0enfermedad de gaucher - …2011.elmedicointeractivo.com/documentos/doc/gaucher.pdf · diagnóstico...

of 67 /67
ACTUALIZACIONES EL MEDICO Actualización en Enfermedad de Gaucher Coordinación: Juan Ignacio Pérez Calvo 3,8 CRÉDITOS

Author: dodung

Post on 07-Oct-2018

222 views

Category:

Documents


0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • ACTUALIZACIONESEL MEDICO

    Actualizacinen Enfermedad de GaucherCoordinacin:Juan Ignacio Prez Calvo

    3,8 CRDITOS

  • SANED 2008

    Reservado todos los derechos. Ninguna parte de esta

    publicacin podr ser reproducida, almacenada o transmitida en

    cualquier forma ni por cualquier procedimiento electrnico,

    mecnico, de fotocopia, de registro o de otro tipo, sin el permiso

    de los editores.

    Sanidad y Ediciones, S.L.

    Capitn Haya, 60. 28020 Madrid. Tel: 91 749 95 00

    Fax: 91 749 95 01. [email protected]

    Anton Fortuny, 14-16. Edificio B, 2 2.

    08950 Esplugues de Llogregat (Barcelona). Tel: 93 320 93 30

    Fax: 93 473 75 41. [email protected]

    Depsito legal: M-4.972-2008

    Composicin y Fotomecnica: Artecomp

    Actividad acreditada por la Comisin Nacional deFormacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con

    3,8 crditos

    Test de evaluacin disponible en:www.elmedicointeractivo.com/Documentos/Evaluacion

  • 3

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Coordinacin de la edicin:

    Juan Ignacio Prez CalvoServicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa.Zaragoza.

    Autores:

    A. BaldellouUnidad de Enfermedades Metablicas. Hospital Universitario Miguel Servet.Zaragoza.

    R. Fernndez de la PueblaServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.

    Marta MataServicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa.Zaragoza.

    Susana OliveraServicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa.Zaragoza.

    Juan Ignacio Prez CalvoServicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa.Zaragoza.

    Miguel ngel TorralbaServicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa.Zaragoza.

    Jess VillarubiaServicio de Hematologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid.

  • 5

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actualizacin en Enfermedad de GaucherINTRODUCCIN........................................................................................................................... 7

    Enfermedades raras.............................................................................................. 7 Enfermedades lisosomales................................................................................. 7 Momentos histricos de la Enfermedad de Gaucher ........................... 8 Epidemiologa y gentica.................................................................................. 9 Bibliografa recomendada................................................................................. 10

    CUADRO CLNICO ....................................................................................................................... 11 Sntomas clnicos.................................................................................................... 11 Formas de presentacin clnica, heterogeneidad de la

    enfermedad y correlaciones genotipo-fenotipo....................................... 11 Bibliografa recomendada................................................................................. 13

    DEFECTO ENZIMTICO Y ALTERACIONES GENTICAS EN LA ENFERMEDADDE GAUCHER ............................................................................................................................... 14

    La sustancia acumulada: la glucosilceramida ......................................... 14 Caractersticas generales....................................................................... 14 Sntesis............................................................................................................. 14 Catabolismo.................................................................................................. 14 Caractersticas de la distribucin en rganos y tejidos........ 15

    La B-glucosidasa cida ....................................................................................... 15 Propiedades y caractersticas generales ....................................... 15 Proceso postranslacional de la enzima ......................................... 16 Propiedades del centro activo de la enzima.............................. 16 Anomalas enzimticas en la Enfermedad de Gaucher ....... 17

    El gen de la B-glucosidasa cida................................................................... 18 Propiedades y caractersticas generales ....................................... 18 Mutaciones.................................................................................................... 18 Estrategias diagnsticas ......................................................................... 20

    Bibliografa recomendada................................................................................. 21DOMINIOS DE LA ENFERMEDAD ............................................................................................. 22

    Afectacin visceral ................................................................................................ 22 Afectacin hematolgica ................................................................................... 23 Afectacin sea...................................................................................................... 23 Manifestaciones pulmonares............................................................................ 27 Alteraciones cardiacas........................................................................................ 27 Manifestaciones infrecuentes ........................................................................... 28

