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AGONISTA COLINERGICOS DIRECTOS Como recuerdan los agonistas directos son todas aquellas sustancias qumicas que imitan o remedan al ligando endgeno porque interactan con un receptor;mientras que los indirectos hacen lo mismo que los agonistas directos pero sin interactuar con el receptor generalmente aumentando la concentracin del ligando endgeno en el espacio sinptico. Entonces tenemos agonistas colinrgicos directos muscarinicos y agonistas colinrgicos directos nicotnicos. Clasificacin de las drogas colinrgicas Directos MuscarinicosEsteres de Colina Acetilcolina Metacolina Carbacol Betanecol Alcaloides Pilocarpina Muscarina Arecolina

Indirectos NicotnicosNm Nn Alcoholes Edrofonio

ReversiblesCarbamatos Con utilidad Sin utilidad clnica (CUC) clnica (SUC) Amonio Insecticidas Terciario: Baygon Figostigmina Carbanil Rivastigmina Amonio Cuaternario: Neostigmina Piridostigmina Demecario Ambenomio

IrreversiblesOrganofosforados CUC Ecotiofato SUC Insecticida TEPP (Tetraetilpir ofosfato) Cloropirifos Malation Paration Armas de guerra(gases) Soman Tabun Sarin Otros Isoflurofato

Habamos comentado que la Acetilcolina era una sustancia que tena un amonio cuaternario, tena una vida media muy corta, y que no tena posibilidad de tener actividad biolgica til desde el punto de vista teraputico; por lo que la colocamos all porque es la estructura qumica por el cual se sintetizaron los otros esteres de colina, de los cuales otros que se parecen a ella son la metacolina, el carbacol y el betanecol que habamos dichos que la estructura qumica entre ellos es muy similar y solo se diferenciaban en unos sustituyentes ; por ejemplo aqu haba un grupo b-metilo y en el otro carbaminico que traa como consecuencia primero acciones desde el punto de vista cintico pero que se conve rtan en efectos que nos interesan desde el punto de vista dinmico. Cules son las diferencias cinticas principales, bueno es que la presencia de esos grupo sustituyente disminuyen la posibilidad de que la enzima acetilcolinesterasa lo hidrolice y si ocurre as, esas sustancias qumicas tendrn una vida media mayor ya que no son hidrolizada por la acetilcolinesterasa pero si por otras esteterasas plasmticas pero con menos potencias, este es el caso de Metacolina, Carbacol y Betamecol que no son hidrolizados por esa enzima. Pues tambin debemos decir que la clasificacin es didctica. Ya que ustedes ven que esta la Acetilcolina que es el neurotransmisor que acta como ligando endgeno de todos los receptores colinrgicos de esa manera tambin ira en los nicotnicos.

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Tambin tenemos los Alcaloides, colocando el primero que gnero el nombre de los receptores que es la muscarina que tiene importancia clnica pero desde el punto de vista toxicolgico porque se le encuentra en hongos. Luego tenemos la arecolina y por ltimo el protagonista principal que es la pilocarpina. Los receptores Nicotinicos, debemos seleccionarlo de acuerdo a los subtipos de receptores, hay 2: Nm que estn en la placa neuromuscular; y los Nn que estn en el Sistema nervioso, en las terminales del SNA y en la medula suprarrenal. De estos el ms importante es la Nicotina. Ahora hablaremos de los Agonistas colinrgicos indirectos: En el SNA divisin parasimptica este grupo de drogas tambin se conocen como AGENTES ANTICOLINESTERASA porque su mecanismo de accin es la inhibicin de la accin de la enzima acetilcolinesterasa. A estos los podemos agrupar tambin dependiendo de la duracin de su actividad biolgica, dependiendo del tiempo de inhibicin que produzcan sobre la enzima clasificndolo en 2 grupos los reversibles y los irreversibles. Ya habamos comentado que la reversibilidad depende del tipo de unin que ocurre entre la sustancia qumica y su blanco farmacolgico que es en este caso es el sitio activo de la acetilcolinesterasa, si es de tipo covalente (nucleofilico: atraccin exagerada) y no, eso determina el grado de reversibilidad. Tambin dijimos que los ACI reversibles los podamos clasificar segn su estructura qumica en 2 grupos: Los Alcoholes y los Carbamatos. De los cuales del primero haba un solo representante que es Edrofonio y que tena un uso restringido por su vida media que es muy corta (2-10mn) y se utiliza primordialmente para el diagnostico de una enfermedad autoinmune llamada Miastenia Grave. Ahora el grupo ms importante de Agonistas colinrgicos indirectos que son los Carbamatos porque tiene la mayor utilidad clnica; de este modo lo clasificamos CUC y SUC. Con CUC estar clasificado por la presencia de un amonio cuaternario o uno terciario. Con CUC y terciario tenemos 2 representantes la Fisostigmina y la Rivastigmina la diferencia de este grupo con los otros es que este tiene una altsima posibilidad de atravesar las barreras biolgicas y de esta manera tendremos con el un mayor efecto sistmico, dep endiendo de la va de administracin, por lo tanto mayor posibilidad de toxicidad de manera que el efecto toxico no es de sobre manera dependiente de la Dosis. Habamos dicho que la rivastigmina es nueva y se utiliza para el tratamiento del Alzheimer. Tambin estn los cuaternarios como la Neostigmina y la Piridostigmina, Ambenomio y el Demecario, todas estas sustancias se unen de manera irreversible a la enzima acetilcolinesterasa que tiene una altsima actividad clnica, no estn desprovistas de efect o toxico pero tienen pocos, dependiendo de la va de administracin y de la Dosis; si son administradas por la va parenteral a altas dosis tendremos mucha toxicidad; pero si son administradas por la va enteral independiente de la dosis el efecto txico solo se remitir al tracto gastrointestinal por su amonio cuaternario que la hace de difcil absorcin. Luego estn los que SUC, pero tiene inters desde el punto de vista toxicolgico son los llamados insecticidas de jardn. Luego el grupo de drogas ms temidas en toxicologa, porque en su estructura qumica tienen fosforo son los Organofosforados que generalmente son molculas de pequeo tamao muy pero muy liposolubles y tiene un ataque nucleofilico sobre la enzima acetilcolinesterasa haciendo la unin irreversible. *Algunos autores describen que la unin de organofosforados y la enzima puede durar 100 aos*

