enfermedad de gaucher

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Breve resea enfermedad de Gaucher

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ENFERMEDAD DE GAUCHERSara Lpez Tamargo

ndice Introduccin...Pgina 3

Etiologa..Pginas 3-5

Gentica..Pgina 5-6 Epidemiologa.Pgina 6

Fisiopatologa..Pgina 6

Tipos y evolucinPgina 7-8Pruebas y tratamiento....Pgina 8 Bibliografa..Pgina 9 IntroduccinLa enfermedad de Gaucher es un trastorno crnico, progresivo, hereditario, que recibi su nombre del mdico francs que la describi por primera vez. Es el trastorno ms comn de un grupo de ms de 40 enfermedades clasificadas como trastornos de almacenamiento lisosmico (TAL). Se produce por el dficit de la enzima especfica glucocerebrosidasa y se transmite de manera autosmica recesiva. EtiologaEl glucocerebrsido (glucosilceramida) no se encuentra de forma habitual en las clulas, sino que es un intermediario en la sntesis y degradacin de glucoesfingolpidos ms complejos. Los glucoesfingolpidos son importantes componentes estructurales de la membrana. Destacan la lactosilceramida (membrana de los eritrocitos) y ganglisidos(clulas ganglionares del sistema nervioso).Los glucoesfingolpidos se degradan normalmente dentro de los lisosomas de clulas fagocitarias,como los macrfagos e histiocitos. Estos son muy numerosos en el hgado, bazo, hueso y pulmn, razn por la cual estos rganos suelen estar afectados en menor o mayor medida por la EG.Peridicamente las clulas mueren y liberan su contenido al medio. (Es remarcable el caso de los eritrocitos, que al carecer de orgnulos, tienen una vida media corta y son reciclados continuamente). Rpidamente las diferentes clulas del sistema fagoctico-mononuclear capturan las partculas inertes que circulan por el organismo. Las membranas y sustancias ingeridas se eliminan o son reutilizadas para la formacin de nuevas clulas. Es entonces cuando comienza la degradacin de los esfingolpidos.En la mayora de las ocasiones, sta funciona perfectamente, y todos los glucoesfingolpidos complejos y la esfingosina se degradan en sus constituyentes bsicos; azcares, sulfatos, cidos grasos, fosfocolina y esfingosina. Sin embargo cuando la actividad de uno de los enzimas hidrolticos de la ruta est marcadamente reducida debido a un error gentico, el sustrato de la enzima defectuosa o ausente se acumula y deposita dentro de los lisosomas de los macrfagos. En el caso de la enfermedad de Gaucher, la falta o deficiencia de la enzima -glucosidasa, impide la conversin de la glucosilceramida en glucosa y ceramida. El sustrato no digerido se acumula de forma progresiva en los lisosomas de los macrfagos en forma de estructuras microtubulares, lo que confiere a la clula un aspecto de papel arrugado caracterstico de las clulas de Gaucher.

Existen evidencias de que la fagocitosis de elementos de la sangre, como los eritrocitos y los leucocitos, son la fuente primaria de los lpidos intracelulares acumulados.Las clulas ms comnmente afectadas son:-Histiocitos del bazo, mdula sea y ndulos linfticos-Clulas de Kupffer en el hgado-Osteoclastos en el hueso-Microgla en el sistema nervioso central-Macrfagos alveolares en los pulmones El progresivo depsito de la glucosilceramida impide que la clula pueda llevar a cabo sus funciones con normalidad y supone hasta la triplicacin del volumen de la misma. De la misma forma los macrfagos anormales segregan sustancias txicas para los tejidos circundantes. Los depsitos de glucosilceramida no degradados funcionan como sustancias citotxicas produciendo un aumento intracelular del xido ntrico. Por otro lado, se tienen evidencias de que en determinados casos los macrfagos son capaces de liberar citoquinas interlucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa, que daan las clulas prximas y desencadenan la respuesta inflamatoria.Otra alteracin notoria es el aumento del calcio intracelular. Mientras que en las clulas normales un aumento brusco de la concentracin de calcio supone la muerte, las clulas de Gaucher adquieren un cierto grado de inmortalidad que impide que se lleven a cabo los procesos de apoptosis. Este tipo de anomala contribuye a la muerte neuronal en las vertientes neuropticas de la enfermedad.Es probable que esto tambin ocurra con las clulas de los rganos viscerales, pero la rpida capacidad regenerativa de estas clulas permita atenuar la prdida de tejido.Tambin se ha podido observar que una gran acumulacin lisosomal produce complicaciones en la sealizacin transmembrana e intracelular y en la funcin de las mitocondrias.Se pueden observar otras alteraciones en las clulas ms caractersticas en funcin del origen, la distribucin y la cantidad de las glucosilceramidas. GenticaLa enfermedad de Gaucher presenta una herencia autosmica recesiva, por tanto, para que una persona posea esta enfermedad, es necesario que tanto su padre como su madre le aporten una copia anormal del gen.Se han descrito ms de 200 mutaciones en el gen glucocerebrosidasa (cromosoma 1) o en el saposin C, el activador de la enzima, relacionadas con la enfermedad.Las ms comunes y ms estudiadas son:-La mutacin N370S (Sustitucin de asparagina por serina en el aminocido 370) -La L44P (Sustitucin de leucina por prolina en la posicin 444).Ambas se localizan en el cromosoma 1, en la regin q21.Actualmente se est estudiando como la combinacin de las mutaciones allicas en el enfermo estn relacionadas con el fenotipo de la enfermedad. Para determinar esto se clasifican los distintos alelos en nulos, leves o graves.Cuando la mutacin es una deleccin o una insercin, no dar lugar a una protena anmala y por lo tanto no habr ninguna actividad residual de la enzima. A estos alelos se los denomina nulos. Si se produce una sustitucin de un aminocido por otro, puede dar lugar a una protena anmala, que llevar a cabo la funcin de la enzima original pero de forma menos eficiente. Normalmente este tipo de mutaciones hacen que la enzima pierda afinidad por el centro activo o la hacen ms inestable, reduciendo por tanto la velocidad de reaccin. Dependiendo de la actividad residual de la enzima se clasifican en alelos leves a graves.Los alelos graves y nulos se asocian a la vertiente neuroptica de la enfermedad, mientras que los leves se asocian al tipo no neuroptico.