    Afectacin renal ......................................................................................... 28 Enfermedades malignas ......................................................................... 29 Trastornos neurolgicos .......................................................................... 29

    Bibliografa recomendada................................................................................. 29ASPECTOS PEDITRICOS DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER ........................................ 30

    Introduccin .............................................................................................................. 30 Diagnstico de la Enfermedad de Gaucher en la infancia............... 31

    Clnica ............................................................................................................. 31 Enfermedad de Gaucher, no neuronoptica (tipo 1) en el nio.... 31 Enfermedad de Gaucher neuronoptica (tipos 2 y 3) en

    el nio.............................................................................................................. 31

    NDI

    CE

  • 6

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Tipo clnico 2............................................................................................... 32 Variante letal fetal y neonatal de la Enfermedad de

    Gaucher tipo 2 ........................................................................................... 32 Tipo clnico 3............................................................................................... 32 Exmenes complementarios ................................................................. 33

    Tratamiento de las formas infantiles de la Enfermedad de Gaucher ... 33 Tratamiento inespecfico......................................................................... 33 Tratamiento especfico............................................................................. 34 Definicin de los objetivos teraputicos ........................................ 34 Definicin individual del riesgo ......................................................... 35 Esquema teraputico................................................................................ 36

    Criterios de prdida en el mantenimiento de los objetivospreviamente alcanzados .................................................................................... 38

    Seguimiento .............................................................................................................. 39 Bibliografa ............................................................................................................... 41

    DIAGNSTICO ............................................................................................................................. 43 El diagnstico morfolgico de la Enfermedad de Gaucher.............. 43 El diagnstico bioqumico: la 4 metilumbeliferona............................... 43 El diagnstico gentico....................................................................................... 44 El retraso diagnstico en la Enfermedad de Gaucher......................... 45 Marcadores biolgicos en la Enfermedad de Gaucher...................... 45

    Caractersticas generales....................................................................... 45 Citoquinas plasmticas........................................................................... 46 Ferritina, inmunoglobulinas, fosfatasa cida,

    a-Hexosaminidasa y enzima conversora de angiotensina .. 46 Quitotriosidasa plasmtica ................................................................... 47 PARC (quimocina de activacin y regulacin pulmonar) ..... 49 Marcadores de la afectacin sea en la EG............................. 49

    Bibliografa recomendada................................................................................. 50DIAGNSTICO DIFERENCIAL .................................................................................................... 52PRONSTICO............................................................................................................................... 53TRATAMIENTO............................................................................................................................. 55

    Indicaciones de la TSE ........................................................................................ 56 Pautas de dosificacin y formas de administracin.............................. 57 Efectos secundarios y contraindicaciones.................................................. 59 Qu respuesta podemos esperar? .............................................................. 60 Seguimiento del paciente en tratamiento................................................... 62 Ajuste de la dosis inicial..................................................................................... 64 Alternativas al tratamiento substitutivo......................................................... 64 Perspectivas teraputicas en la EG ............................................................... 66

    Frmacos bioequivalentes (TSE)......................................................... 66 Pequeas molculas (TRS) ..................................................................... 66 Chaperones................................................................................................... 67 Terapia gnica ............................................................................................ 67 Modificaciones del trfico celular .................................................... 67

    Bibliografa recomendada................................................................................. 67

    NDI

    CE

  • 7

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    ENFERMEDADES RARAS

    La Enfermedad de Gaucher es una enfermedad rara que, desde el puntode vista epidemiolgico, en Europa se define como aquella patologa que afectaa menos de 5 de cada 10.000 habitantes; en Estados Unidos, sin embargo, seclasifica como enfermedad rara aquella que la padecen menos de 200.000 per-sonas.

    Aunque una de las caractersticas que comparten la mayora de las enfer-medades raras es que no hay muchos datos epidemiolgicos, est claro que laEnfermedad de Gaucher tiene una prevalencia mucho menor a cualquiera de lasdos tasas arriba mencionadas; a da de hoy ya se empieza a hablar de enfer-medades ultrahurfanas y se asocian a prevalencias mucho menores de los ex-puesto, en torno a menos de 10.000 pacientes en el mundo, que estara ms enlnea con la frecuencia de presentacin de la Enfermedad de Gaucher.

