AGONISTA COLINERGICOS DIRECTOSComo recuerdan los agonistas directos son todas aquellas sustancias químicas que

imitan o remedan al ligando endógeno porque interactúan con un receptor; mientras que los indirectos hacen lo mismo que los agonistas directos pero sin interactuar con el receptor generalmente aumentando la concentración del ligando endógeno en el espacio sináptico.

Entonces tenemos agonistas colinérgicos directos muscarinicos y agonistas colinérgicos directos nicotínicos.

Clasificación de las drogas colinérgicas

Directos Indirectos

Muscarinicos Nicotínicos Reversibles Irreversibles

Habíamos comentado que la Acetilcolina era una sustancia que tenía un amonio cuaternario, tenía una vida media muy corta, y que no tenía posibilidad de tener actividad biológica útil desde el punto de vista terapéutico; por lo que la colocamos allí porque es la estructura química por el cual se sintetizaron los otros esteres de colina, de los cuales otros que se parecen a ella son la metacolina, el carbacol y el betanecol que habíamos dichos que la estructura química entre ellos es muy similar y solo se diferenciaban en unos sustituyentes; por ejemplo aquí había un grupo b-metilo y en el otro carbaminico que traía como consecuencia primero acciones desde el punto de vista cinético pero que se convertían en efectos que nos interesan desde el punto de vista dinámico. Cuáles son las diferencias cinéticas principales, bueno es que la presencia de esos grupo sustituyente disminuyen la posibilidad de que la enzima acetilcolinesterasa lo hidrolice y si ocurre así, esas sustancias químicas tendrán una vida media mayor ya que no son hidrolizada por la acetilcolinesterasa pero si por otras esteterasas plasmáticas pero con menos potencias, este es el caso de Metacolina, Carbacol y Betamecol que no son hidrolizados por esa enzima.

Pues también debemos decir que la clasificación es didáctica. Ya que ustedes ven que esta la Acetilcolina que es el neurotransmisor que actúa como ligando endógeno de todos los receptores colinérgicos de esa manera también iría en los nicotínicos.

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Esteres deColina

Alcaloides

AcetilcolinaMetacolinaCarbacolBetanecol

PilocarpinaMuscarinaArecolina

Nm Nn Alcoholes Carbamatos

Edrofonio Con utilidad clínica (CUC)

Sin utilidad clínica (SUC)

Amonio Terciario: Figostigmina Rivastigmina

Insecticidas

BaygonCarbanil

Amonio Cuaternario: Neostigmina Piridostigmina Demecario Ambenomio

Organofosforados

CUC

SUC

Ecotiofato

Insecticida Armas de guerra(gases)

TEPP(Tetraetilpirofosfato)CloropirifosMalationParation

SomanTabunSarin

Otros

Isoflurofato

También tenemos los Alcaloides, colocando el primero que género el nombre de los receptores que es la muscarina que tiene importancia clínica pero desde el punto de vista toxicológico porque se le encuentra en hongos. Luego tenemos la arecolina y por último el protagonista principal que es la pilocarpina.

Los receptores Nicotinicos, debemos seleccionarlo de acuerdo a los subtipos de receptores, hay 2: Nm que están en la placa neuromuscular; y los Nn que están en el Sistema nervioso, en las terminales del SNA y en la medula suprarrenal. De estos el más importante es la Nicotina.

Ahora hablaremos de los Agonistas colinérgicos indirectos: En el SNA división parasimpática este grupo de drogas también se conocen como AGENTES ANTICOLINESTERASA porque su mecanismo de acción es la inhibición de la acción de la enzima acetilcolinesterasa. A estos los podemos agrupar también dependiendo de la duración de su actividad biológica, dependiendo del tiempo de inhibición que produzcan sobre la enzima clasificándolo en 2 grupos los reversibles y los irreversibles. Ya habíamos comentado que la reversibilidad depende del tipo de unión que ocurre entre la sustancia química y su blanco farmacológico que es en este caso es el sitio activo de la acetilcolinesterasa, si es de tipo covalente (nucleofilico: atracción exagerada) y no, eso determina el grado de reversibilidad.

