de hipoglicemia. Quanto isto ocorre, ela não toma as medicações de diabetes na manhã seguinte. Rebecca monitora regularmente sua glicose sanguínea em casa duas vezes por semana. Ela trouxe seu diário hoje, e você observa leituras ocasionais indicativas de hipoglicemia (Tabela 13).

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Semana Dia Glicose sanguínea Dia Glicose Sanguínea (mmol/L) (mmol/L)

1 Terça-feira 5.6 Sexta-feira 6.2
















Na consulta de hoje, você observa que o peso de Rebecca aumentou em 3,5 kg (de 68,7 kg para 72,2 kg), e seu HbA1c aumentou (de 7,8% para 8,6%) nos últimos 9 meses desde a última consulta.


Pergunta: Qual recomendação você faz em relação às medicações de diabetes de Rebecca?Respostas:<<A>> Adiciona um inibidor de DPP-4<<D>> Adiciona uma tiazolidinediona (TZD)<<C>> Descontinua a glimepirida e inicia um agonista de receptor de GLP-1<<D>> Descontinua a glimepirida e inicia insulina basal


Consequência: Você descontinua a glimepirida e inicia um agonista de receptor de GLP-1. Nos próximos 3 meses, o HbA1c de Rebecca melhora para 65 mmol/mol (8,1%). Ela não sente nenhum evento hipoglicêmico neste período, e seu peso diminui em 1,5 kg.

Explicação da Resposta: O posicionamento da ADA/EASD sobre hiperglicemia afirma que várias classes de agentes antihiperglicêmicos podem ser usadas para controle da glicose em pacientes com T2DM.[4] Semelhante à definição de uma meta glicêmica, a escolha da terapia de droga deve ser individualizada com base nas características do paciente. Cada classe de agente antihiperglicêmico está associada a diferentes perfis de eficácia e segurança.[4,5]

Tabela 13. Diário de Glicose de Rebecca: Leituras de Glicose Sanguínea do Automonitoramento Semanal

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Prioridades de tratamento para Rebecca incluem alcançar um controle glicêmico adequado, minimizar a hipoglicemia, e minimizar o ganho de peso. Certas classes de agentes antihiperglicêmicos podem ser preferidas em pacientes com T2DM com estas prioridades (Figura 2).[4]

gonistas de receptor de GLP-1 estão associados com alta eficácia glicêmica, baixo risco de hipoglicemia (Figura 3),[22-26] e reduções no peso corporal. Além disso, agonistas de receptor de GLP-1 fornecem benefícios adicionais em fatores de risco de CV, incluindo reduções na pressão arterial sistólica e efeitos benéficos em perfis lipídicos.[9] Ao mesmo tempo em que inibidores de DPP-4 estão associados a baixo risco de hipoglicemia, eles não afetam significantemente o peso corporal. A ADA/EASD não fornece recomendações em relação ao uso de inibidores de SGLT2 para gerenciamento da hiperglicemia em pacientes com T2DM.[4]


Consequência: Você adiciona um TZD ao regime de Rebecca. Nos próximos 3 meses, o HbA1c de Rebecca melhora para 67 mmol/mol (8,0%), mas ela continua a apresentar hipoglicemia, e seu peso corporal não muda.

Primeira Explicação: A hipoglicemia continuada de Rebecca provavelmente é devido à sua alta dose de SU. A adição de um inibidor de DPP-4 reduzirá o HbA1c mas terá um efeito neutro sobre o peso corporal.

Segunda Explicação: O posicionamento da ADA/EASD sobre hiperglicemia afirma que várias classes de agentes antihiperglicêmicos podem ser usadas para controle da glicose em pacientes com T2DM.[4] Semelhante à definição de uma meta glicêmica, a escolha da terapia de droga deve ser individualizada com base nas características do paciente. Cada classe de agente antihiperglicêmico está associada a diferentes perfis de eficácia e segurança.[4,5]


Agonistas de receptor de GLP-1 estão associados com alta eficácia glicêmica, baixo risco de hipoglicemia (Figura 3),[22-26] e reduções no peso corporal. Além disso, agonistas de receptor de GLP-1 fornecem benefícios adicionais em fatores de risco de CV, incluindo reduções na pressão arterial sistólica e efeitos benéficos em perfis lipídicos.[9] Ao mesmo tempo em que inibidores de DPP-4 estão associados a baixo risco de hipoglicemia, eles não afetam significantemente o peso corporal. A ADA/EASD não fornece recomendações em relação ao uso de inibidores de SGLT2 para gerenciamento da hiperglicemia em pacientes com T2DM.[4]


Consequência: Você adiciona um TZD ao regime de Rebecca. Nos próximos 3 meses, o HbA1c de Rebecca melhora para 67 mmol/mol (8,1%), mas ela continua a apresentar hipoglicemia, e agora seus tornozelos estão ainda mais inchados.