    La nocin de enfermedad rara no solo tiene implicaciones epidemiolgi-cas; casi todas las patologas clasificadas como tales tienen una serie de carac-tersticas comunes: suelen ser patologas graves, crnicas y degenerativas y po-nen en peligro la vida del paciente. Generalmente son invalidantes y tienen ungran impacto en la calidad de vida. No suelen tener tratamiento especfico, aun-que en esto el caso de la Enfermedad de Gaucher es una excepcin, como,afortunadamente, ya empieza a ocurrir en algunas de ellas. Se estima que hayentre 5.000 y 8.000 enfermedades raras y que en torno al 6-8% de la pobla-cin mundial padece alguna de estas patologas. Alrededor del 80% de las en-fermedades raras tienen una base gentica.

    Uno de los principales problemas, de nuevo comn a casi todas ellas, esque por su baja prevalencia existe un gran desconocimiento y por tanto grandesdificultades diagnsticas. Por esta razn, es de gran importancia la difusin deestas patologas entre los especialistas para, en la medida de lo posible, contri-buir a un diagnstico precoz y a un posterior tratamiento y seguimiento adecua-dos que mejoren el pronstico de estos pacientes.

    ENFERMEDADES LISOSOMALES

    Si desde el punto de vista epidemiolgico (y social) la Enfermedad de Gau-cher es una enfermedad rara, desde el punto de vista etiopatolgico es una enfer-medad lisosomal o de depsito lisosomal. El concepto de enfermedad lisosomal

    Introduccin

  • 8

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    nace a partir de los estudios sobre la glucogenosis tipo II (Enfermedad de Pompe).El esquema general de la enfermedades lisosomales es una mutacin gentica quehace que una o ms enzimas lisosomales sean deficientes (o ausentes); como con-secuencia hay un paso metablico (catabolizado por la enzima involucrada) dismi-nuido (o interrumpido) dando como resultado un depsito de sustrato no metaboli-zado a nivel de los lisosomas de distintas lneas celulares, dependiendo de lapatologa. El acumulo de los diversos sustratos est en la base fisiopatolgica deestas enfermedades. En el caso de la Enfermedad de Gaucher la enzima deficien-te es la glucocerebrosidasa o -glucosidasa cida y el sustrato acumulado a nivelde los lisosomas de las clulas del sistema monocito-macrfago es el glucocerebro-sido o glucosil-ceramida. En funcin del sustrato acumulado las enfermedades liso-somales se pueden clasificar, de forma muy somera, en Esfingolipidosis (Enfer-medad de Fabry, Enfermedad de Gaucher), Mucopolisacaridosis(Mucopolisacaridosis tipo I: Hurler, Hurler-Scheie, Scheie; Mucopolisacaridosis tipoII: Hunter; Mucopolisacaridosis tipo VI: Maroteaux-Lamy) Oligosacaridosis (Fuco-sidosis, Manosidosis), Otras (Enfermedad de Pompe dentro de las glucogenosis,Mucolipidosis, etc.). Son, como vemos, un grupo de patologas muy heterogneas.Hay alrededor de 50 enfermedades catalogadas como lisosomales. Aunque, denuevo, cada una de estas patologas, tomadas individualmente son enfermedadespoco frecuentes, en su conjunto tienen una frecuencia de alrededor de 1 por cada7.000-8.000 nacidos vivos. Es de resaltar que cada vez hay ms enfermedades li-sosomales que presentan un tratamiento especfico, la mayora de las veces me-diante terapia enzimtica de sustitucin, es decir mediante suplementacin exge-na de la enzima deficitaria. Al igual que se comentaba ms arriba para todo elgrupo de enfermedades raras, en el caso de las enfermedades lisosomales y, muyespecialmente para aquellas en las que hay disponible tratamiento especfico, eldiagnstico precoz y el inicio de tratamiento tan pronto como sea posible puedenprevenir consecuencias clnicas irreversibles.

    MOMENTOS HISTRICOS DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER

    La Enfermedad de Gaucher recibe su nombre de Philippe Charles ErnestGaucher. En su poca de estudiante de medicina, este mdico francs describien su tesis doctoral de 1882 el caso de una mujer con una esplenomegalia ma-siva e inexplicable desde su infancia y que despus present sangrado grave,anemia y complicaciones infecciosas (Figura 1). Se pens que las clulas gran-des e inusuales observadas en el bazo en la autopsia eran clulas epitelialesmalignas.