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Tambin se clasifican si son de uso mdico no. De CUC una sola los Ecotiofato que es una sustancia qumica que tiene un amonio cuaternario y con vida media prolongada (4das) y esta descrita exclusivamente para el Tx de Glaucoma. Las SUC, la primera que se sintetizo fue el TEPP (Tetraetilpirofosfato) que se uso en los 50 para la guerra. Otro fue el Isoflurofosfato que tuvo uso mdico para glaucoma pero notaron su toxicidad. Tambin tenemos el paration y el malatin que son los dos insecticidas de campo ms utilizados. El primero fue descontinuado en el 2003 y el malation el ao pasado, y la peor es el paratin porque en el organismo el se convierte en producto despus que son metabolizados en paraoxone que es la droga activa y el malation en malaoxion; en nuestro organismos tenemos malaoxonasa que destruye la estructura qumica de el malaoxion y es mejor destoxificado pero no tenemos paraoxonasa. La va area es la ms importa te en la n intoxicacin, ya que cuando llegan al torrente sanguneo no sufre efecto del 1er paso; la otra seria por va cutnea y la menos probable pero igual de peligrosa es por va oral. Tambin hay otro SUC, sino con fine de guerra llamado gases nerviosos, son el Soman, el Tabun y el Sarin; pudiendo matar a toda la poblacin expuesta al menos que tengan el antdoto previo..SUBTIPO AGON ANTAGON RECEPTORES MUSCARINICOS UBICACION MEC. MOLEC SNC: Corteza Hipocampo Cuerpo Estriado Ganglios Auton. Glndulas (Gast Salivales) Nervios Entricos SNC (Amplia) Corazn M. liso Term. Nerv. Aut M2 Tripitramina Act. PLC: oIP3, oDAG oCa++ y PKC o PPSE o PLD2, PLA2 oAA Asociado a Gq/11 Inh. AC qcAMP Act. Ingr. K+ Inh. Ca++ Hiperpol, Inhib Asociado a Gi/G0 RESPUESTA oMemoria oConvulsiones qLib Dopamin oDesp. Auton oSecreciones

M1

Oxotremorina McN-A-343

Pirenzepina

qFC qVel cond AV qContr Auric oContr M Liso qLib Transm oTemblor Hipotermia Analgesia oContr ML. oSalivacion oDep Ac.Gras oPeso oLib NO qLib Dopamina Inh. Lib. Tans Analgesia oLib. Dopam

M3

Darifenacina

SNC (Amplia, Menos) Mliso Glndulas Corazn

Act. PLC: oIP3, oDAG oCa++ y PKC o PPSE o PLD2, PLA2 oAA Asociado a Gq/11 Inh. AC qcAMP Act. Ingr. K+ Inh. Ca++ Hiperpol, Inhib Asociado a Gi/G0 Act. PLC: oIP3, oDAG oCa++ y PKC o PPSE o PLD2, PLA2 oAA Asociado a Gq/11

SNC (Principal) M4 Himbacina

SNC (Niv. Bajo) Perifer (Bajo) M5

Dilat. Arterias Y Arteriolas Cerebrales oLib. Dopam

Todo lo que produzca estas drogan dependern de laactivacin del SNP, y esta puede ocurrir porque se activen o se estimulen los receptores o porque aumenten la concentracin del ligando endgeno en el espacio sinptico; y los que se pueden activar son dos tipos muscarinicos y nicotnicos. Los receptores muscarinicos han sido clasificados en 5 subtipos denotados con letras mayscula M y nmeros aravicos desde el 1 (M1-M5), entonces han -5 sido separados a pesar que tiene una homologa en su estructura mayo que el 60% por r estudio de clonacin encontrando agonistas o en su defecto antagonistas especficos. El GUZVID2 3

agonista natural de todos estos receptores es la Acetilcolina y no nos sirve para separar a estos receptores porque ella activa tanto los Muscarinicos como los Nicotnicos (Pero los musca de los nico los podemos separar utilizando muscarina nicotina), ahora de los subtipos de receptores muscarinicos hay clonajes de la secuencia homologas de esas protenas pero que difieren en la posicin de algunos Aa que la hacen distintas. Pero mejor es utilizar sustancias que los activen especficamente como es el caso de a los M1 por la oxotremorina, ms2a343 por la utilizacin de antagonismos especficos que bloquean a este receptor pero no a los otros; por ejemplo la pirenzepina antagonista a