Primeira Explicação: A hipoglicemia continuada de Rebecca provavelmente é devido à sua alta dose de SU. A adição de um TZD reduzirá o HbA1c, mas está associado a edema, particularmente em pacientes com CHF.





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Consequência: Você descontinua a glimepirida e inicia insulina basal. Nos próximos 3 meses, o HbA1c de Rebecca melhora para 63 mmol/mol (7,9%). Porém, seu peso corporal aumenta, e ela continua a apresentar hipoglicemia noturna.

Primeira Explicação: A insulina basal efetivamente reduz HbA1c, mas está associada a um alto risco de hipoglicemia e ganho de peso.




Figura 2. Adaptação das Recomendações da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para o Estudo de Diabetes: evitando ganho de peso e hipoglicemia. DPP-4i = inibidor de dipeptidil peptidase-4; GI = gastrointestinal; GLP-1 RA = agonista de receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon; HbA1c = hemoglobina glicada; SGLT2i = inibidor do cotransportador-2 de glicose sódica. Adaptado de Inzucchi SE, et al.[4]

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Figura 3. Taxas de hipoglicemia com liraglutida em Efeito e Ação da Liraglutida em Estudos Clínicos de Diabetes (LEAD) MET = metformina; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinadiona. Dados de Garber A, et al[22]; Nauck M, et al[23]; Marre M, et al[24]; Zinman B, et al[25]; e Russell-Jones D.[26]]


Pergunta: Qual das seguintes afirmações relacionadas à diferença entre inibidores de DPP-4 e agonistas de receptor de GLP-1 em parâmetros de CV é verdadeira?

Respostas:<<A>> Estudos de resultados de CV demonstraram a segurança em CV de inibidores de DPP-4, mas não agonistas de receptores de GLP-1<> Inibidores de DPP-4 fornecem maiores reduções na pressão arterial (BP) comparados a agonistas de receptores de GLP-1 <<C>> Estudos de resultados de CV demonstraram melhorias na mortalidade de CV com agonistas de receptores de GLP-1, mas não inibidores de DPP-4 <<D>> Agonistas de receptores de GLP-1 fornecem maiores aumentos em colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) comparados a inibidores de DPP-4

Explicação da Resposta: Os efeitos em CV de agentes de incretina em T2DM são parcialmente mediados por controle da glicose. Porém, receptores de GLP-1 também residem no organismo e contribuem para efeitos de CV.[9] Agonistas de receptores de GLP-1 estão associados a diminuições modestas na BP, enquanto inibidores de DPP-4 não demonstram efeitos na BP. Ao mesmo tempo em que agonistas de receptores de GLP-1 demonstraram efeitos benéficos no colesterol total, agentes de incretina não estão associados a aumentos no HDL-C.[9,27] Dois resultados importantes em CV com inibidores de DPP-4 demonstraram sua segurança.[28,29] Porém, estudos de resultados em CV com agonistas de receptores de GLP-1 ainda estão em andamento; resultados prospectivos de CV ainda não foram demonstrados com agonistas de receptores de GLP-1.

Nos próximos 2 anos, Rebecca mantém seu HbA1c dentro da variação glicêmica de meta com metformina 1000 mg duas vezes ao dia e liraglutida 1,2 mg uma vez ao dia (Tabela 14). Além disso, seu peso corporal diminuiu, e ela não relatou confusão, tremores, sudorese noturna, quedas ou outros sintomas de hipoglicemia.


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Rebecca agora está com 82 anos. Nos últimos 12 meses, você observa que o HbA1c está aumentando lentamente (agora 70 mmol/mol ou 8,6%), e sua função renal diminuiu (eGFR 55 ml/min/1,73 m²). Além disso, seu exame físico é notável para evidência de alguma retinopatia (Tabela 15).

Tabela 14. HbA1c, Peso Corporal e Pressão Arterial de Rebecca nos Últimos 4 Anos

Intervalo de Tempo HbA1c Peso corporal Pressão arterial

0 (primeira consulta) 66 mmol/mol (8,2%) 68,7 kg 134/86 mm Hg

Dose aumentada de glimepirida de 4 mg qd para 8 mg qd

3 meses depois 62 mmol/mol (7,8%) 70,1 kg 130/84 mm Hg


Iniciou liraglutida 1,8 mg qd









HbA1c = hemoglobina glicada; qd = uma vez ao dia

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Sinais vitais

Idade 82 anos

Altura 155 cm

Peso 69,0 kg

Índice de massa corporal 28,7 kg/m2



Exame físico

Pele Normal

Neurológico Falta de sensibilidade e formigamento nos dois pés

Cardiovascular Insuficiência cardíaca

Respiratório Falta de ar ocasional

Abdominal Normal

Músculo-esquelético Dor e rigidez nas articulações (osteoartrite)

Olhos Retinopatia


Pés Tornozelos inchados; edema depressível 2+

Tabela 15. Apresentação Clínica de Rebecca


Pergunta: Qual ajuste você faz ao regime antihiperglicêmico de Rebecca?