    Fue Brill quien le puso el nombre de Enfermedad de Gaucher, cuando

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

  • 9

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    hizo el primer diagnstico premortem de un pa-ciente con este trastorno. Posteriormente se des-cubrieron las caractersticas metablicas y la na-turaleza grasa del material (glucocerebrsido)almacenado en esas clulas esplnicas grandesy alteradas. Pero no fue hasta 1965 cuando sedemostr el defecto metablico subyacente, eldficit de glucocerebrosidasa.

    Otro hito importante en la historia de laEnfermedad de Gaucher fue el descubrimientode un mecanismo de receptor glicoproteico delos macrfagos, publicado en 1978, que se con-virti en la base del desarrollo del tratamientoespecfico mediante sustitucin enzimtica dirigi-da a los macrfagos. La Tabla 1 enumera loshitos histricos importantes en relacin con laEnfermedad de Gaucher y su tratamiento.

    EPIDEMIOLOGA Y GENTICA

    La Enfermedad de Gaucher aparece en to-das las etnias, pero es particularmente prevalenteentre Judios Ashkenazi en la que se estima unaprevalencia que oscila entre 1:400-1:2.500. Es-tudios epidemiolgicos llevados a cabo en Holanda y Australia proponan unaprevalencia de 1:50.000 en la poblacin general. En poblaciones de Europa oc-cidental u originarias de Europa occidental se han observado tasas de incidenciade nacimientos con Enfermedad de Gaucher sintomtica de entre 1:57.000 y1:111.000, lo que se traducira en una tasa de de prevalencia de la poblacingeneral del orden de 1 por 100.000, aunque hay estudios que dan cifras deprevalencia menores, de alrededor de 1/150.000-200.000.

    Segn los ltimos datos del Registro Internacional de Gaucher (www.gau-cherregistry.com) ms del 90% de los pacientes de Gaucher seran de tipo 1 (noneuroptico), el 47% de los pacientes seran varones y el 53% mujeres y la ma-yora de los pacientes se diagnostican entre los 4 y los 30 aos, siendo la me-dia de edad al diagnstico de 19 aos.

    Las variantes de Enfermedad de Gaucher con afectacin primaria del siste-ma nervioso central, es decir, la forma neuroptica aguda (tipo 2) y la formaneuroptica crnica (tipo 3), son menos frecuentes. En la mayora de los pases

    Figura 1. Tesis de Gaucher.

  • 10

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    slo el 5-10% de los pacientes con Enfermedad de Gaucher presentan caracte-rsticas neuropticas. En poblaciones del norte de Suecia, Polonia y la pobla-cin rabe Jenin se ha documentado una prevalencia relativamente elevada deEnfermedad de Gaucher con afectacin neurolgica.

    BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

    Grabowski GA. Gaucher disease. Enzymology, genetics, and treatment. AdvHum Genet 1993;21:377-441.

    Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, et al. Prevalence of lysosomal storage di-sorders. JAMA 1999;28:249-254.

    Zimran A, Gelbart T, Westwood B, et al. High frequency of the Gaucher disea-se mutation at nucleotide 1226 among Ashkenazi Jews. Am Hum Gen 1991;49:855-859.

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Tabla 1

    Momentos clave en la historia de la Enfermedad de Gaucher

    1882 Primer paciente descrito con Enfermedad de Gaucher1905 Primer diagnstico premortem de la Enfermedad de Gaucher1907 Descubrimiento de la naturaleza metablica de la Enfermedad de Gaucher1927 Descripcin del primer paciente con Enfermedad de Gaucher neuroptica

    aguda (tipo 2)1934 Descubrimiento de la naturaleza grasa del material almacenado1955 Descubrimiento de los lisosomas1959 Primera documentacin del patrn de herencia autosmica recesiva1959 Descripcin del primer paciente con Enfermedad de Gaucher neuroptica

    crnica (tipo 3)1965 Publicacin de la deficiencia de glucocerebrosidasa1978 Publicacin del mecanismo de receptor glicoproteico macrofgico1974 Primer ensayo clnico en humanos con glucocerebrosidasa purificada1984 Genzyme inicia el ensayo clnico con alglucerasa1985 Publicacin de los genes codificadores de la glucocerebrosidasa y de las

    primeras mutaciones genticas1991 Aprobacin en EE.UU. por la FDA de CeredaseTM, alglucerasa obtenida de

    placenta1994 Primeras aprobaciones de CeredaseTM en pases europeos1994 Aprobacin en EE.UU. por la FDA de imiglucerasa recombinante