También dijimos que los ACI reversibles los podíamos clasificar según su estructura química en 2 grupos: Los Alcoholes y los Carbamatos. De los cuales del primero había un solo representante que es Edrofonio y que tenía un uso restringido por su vida media que es muy corta (2-10mn) y se utiliza primordialmente para el diagnostico de una enfermedad autoinmune llamada Miastenia Grave.

Ahora el grupo más importante de Agonistas colinérgicos indirectos que son los Carbamatos porque tiene la mayor utilidad clínica; de este modo lo clasificamos CUC y SUC. Con CUC estar clasificado por la presencia de un amonio cuaternario o uno terciario. Con CUC y terciario tenemos 2 representantes la Fisostigmina y la Rivastigmina la diferencia de este grupo con los otros es que este tiene una altísima posibilidad de atravesar las barreras biológicas y de esta manera tendremos con el un mayor efecto sistémico, dependiendo de la vía de administración, por lo tanto mayor posibilidad de toxicidad de manera que el efecto toxico no es de sobre manera dependiente de la Dosis. Habíamos dicho que la rivastigmina es nueva y se utiliza para el tratamiento del Alzheimer.

También están los cuaternarios como la Neostigmina y la Piridostigmina, Ambenomio y el Demecario, todas estas sustancias se unen de manera irreversible a la enzima acetilcolinesterasa que tiene una altísima actividad clínica, no están desprovistas de efecto toxico pero tienen pocos, dependiendo de la vía de administración y de la Dosis; si son administradas por la vía parenteral a altas dosis tendremos mucha toxicidad; pero si son administradas por la vía enteral independiente de la dosis el efecto tóxico solo se remitirá al tracto gastrointestinal por su amonio cuaternario que la hace de difícil absorción.

Luego están los que SUC, pero tiene interés desde el punto de vista toxicológico son los llamados insecticidas de jardín.

Luego el grupo de drogas más temidas en toxicología, porque en su estructura química tienen fosforo son los Organofosforados que generalmente son moléculas de pequeño tamaño muy pero muy liposolubles y tiene un ataque nucleofilico sobre la enzima acetilcolinesterasa haciendo la unión irreversible. *Algunos autores describen que la unión de organofosforados y la enzima puede durar 100 años*

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También se clasifican si son de uso médico ó no. De CUC una sola los Ecotiofato que es una sustancia química que tiene un amonio cuaternario y con vida media prolongada (4días) y esta descrita exclusivamente para el Tx de Glaucoma. Las SUC, la primera que se sintetizo fue el TEPP (Tetraetilpirofosfato) que se uso en los 50 para la guerra. Otro fue el Isoflurofosfato que tuvo uso médico para glaucoma pero notaron su toxicidad.

También tenemos el paration y el malatión que son los dos insecticidas de campo más utilizados. El primero fue descontinuado en el 2003 y el malation el año pasado, y la peor es el paratión porque en el organismo el se convierte en producto después que son metabolizados en paraoxone que es la droga activa y el malation en malaoxion; en nuestro organismos tenemos malaoxonasa que destruye la estructura química de el malaoxion y es mejor destoxificado pero no tenemos paraoxonasa. La vía aérea es la más importante en la intoxicación, ya que cuando llegan al torrente sanguíneo no sufre efecto del 1er paso; la otra seria por vía cutánea y la menos probable pero igual de peligrosa es por vía oral.

También hay otro SUC, sino con fine de guerra llamado gases nerviosos, son el Soman, el Tabun y el Sarin; pudiendo matar a toda la población expuesta al menos que tengan el antídoto previo..

Todo lo que produzca estas drogan dependerán de la activación del SNP, y esta puede ocurrir porque se activen o se estimulen los receptores o porque aumenten la concentración del ligando endógeno en el espacio sináptico; y los que se pueden activar son dos tipos muscarinicos y nicotínicos. Los receptores muscarinicos han sido clasificados en 5 subtipos denotados con letras mayúscula “M” y números aravicos desde el 1-5 (M1-M5), entonces han sido separados a pesar que tiene una homología en su estructura mayor que el 60% por estudio de clonación encontrando agonistas o en su defecto antagonistas específicos. El

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agonista natural de todos estos receptores es la Acetilcolina y no nos sirve para separar a estos receptores porque ella activa tanto los Muscarinicos como los Nicotínicos (Pero los musca de los nico los podemos separar utilizando muscarina ó nicotina), ahora de los subtipos de receptores muscarinicos hay clonajes de la secuencia homologas de esas proteínas pero que difieren en la posición de algunos Aa que la hacen distintas.