Respostas:<<A>> Descontinua o agonista de receptor de GLP-1 e inicia insulina basal<> Descontinua a metformina e o agonista de receptor de GLP-1 e inicia insulina basal<<C>> Adiciona um inibidor de SGLT2 à metformina e liraglutida<<D>> Adiciona insulina basal à metformina e liraglutida

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Explicação de Consequência e Resposta para a escolha correta <<D>>:

Consequência: Você adiciona insulina basal ao regime de metformina e liraglutida de Rebecca. Ela se encontra com o enfermeiro de diabetes para discutir a técnica de administração, como ajustar a dose, e automonitoramento da glicose sanguínea. Nos próximos 3 meses, seu HbA1c diminui para 62 mmol/mol (7,8%); seu peso não muda, e ela não relata nenhum episódio de hipoglicemia.

Explicação da Resposta: T2DM é uma doença progressiva; a maioria dos pacientes eventualmente precisará de terapia com insulina. O posicionamento da ADA/EASD sobre o gerenciamento de hiperglicemia afirma que a insulina pode ser usada como parte de uma combinação de 3 drogas com metformina e agonistas de receptor de GLP-1 quando a intensificação do controle glicêmico é concedida (Figura 4).[4]

Dados de estudos clínicos suportam o uso de insulina basal com agonistas de receptores de GLP-1.[30,31] Por exemplo, em um estudo clínico aberto, com 2 braços, em grupos paralelos, a liraglutida adicionada à metformina e seguida por insulina basal demonstrou alcançar e manter metas glicêmicas com perda de peso sustentada e uma incidência muito baixa de hipoglicemia.[32] Para pacientes incapazes de alcançar um controle glicêmico adequado com agonistas de receptores de GLP-1, sozinhos ou em combinação com outros agentes antihiperglicêmicos orais, a intensificação da terapia com insulina basal pode oferecer benefícios, incluindo propriedades farmacológicas complementares (Tabela 16), menores requisitos de insulina – o que resulta em menos ganho de peso e menor risco de hipoglicemia, e uma complexidade reduzida do regime.[31]


Consequência: Você descontinua o agonista de receptores de GLP-1 e inicia a insulina basal, aumentando a dose para atingir FPG de menos de 7,0 mmol/mol. Três meses depois, a dose de insulina de Rebecca é 60 U. Seu peso aumentou, e ela teve 1 episódio hipoglicêmico.

Primeira Explicação: As altas doses de insulina basal não são necessárias para atingir as metas glicêmicas de Rebecca, colocando-a em alto risco de hipoglicemia.

Segunda Explicação: T2DM é uma doença progressiva; a maioria dos pacientes eventualmente precisará de terapia com insulina. O posicionamento da ADA/EASD sobre o gerenciamento de hiperglicemia afirma que a insulina pode ser usada como parte de uma combinação de 3 drogas com metformina e agonistas de receptor de GLP-1 quando a intensificação do controle glicêmico é concedida (Figura 4).[4]

Pg.28



Consequência: Você descontinua a metformina e o agonista de receptor de GLP-1 e inicia insulina basal. Nos próximos 3 meses, a dose de insulina de Rebecca é aumentada para atingir as metas de FPG; agora é 70 U uma vez ao dia. Seu peso aumentou, e ela teve 2 episódios hipoglicêmicos.

Primeira Explicação: As altas doses de insulina basal não são necessárias para atingir as metas glicêmicas de Rebecca, colocando-a em alto risco de hipoglicemia.




Consequência: Você adiciona um inibidor de SGLT2 à metformina e liraglutida de Rebecca. Após 3 meses, seu HbA1c permanece elevado a 60 mmol/mol (8,4%).

Primeira Explicação: Ao mesmo tempo em que inibidores de SGLT2 trabalham por mecanismos diferentes da metformina e liraglutida e podem fornecer alguma redução no HbA1c, a T2DM de Rebecca progrediu, e ela provavelmente não poderá alcançar as metas glicêmicas sem o uso de insulina.