    (Cerezyme)1997 Aprobacin en Europa por la EMEA de Cerezyme2002 Aprobacin de miglustat como inhibidor de sustrato.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8317294?ordinalpos=34&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9918480?ordinalpos=47&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1897529?ordinalpos=23&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
  • 11

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    SNTOMAS CLNICOS

    Dejaremos a un lado las formas neuropticas, en las que aparece afecta-cin del sistema nervioso central, y que se vern en mayor profundidad en elcaptulo dedicado a las formas peditricas, y nos centraremos en los sntomasclnicos de los pacientes de Gaucher tipo 1, que por otra parte representan lagran mayora (alrededor del 95%).

    Entre las manifestaciones ms frecuentes que refieren los pacientes deGaucher estn:

    Astenia, adinamia y fatiga. Es interesante hacer notar que, en al-gunos casos, estas manifestaciones no son percibidas por los pacientesya que es su situacin habitual. Muchos pacientes refieren que lo perci-ben retrospectivamente, cuando estn en tratamiento y notan una mayorenerga para realizar actividades cotidianas. Se ha descrito un mayorgasto metablico para los pacientes de Gaucher, dato que apoyara laaparicin de este tipo de manifestaciones.

    Sangrado espontneo tanto a nivel nasal como en encas,propensin a hematomas y la aparicin de hipermenorreasen las mujeres.

    Molestias y dolores abdominales, sensacin de plenitud,pinchazos en el costado al realizar ejercicios y abdomen di-latado ligado a la hepatoesplenomegalia.

    Dolores seos y otras manifestaciones seas, incluido un retrasoen el crecimiento.

    En una encuesta realizada a 77 pacientes estadounidenses con Enferme-dad de Gaucher tipo 1, al preguntarles por los primeros sntomas, el 48% refe-ra fcil sangrado o aparicin frecuente de hematomas, el 44% abdomen dilata-do, el 33% fatiga, el 30% refera dolor en huesos, en articulaciones o fracturasseas y el 15% un retraso en el crecimiento.

    FORMAS DE PRESENTACIN CLNICA, HETEROGENEIDAD DE LA ENFERMEDADY CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO

    En 1962 se public por primera vez una clasificacin de la Enfermedad

    Cuadro clnico

  • 12

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    de Gaucher basada en las caractersticas clnicas, considerando la presencia oausencia de signos neurolgicos y en la tasa de progresin de la neuropata.La clasificacin se divida en: tipo 1 o no neuroptico; tipo 2 o neuroptico in-fantil; y tipo 3 o neuroptico juvenil y adulto. Esta clasificacin ha evoluciona-do hasta otra ms reciente propuesta por el Neuronopathic Gaucher DiseaseTask Force del European Working Group on Gaucher Disease, que divide laEnfermedad de Gaucher en: tipo 1 o no neuroptico; tipo 2 o neuropticoagudo; y tipo 3 oneuroptico crnico(Figura 2). Existeuna gran heteroge-neidad en la formay momento de pre-sentacin, as como en la evolucin de la enfermedad en los pacientes con En-fermedad de Gaucher tipo 1 (no neuroptica) en la que la expresin clnica esespecialmente variable. De hecho, se ha observado que pacientes con las mis-mas mutaciones genticas (los que pertenecen a la misma familia o incluso ge-melos) pueden presentar grandes variaciones (intrafamiliares) en las manifesta-ciones de la enfermedad. Esto refuerza la teora de que otros factores distintosdel genotipo, como los factores epigenticos y/o ambientales, contribuyen a laexpresin fenotpica.