Pero mejor es utilizar sustancias que los activen específicamente como es el caso de a los M1 por la oxotremorina, ms2a343 ó por la utilización de antagonismos específicos que bloquean a este receptor pero no a los otros; por ejemplo la pirenzepina antagonista a los M1, la tripitramina M2, darifenacina M3, himbacina M4, M5 no tiene antagonista especifico. Nosotros queremos encontrar una sustancia que específicamente solo actúe en un receptor, en un subtipo de receptor y anatómicamente en un mismo sitio así daríamos una droga que solo interactuaría con un solo tipo de receptor y no drogas que actúan en diversos órganos evitando las RAM.

Estos también han sido mapeados en su ubicación anatómica por ejemplo, los M1 se encuentran en el SNC, corteza, hipocampo, cuerpo estriado, ganglios autonómicos, glándulas gástricas y salivales, nervios entéricos; los M2 se encuentran en SNC, son los más conocidos del e porque definen los efectos de la Ach y del parasimpático sobre él, M3 también en el SNC con una distribución menos amplia, músculo liso, glándula, corazón; M4 SN principalmente M5 a nivel bajo de SN y a nivel periférico.

Hay una regla sobre el órgano efector cuando son activados, y ese efecto será con una regla nemotécnica: Los receptores impares M1, M3 y M5 la consecuencia de su activación por la Ach u otro agonista es la ACTIVACIÓN de la célula, mientras que los receptores pares M2 y M4 cuando son activados por los agonistas lo que producen en la célula efectora es la INHIBICIÓN. Por eso va a ser más fácil entender porque la Ach en el músculo liso produce contracción y en el cardiaco inhibición. (Consecuencia inmediata luego de la activación del receptor).

De esta manera M1, M3 y M5 cuando son activados provocan la activación de la Fosfolipasa C y en consecuencia el aumento del inositol trifosfato y del DIG Diacilglicerol que trae como consecuencia el aumento del Ca+2 intracitoplasmático, y la activación de la Proteinquinasa C. Es por ellos que al activarse M1 por ejemplo hay contracción de las glándulas y hay secreción. Los receptores M2 lo que ocurre es una inhibición de la adenilato ciclasa que trae como consecuencia una disminución del AMPc, ocurre la activación del ingreso del K y este sale y hay hiperpolarización y la aparición de un potencian post sináptico inhibitorio y la función de membrana cesa se relaja. Si el órgano efector era un músculo ese músculo se relaja.

DROGAS

L a Acetilcolina: El grupo acetilo es el responsable de la hidrólisis, y el grupo amino que es cuaternario tiene un sustituyente adicional y tiene una carga por lo tanto es el responsable de atravesar las barreras biológicas. Ella tiene una vida media muy corta (150 milisegundos), por culpa de la enzima acetilcolinesterasa.

Pero para disminuir la acción de la Acetilcolinesterasa sobre la Ach, se logro encontrar una sustancia que tenía un sustituyente

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metilo en posición b y es llamada Metacolina la cual es hidrolizada un tercio a lo que lo es la Ach; y así esa sustancia tiene mayor actividad biológica y mayor posibilidad de interactuar con los receptores. Luego utilizando la molécula de ac. Carbanico la unieron con la Ach y produjo el Carbacol encontrando que esa sustitución impedía totalmente la hidrólisis de esa sustancia por parte de la Acetilcolinesterasa, por lo tanto la actividad biológica es más prolongada que las anteriores y más potente porque tendrá más tiempo en actuar sobre los receptores. Luego hicieron otra mezcla y le pusieron un grupo carbamilico, b metilo a la molécula de Ach y produjeron Carbamoilmetacolina que tampoco es hidrolizado (el b nicol).

No penetran fácilmente las barreras, que pueden tener una actividad biológica importante si son administradas por vía endovenosa o parenteralmente y que pueden ser toxicas si la dosis es elevada; pero al ser administradas por vía enteral solo producirán efectos locales a nivel del tracto gastrointestinal.