Las mutaciones en los activadores saposin A, B y C tambin pueden afectar a la eficiencia de la enzima,pero actualmente slo se han encontrado mutaciones del saposin C relacionadas con la enfermedad de Gaucher.EpidemiologaSe presenta con una frecuencia aproximada de 1:60.000 nacidos vivos, pero es especialmente frecuente en la poblacin juda Ashkenazi, donde su prevalencia llega a ser de 1:855 recin nacidos. La enfermedad es extraamente comn tambin entre la poblacin Norrbottnian del norte de Suecia.FisiopatologaEl mecanismo por el que los glucolpidos acumulados intracelularmente conducen al desarrollo de la enfermedad de Gaucher no est claro. Aunque si se conoce que el tipo de lpidos y la cantidad de sustrato no digerido a nivel de los macrfagos, influye en la gravedad de la enfermedad. Los sntomas tambin se ven condicionados por el tipo de tejido en el que mayoritariamente se acumulan las clulas de Gaucher.La seriedad de las alteraciones est del mismo modo relacionada con la actividad residual de la enzima. Ha sido establecido una actividad residual lmite de la enzima por debajo de la cual la incapacidad para manejar el sustrato conduce inevitablemente a la acumulacin. Los fenotipos clnicos se han dividido para facilitar su estudio en tres tipos principales.Tipos y evolucinCada tipo se identifica por un grado de implicacin de los rganos viscerales y un cuadro clnico.Tipo 1 o forma no neuronoptica. Es la ms frecuente. Afecta tanto a nios como adultos. El cuadro clnico se inicia despus del ao de edad. Los pacientes presentan esplenomegalia en un 95% de los casos y hepatomegalia en 70 %. Son frecuentes tambin las lesiones seas de grado variable, anemia, deficiencia en los factores de coagulacin, neumopata, hipertrofia ventricular derecha y calcificacin valvular. incremento de la actividad de algunos marcadores biolgicos como por ejemplo la enzima quitotriosidasa o la ferritina. Tipo2 neuronoptico agudo. Tiene un inicio temprano, alrededor de los primeros meses de vida. La evolucin de la enfermedad es progresiva y muy rpida, llevando a la muerte antes de los dos aos de edad. Es la forma neurolgica aguda.Los afectados presentan infiltracin visceral y sea. La afeccin neurolgica puede conducir a un retraso psicomotor grave, parlisis oculomotora.Tipo 3 neuronoptico subagudo. Causa daos en el bazo, el hgado y el cerebro pero los afectados pueden llegar a la edad adulta. Se puede dividir a su vez en dos subtipos dependiendo de si la afectacin es neurolgica o visceral.Subtipo 3a. Se observa en la infancia o adolescencia, con moderada afeccin visceral y alteracin neurolgica grave y progresiva. Puede desembocar en oftalmopleja, epilepsia y espasticidad.Subtipo 3b. Es de inicio temprano con grave afeccin sea y visceral. Tiene escasas manifestaciones neurolgicas.

Pruebas y tratamientoEl diagnstico ms empleado actualmente consiste en un anlisis de sangrepara medir la actividad de la enzima glucocerebrosidasa, a fin de determinar si una persona tiene enfermedad de Gaucher o puede ser portadora. En el caso de que lo sea se llevan a cabo terapias especficas como: - Terapia de reduccin de sustratos (TRS): el objetivo es minimizar la cantidad de produccin y acumulacin de material residual en las clulas.-Terapia de reemplazo enzimtico (TRE): el objetivo de la TRE es proporcionar una cantidad adecuada de la enzima necesaria.- Terapias de reduccin del dolor, transfusiones de sangre, ciruga ortopdica esplenectoma (extirpacin del bazo) entre otras para aliviar los sntomas.BibliografaEnfermedad , Gaucher de inicio en la edad peditrica. Estudio de la correlacin genotipo-fenotipo, del crecimiento de los pacientes y de la respuesta al tratamiento enzimtico sustitutivoActa Pediatr Mex 2011; 32(1): 38-45http://www.fundaciongenzyme.es/Enfermedades/EnfermedadesLisosomales/EnfermedaddeGaucher.aspxRobbins pato