Pg.29

Figura 4. Recomendações da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para o Estudo de Diabetes para combinações de 3 drogas para gerenciamento de hiperglicemia em pacientes com T2DM. DPP-4i = inibidor de dipeptidil peptidase-4; GI = gastrointestinal; GLP-1 RA = agonista de receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon; HbA1c = hemoglobina glicada; SU = sulfonil ureia; T2DM = diabetes melito tipo 2; TZD = tiazolidinediona. Adaptado de Inzucchi SE, et al.[4]

Tabela 16. Características Complementares de Insulina Basal e Agonistas de Receptor de GLP-1

Efeitos primários

Mecanismo

Efeito sobre o peso

GLP-1 = peptídeo-1 semelhante a glucagonAdaptado de Balena R, et al.[31]

Insulina basal

iGlicose em jejum

iGlicose interprandial

iProdução de glicose hepática

hInsulina endógena não dependente de glicose

iSecreção de glucagon

hConcentração de insulina

hPeso corporal


iExcursões de Glicose Pós prandial

iGlicose em jejum

hSecreção de insulina dependente de glicose

iSecreção de glucagon

iProdução de glicose hepática

iTaxa de esvaziamento gástrico

hSaciedade

iConsumo alimentar

iPeso corporal

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Conclusão do CasoO HbA1c de Rebecca retorna à variação de meta de 58 para menos de 64 mmol/mol (7,5%-8,0%), e ela mantém bom controle glicêmico no próximo ano. Seu peso corporal é mantido a cerca de 70 kg, e ela não tem eventos hipoglicêmicos. Sua função renal e retinopatia não se deterioram mais. Ela tem uma consulta regular a cada 3 meses com a equipe de cuidados dos pés em diabetes para tentar evitar úlceras diabéticas. Rebecca consegue levar uma vida relativamente independente, mantendo-se móvel e mantendo sua forma física.


Pergunta: Qual dos seguintes agentes antihiperglicêmicos está associado ao maior risco de hipoglicemia?

Respostas:<<A>> Glimepirida <> Metformina <<C>> Sitagliptina<<D>> Liraglutida

Explicação da Resposta: Das classes terapêuticas mais comumente usadas, SUs e insulinas têm a maior propensão de causar hipoglicemia.[4,5] Inibidores de DPP-4 (ex., sitagliptina) e agonistas de receptor de GLP-1 (ex., liraglutida) têm um mecanismo de ação dependente da glicose; isto é, eles estimulam a secreção de insulina apenas durante a hiperglicemia, o que resulta em baixo risco de hipoglicemia. Dados de estudos clínicos randomizados com agonistas de receptor de GLP-1 suportam este mecanismo e demonstram baixo risco de hipoglicemia em pacientes com T2DM.[22-26] Evitar a hipoglicemia é crucial em pacientes com T2DM, especialmente em idosos, já que a hipoglicemia está associada a consequências adversas significantes.[4,21]

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Pergunta: Qual das seguintes afirmações relacionadas à diferença entre inibidores de DPP-4 e agonistas de receptor de GLP-1 em parâmetros de CV é verdadeira?

Respostas:<<A>> Estudos de resultados de CV demonstraram a segurança em CV de inibidores de DPP-4, mas não agonistas de receptores de GLP-1<> Inibidores de DPP-4 fornecem maiores reduções na pressão arterial (BP) comparados a agonistas de receptores de GLP-1 <<C>> Estudos de resultados de CV demonstraram melhorias na mortalidade de CV com agonistas de receptores de GLP-1, mas não inibidores de DPP-4 <<D>> Agonistas de receptores de GLP-1 fornecem maiores aumentos em colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) comparados a inibidores de DPP-4

Explicação da Resposta: Os efeitos em CV de agentes de incretina em T2DM são parcialmente mediados por controle da glicose. Porém, receptores de GLP-1 residem no organismo, incluindo o sistema CV, e assim fornecem um contexto mais amplo para exercer efeitos CV potenciais em pacientes com T2DM.[9] Ao mesmo tempo em que os inibidores de DPP-4 e agonistas de receptores de GLP-1 são terapias à base de incretina, seus diferentes mecanismos de ação resultam em efeitos clínicos diferentes.[3,6-8] Agonistas de receptores de GLP-1 estão associados com diminuições modestas na BP, enquanto inibidores de DPP-4 não demonstram efeitos sobre a BP. Agonistas de receptores de GLP-1 também estão associados a diminuições no peso corporal, outro fator de risco de CV. Ao mesmo tempo em que agonistas de receptores de GLP-1 demonstraram efeitos benéficos sobre o colesterol total, nem agonistas de receptores de GLP-1 nem inibidores de DPP-4 estão associados a aumentos no HDL-C.[9,27] Porém, estudos de resultados de CV com agonistas de receptores de GLP-1 ainda estão em andamento; os primeiros resultados são esperados para o final de 2014. Melhoras prospectivas em segurança de CV ou mortalidade não foram demonstradas com agonistas de receptores de GLP-1.

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Referências

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