La Muscarina: Alcaloide derivado en primera instancia de un hongo. Tiene un amonio cuaternario por lo que su toxicidad será relativamente baja.

La Pilocarpina: Cuyo amonio es terciario que lo hace mas soluble y de mayor posibilidad para producir efectos tóxicos pero solo se usa por instilación en la conjuntiva ocular.

La arecolina: También tiene un amonio terciario, es una droga de muy pequeño tamaño haciéndola muy liposoluble y eventualmente de importancia toxicológica.

Pero en la emergencia como lo identificamos, bueno a través de un diagnostico sindromatico, la activación del SNP.

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Los agonistas nicotínicos dentro de estos la oxotremorina, nicotina y la lobelina. Dentro de estas la nicotina la más importante de todas porque es la más utilizada en el cigarrillo, como uso médico en los pacientes que dejan de fumar, y como insecticida cuya posibilidad para intoxicación es si es utilizada directamente sobre la persona ya que esta sustancia tiene un amonio terciario altamente liposoluble y al ser activador de la placa neuromuscular activando a los receptores nicotínicos en general va a producir como efecto primordial la contracción de la musculatura esquelética.

Esteres de Colina

SusceptibilidadAchasa

Antagonizada ATROPINA NICOTINICOS

Ach +++ ++ ++ ++ + +++ ++Metacolina + +++ ++ ++ + +++ +Carbacol - + +++ +++ ++ + +++Betanecol - +- +++ +++ ++ +++ - Muscarina - ++ +++ +++ ++ +++ -Pilocarpina - + +++ +++ ++ +++ -

(CUADRO)- Algunas propiedades farmacológicas de los esteres de colina, aquí está la Acetilcolina y la susceptibilidad a la acción de la colinesterasa la Ach esta graduada con tres cruces la metacolina +, el carbacol y betanecol con ninguna; la muscarina no es hidrolizada por la colinesterasa ni la pilocarpina. Fíjense los efectos que tiene en el organismo como consecuencia de la acciones muscarinicos principal a nivel cardiovascular, gastrointestinal, aparato urinario, ojo. Otra parte se habla del antagonismo con la atropina y la última columna sobre la acciones de esas sustancias químicas sobre los receptores nicotínicos, observándose como la Ach++ y el carbacol aumenta considerablemente su actividad nicotínica por el hecho de poseer un grupo carboaminico, aunque también su actividad muscarinica; la muscarina ni la pilocarpina activan los receptores nicotínicos.

EFECTOS SOBRE LOS APARATOS Y SISTEMAS

Cuando administramos cualquiera de esos agonistas bien sea directo ó indirecto, terciario o con amonio cuaternario, los efectos van a ocurrir donde existan receptores muscarinicos y nicotínicos. Porque en esencia cuando se usan los directos sobre esos receptores actúan y en los indirecto aumenta la concentración de Ach.

OJO: Cuando se activa el parasimpático a el músculo esfínter de iris se contrae (miosis); lo contrario ocurre con un agonista adrenérgico contrayéndose el m. radial del iris (midriasis), cuando usemos atropina se bloquea el efecto colinérgico comandando el adrenérgico. En el músculo ciliar que tienen que ver con el cristalino y su acomodación cuando es activado entonces acurre acomodación para la visión cercana y eso provoca en el paciente

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la visión de cerca solamente. Cuando se contrae el músculo liso esfínter del iris y el conducto de Schlemm (Agujero más externo de la cámara anterior del ojo en la base del m. esfínter del iris que permite la salida del humor acuoso) en una cámara anterior con ángulo agudo se descongestiona, se desobstruye porque el músculo ahora está cerrado hacia el centro y desobstruye hacia la periferia; lo contrario ocurriría si el que se contrae es el músculo radial donde el músculo se pega del conducto de Schlemm y se obstruye. Por esa razón estas drogas producen disminución de la presión intraocular por el aumento del drenaje del humor acuoso que es responsable si esta en exceso de la aparición de glaucoma. Y en las glándulas lagrimales en lo que ocurre activación de estos receptores muscarinicos provoca secreción (epifora).

CARDIOVASCULAR: Por acción sobre los receptores M2 (Potencial post sináptico inhibitorio) el cronotropismo (Función de las células automáticas del nodo sinusal) estará deprimido, entonces la frecuencia cardiaca disminuye. El dromotropismo (conducción) también disminuye porque las células excitables disminuyen su excitabilidad; y el inotropismo (fuerza de contracción del músculo cardiaco) también disminuye.

En los vasos sanguíneos también vamos a observar un efecto que tiende a producir disminución de la presión arterial sistólica (disminución del gasto cardiaco) con disminución de la resistencia periférica; pero resulta que los vasos sanguíneos en su musculatura lisa (responsable que la estructuras tubulares cambien de diámetro) no tiene inervación colinérgica. De hecho si a un vaso sanguíneo aislado le quitan el endotelio y le administran Ach ó cualquier agonista colinérgico la respuesta será la contracción; los receptores responsables de la contracción son de subtipo 1,3 y 5, pero resulta que hay unos receptores que a pesar que la musculatura lisa de los vasos sanguíneos no están inervadas por el SNP se encuentran receptores colinérgicos en el endotelio de los vasos, y esos receptores muscarinicos al ser activados por los agonistas o la misma Ach provocan la liberación de ON (llamado anteriormente Factor vaso relajante derivado del endotelio) que discurre desde el endotelio hacia la musculatura lisa del vaso sanguíneo y allí actúa sobre receptores de ON trayendo como consecuencia la relajación que es mayor porque aunque en músculo liso hay receptores muscarinicos; ósea el músculo tiende a contraerse por la acción de la Ach sobre los receptores a nivel de músculo liso pero ceden ante la potente relajación que produce el ON. Entonces la consecuencia es vasorelajación, vasodilatación por lo tanto la presión arterial ocurre disminución en este caso diastólica. (Repasar bien)

RESPIRATORIO: Al ser activado el SNP ocurre secreción de las glándulas del AR, si esa secreción es excesiva (Broncorrea) produce asfixia mecánica que conjunto con el efecto que se produce sobre el músculo liso bronquial que es broncoconstricción produce una disminución en el intercambio alveolo capilar. Dependiendo de la vía de ingreso este efecto será importante, inicial ó tardío; si es por la piel por ejemplo los efectos que observaremos primero no serán respiratorios sino musculares ó cutáneos referidos a la sudoración, si ingresa por vía oral los efectos se verán en el tracto gastrointestinal; si es una droga altamente liposoluble tendremos posibilidad que tenga efecto sistémico.

DIGESTIVO: Las glándulas tanto mucosas a todo lo largo del aparato digestivo como las que pertenecen a los sistemas secretorio estomacales responsables de la secreción de ácidos se activan teniendo como consecuencia aumento de la secreción de todas las glándulas digestivas. Con relación a la motilidad se activa el peristaltismo y relativo a los esfínteres hay relajación, pero el que más nos interesa es el anal (Px con Diarrea).

GENITOURINARIO: Contracción del músculo detrusor de la vejiga y relajación del esfínter vesical para que ocurra micción y aumento del peristaltismos del uréter.

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A nivel del resto de las glándulas del organismo hay secreción. LAS GLÁNDULAS SUDORÍPARAS están perfectamente mapeadas y están en palma, plantas, región genital (perineal), SNA división simpática, el resto sistema parasimpático.

GANGLIOS AUTONÓMICOS: Para ellos debemos hacer un recordatorio de la ubicación de los receptores en el Sistema nervioso periférico. Somático responsable de los movimientos de los músculos esquelético y el SNA (Simpático y Parasimpático). Y aquí vamos a colocar el Sistema nervioso motor somático. El SNA tiene una porción preganglionar y posganglionar donde está la unión neuroefectora. Hay otro sistema muy importante que actúa con presencia ó no de atropina que es responsable de la secreción de catecolaminas que es la medula suprarrenal que también la vamos a colocar con inervación en un órgano efector. Los neurotransmisores en todos estos sitios anatómicos son diferentes, pero hay uno clásico que es la Ach ¿Dónde no hay Ach? Solamente en la unión neuroefectora del Sistema simpático porque en el resto el neurotransmisor de la unión transináptica, tanto preganglionares y la unión neuroefectoras es la Ach. En el simpático los receptores son α y β el neurotransmisor que se libera es Adrenalina y Noradrenalina.

Mientras que en el ganglio el receptor que allí se encuentra es nicotínicos neurol N N,

siendo el Receptor nicotínico el neurotransmisor que se libera es Ach, ósea que cuando activemos el simpático en su porción preganglional se va a liberar Ach en el ganglio captado por receptores NN para que ocurra la transmisión de la información de una neurona a otra por conducción a la unión neuroefectora y nuevamente ocurrirá neurotransmisión para que se liberen los neurotransmisores adrenérgicos. Similar ocurre acá en el parasimpático donde también tenemos receptores NN y el neurotransmisor que se libera es Ach y en la unión neuroefectora tenemos receptores muscarinicos.

En la otra porción del SNP que es la división motorsomática, este es una motoneurona y acá tenemos una unión neuroefectora, la placa neuromuscular el receptor es uno NM y el neurotransmisor que se libera es ?, y acá el receptor que se libera también es nicotínico pero NN y el neurotransmisor que se libera también es ¿…..

¿Con o sin atropina?

Atropina: Antagonista principalmente muscarinicos ya también bloque a los nicotínicos pero a una dosis 1000 veces mayor que al anterior (Antimuscarinicos).

Qué pasa si se activa el sistema parasimpático, si aumenta la concentración de Ach en la unión neuroefectora, bueno que aquí va a actuar la Ach y va a activar a los receptores N N,

se va a producir la conducción de la información y la liberación de la adrenalina y Noradrenalina… aja que ocurre entonces con la presión arterial debería aumentar fíjense que estamos bloqueando los receptores muscarinicos, aumenta la liberación de Ach interactúa con los receptores nicotínicos pero aquí no pasa nada y no hay freno para el aumento de la presión. No hay freno en el corazón tampoco; a nivel muscular: esquelético con atropina ocurre contracción porque la atropina no está bloqueando a este receptor sobre todo en la unión neuroefectora en la medula suprarrenal, esa Ach va a provocar una liberación masiva de catecolamina. Entonces en presencia de atropina el efecto de la Ach en vez de ser disminución de la presión arterial será aumento ya que se está activando el simpático no se activa el parasimpático que lo frenaría, en la unión neuroefectora de la médula suprarrenal hay una explosión en la liberación de catecolaminas trayendo como consecuencia la mayor activación del simpático.

Fíjense cuál es la relación si le damos un agonista colinérgico a un paciente que está recibiendo atropina ó uno que no, hay una interacción importante. Por ejemplo usted diría

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vamos a bajarle la tensión a este paciente dándole Ach ó cualquier agonista colinérgico, pero como está recibiendo la atropina lo que haría es incrementar la presión.

USOS TERAPEUTICOS

Trastornos gastrointestinales

Betanecol: Para el Tx de la distensión intestinal atonía post operatoria, retención gástrica, gastroparesia.

Metrocoplamida: No es exclusivo agonista colinérgico también es antagonista dopaminérgico (Primperan), para evitar los vómitos. Que hace como antagonista dopaminérgico provoca una contracción del cardias, como agonista colinérgico aumento del peristaltismo intestinal, entonces ocurre salida del contenido gástrico pero no para arriba pq la Metrocoplamida relaja el píloro pq los esfínteres se relajan de ahí para abajo.

Trastornos de Vejiga

Betanecol: Retención urinaria postquirúrgica, vaciamiento deficiente, vejiga hipotensa, biogéna o neurogénica.

OJOS Y BOCA

Pilocarpina: Tratamiento de xerostomía. Glaucoma y para dilatar la pupila (midriático).

Betanecol: Es alternativo produce menos diaforesis Cevimelina: Agonista M3 especifico duración más alta, también

para el tratamiento de xerostomía. Carbacol: Extracción de cataratas y glaucoma. Midriasin (Tropicamida): Dura 6 horas el efecto de dilatación de

la pupila. Pero la atropina dura de 72 o más para evitar eso se le da pilocarpina.

TOXICIDAD

Según la vía de administración, y si ocurre no es más que una activación colinérgica y el tratamiento es un anticolinérgico (Atropina) también está la adrenalina pero eso es en el caso de que no exista atropina porque no debemos tratar la activación del parasimpático con un activador del simpático.

CONTRAINDICACIONES.

Asma Bronquial--------------------------------------- Crisis asmática por broncoconstricción

Isquemia coronaria-----------------------------------

Úlcera péptica---------------------------------------- Aumento de la secreción acida

Hipertiroidismos --------------------------------------

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Fibrilación auricular. Ya que hay una excesiva sensibilidad al corazón a las catecolaminas, y si su Px tiene la acción de la Ach aumentada la conducción auriculo ventricular esta disminuida.

Disminuye el flujo coronario por disminución del GC

AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS

Es una sustancia química que imita que remede y produce el mismo efecto que el ligando endógeno pero sin interactuar con el receptor. En este caso lo hacen aumentando la concentración del ligando endógeno del espacio sináptico por inhibición del sistema metabolizante de ese ligando endógeno ósea por inhibición de la enzima Acetilcolinesterasa y por eso a esas drogas se les llama también Anticolinesterasa.

Existe otra enzima en el plasma que se llama Butirilcolinesterasa o psudocolinesterasa, que tiene mucho menos potencia como enzima hidrolizante de la Ach. La enzima Acetilcolinesterasa se encuentra ubicada estratégicamente en el espacio sináptico muy cerca de la membrana postsinaptica justo a la espera de que hasta allí llegue la Ach apenas interactué con el receptor y ya, si es que le da chance de llegar porque ella parece un árbol de navidad con muchas ramas y un poster central, c/u de las ramas de los arbolitos es una unidad catalítica, ósea que una sola molécula de Acetilcolinesterasa es capaz de hidrolizar 300.000 mil moléculas de Ach por minuto. La Butirilcolinesterasa se encuentra en el SNC pero sobre todo en el plasma y es la que llaman Colinesterasa plasmática y es menos potente pero es útil en toxicología para medir la potencia de los inhibidores de la Ach, porque un inhibidor que inhiba a la Ach lo hará más rápidamente con la Butirilcolinesterasa entonces ella es más sensible a la inhibición por ello es un marcador importante para hablar de potencia de acciones de Anticolinesterasa.

Mecanismo de acción es por la inhibición de la enzima Acetilcolinesterasa, este es un ejemplo de droga que no interactúa con receptores de membrana la acción de los inhibidores es sobre la enzima que no pertenece a la membrana. Bueno más o menos esto sería un sitio catalítico de la enzima Acetilcolinesterasa, estos serían dos subsitios en los cuales se uniría la Ach para ser hidrolizada fíjense que hay un grupo al que se unen la porción Ester y hay otro grupo donde se unen la porción amino y luego de esa unión que para nada es irreversible, no existe puentes covalentes son puras uniones electrostáticas y muy rápidamente de esa molécula se forma un complejo enzima-Ach, luego sale por un lado la colina luego por otro la enzima acetilada y luego muy rápidamente la enzima queda libre por un lado y el acido acético por otro lado en 150 milisegundos.

Los agentes Anticolinesterasa irreversibles como los organofosforados tienen como propiedad principal que tiene en su estructura química fosforo que genera ó produce un ataque nucleofilico hacia la enzima, la unión entre esa estructura el fosforo y la enzima es de unión covalente muy fuerte. Entonces fíjense son esteres de Ac. Fosfórico que son muy liposolubles y la mayoría tiene baja presión de vapor por lo tanto son poco volátiles, pero fácilmente pueden ser vehiculizados es el caso de los insecticidas que se hidrolizan fácilmente en el medio alcalino por lo tanto pudieran ellos ser sacados fácilmente del organismo pero como se pegan muy adentro (sitio de unión en la sinapsis) tendríamos que alcalinizar todo el organismo. El mecanismo de acción en los órganos efectores va a ser acciones indirectas y van a ser acciones directas en algunos casos.

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En general lo hemos clasificados como agonistas indirectos pero algunos de ellos sobre todo los agonistas colinérgicos indirectos irreversibles del grupo de los Carbamatos con uso terapéuticos y con amonio cuaternarios ósea la Neosgtimina, Piridostigmina y el Demecario pudieran tener acciones directas sobre receptores nicotínicos; ósea además de ser agonistas indirectos porque inhiben a la enzima Acetilcolinesterasa.

Las consecuencias son las mismas porque el sistema que se activa es el parasimpático por acción ya sea de la Ach sobre los receptores de la Ach ó bien de los agonistas directos sobre los receptores de la Ach, y son los efectos por acciones muscarinica y nicotínicas.

Dependiendo de la sustancia química, la gravedad del caso será menor ó mayor, si es un agonista indirecto con amonio cuaternario la posibilidad de toxicidad es muy baja y va a depender de la vía de administración y de la dosis. Si es un agonista colinérgico indirecto reversible pero con amonio terciario la posibilidad va a ser mayor y los Organofosforado con la excepción del ecotiosfato, son altamente tóxicos por su alta liposolubilidad.

La Fisostigmina fue nombrada por primera vez como Eterina, fue introducida la planta en 1840 por Dannie desde Inglaterra. Se obtiene de una planta conocida como fisostigma venenosum , como era tan tóxica por su alta liposolubilidad porque tiene un amonio terciario a partir de la estructura química de la fisostigmina se sintetizó la Neostigmina colocándole un amonio cuaternario y disminuyo importantemente la toxicidad. Luego en el 1964 se sintetizó el 1er organofosforado sin insecticida TEPP, luego en la década de los 50 el Baygon y el Carbanil que son agonistas indirectos reversibles de los Carbamatos sin utilidad clínica.

USOS

Neostigmina: En el íleon paralitico y atonía vesical. Ecotiofato: Glaucoma 100 horas de duración Fisostigmina: Se utilizó al principio en glaucoma, ya casi no se usa. Edrofonio, Piridostigmina, Neostigmina y Ambenomio: Miastenia Grave. Piridostigmina: En la profilaxis en el envenenamiento por inhibidores de colinesteras.

También se encuentra en el antídoto de los gases de la muerte ya que la estrategia es que ella se une solo por cuatro horas al receptor y si este está ocupado no vendrá un organofosforado.

Fisostigmina: En intoxicación por atropina, antihistamínicos, antidepresivos triciclicos. Y en la enfermedad de Alzheimer (Rivastigmina).

TRIADA DE INTOXICACIÓN CON ANTICOLINESTERASA:1. Miosis no paralitica que responde a la luz2. Afectación respiratoria3. Coma

Y si además de la clínica de activación parasimpática, lo acompaña de una epidemiología que lo ayude a usted a pensar que el Px es un agricultor con la ropa mojada ya usted no tendrá duda.

MANEJOEs sacar el tóxico del organismo, lavar al paciente con agua, jabón y cepillo si fue por

vía cutánea. Si fue por vía respiratoria es difícil pero en ese caso hará una canulación para oxigenación. Si lo ingirió hará un lavado gástrico sacando el líquido e instilando agua destilada evitando el vómito así evitando la broncoaspiración. En todos los casos hay que ventilar al paciente porque la posible causa de muerte es parálisis respiratoria. Si el paciente convulsiona tratamiento contra esto. Tratamiento antibiótico. El paciente también ha sufrido de lagrimeo de broncorrea, etc. Habrá que hidratarlo. El tratamiento específico es la ATROPINA en dosis de cada 5 ó 10 min hasta que cesen los efectos muscarinicos, hasta que aparezcan los signos de

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atropinización (Activando el simpático de manera indirecta, Midriasis, si el paciente está despierto no ve, sequedad en la mucosa y en piel, no hay sudoración y no hay termorregulación en consecuencia la temperatura aumenta, y esta rubicundo, a nivel del corazón hay taquicardia, la atropina atraviesa la BHE y produce excitación central manifestación de alucinación. Ahora le dimos atropina para eliminar la clínica colinérgica muscarinica ahora como hacemos para eliminar la nicotina se utiliza una sustancia química llamada regeneradores de la colinesterasa que realizan un ataque nucleofilico contra el foco de los órgano fosforado, y se realiza una competencia entre los organofosforados y la enzima. Buscar cuales.

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