    Los intentos de establecer correlaciones entre los genotipos y las manifesta-ciones clnicas han permitido llegar a conclusiones ms o menos precisas. La pri-mera es que la presencia de al menos una copia de la mutacin N370S se aso-cia con la enfermedad no neuroptica (tipo 1) y excluye la afectacinneuroptica. La segunda es que la mutacin L444P en homocigosis generalmen-te predice la enfermedad neuroptica crnica (tipo 3).

    La mutacin N370S en homocigosis no debe interpretarse como enferme-dad leve, como se ha sugerido en el pasado. Aunque la gran mayora de lospacientes con Enfermedad de Gaucher identificados como doble portadores dela mutacin N370S pueden, en un principio, presentar una afectacin leve oincluso sin sntomas, este genotipo es el que presenta mayores variaciones enla expresin clnica. Esta circunstancia se ha puesto de manifiesto recientemen-te en un estudio llevado a cabo por Mistry y col., donde se llega a la conclu-sin de que los pacientes homocigotos para la mutacin N370S son especial-mente vulnerables a sufrir retrasos diagnsticos y, por tanto, a sufrircomplicaciones posteriores. Esto podra ser debido a la poca expresividad conque las manifestaciones clsicas de la enfermedad pueden aparecer en estospacientes inicialmente.

    Figura 2.

  • 13

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

    Grabowski GA Lysosomal Storag diseases. In: Braunwald E, Fauci AS, eds. Ha-rrisons Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill 2001:2276-81.

    Hughes D, Capellini MD, Berger M, et al. Recommendation for the manage-ment of the haematological and onco-haematological aspects of Gaucher disease. Br JHaematol 2007;138:673-5.

    Mistry PK, Sadan S, et al Consequences of diagnostics delays in type 1 Gau-cher disease. The need for greater awareness among Hematologists-Oncologists and anopportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematology 2007;82:697-701.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17655728?ordinalpos=66&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17492645?ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
  • 14

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    El punto de inflexin en el estudio de la Enfermedad de Gaucher (EG) seprodujo en la dcada de los 80 con el desarrollo de la biologa molecu-lar. Desde entonces y hasta ahora se han ido encontrando las diferentesrazones genticas y bioqumicas para los diversos fenotipos que se dan entrelos pacientes. En la actualidad se conocen ms de 200 mutaciones en el gen dela B-Glucosidasa cida (GBA) responsables de la enfermedad. Actualmente, elimportante impulso de la bioqumica y la biologa molecular y celular ha permiti-do el desarrollo de tcnicas de expresin de genes con la consecuente caracteri-zacin de dichas mutaciones.

    LA SUSTANCIA ACUMULADA: LA GLUCOSILCERAMIDA

    Caractersticas generalesEl substrato natural para la B-glucosidasa cida es el esfingosil-1-O-B-D-glu-

    csido. Este compuesto, tambin llamado glucosilceramida, B-glucsido cerami-da o glucocerebrsido, es degradado por una enzima denominada glucocere-brosidasa, glucosilceramidasa, ceramida B-glucosidasa o B-glucosidasa cida.La glucosilceramida se distribuye en muchos tejidos de especies mamferas enpequeas cantidades, como un metabolito intermedio en la sntesis y degrada-cin de glucoesfingolpidos complejos, tales como los ganglisidos y los globsi-dos.

    SntesisLa glucosilceramida es sintetizada a partir de la UDP-glucosa por la gluco-

    silceramida sintetasa. Este proceso se produce en el cerebro y en una gran va-riedad de tejidos y clulas. Comparndolo con la sntesis de ceramida y esfingo-sina que se dan en el retculo endoplsmico, la glucosilceramida se produce enel complejo de Golgi y se destina a la membrana plasmtica celular.

    CatabolismoLa glucosilceramida es el penltimo producto de la cadena de la degrada-

    cin de los glucoesfingolpidos complejos. En general, la fuente fundamental pro-

    Defecto enzimtico y alteracionesgenticas en la Enfermedadde Gaucher

  • 15

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    ductora de glucosilceramida son las membranas de los hemates viejos (vida me-dia de 100 a 120 das) y los leucocitos senescentes (vida media alrededor de30 das) que deben ser degradados por la B-glucosidasa cida presente en loslisosomas de los macrfagos existentes en los tejidos del sistema reticuloendote-lial. La posterior degradacin por la B-glucosidasa cida da lugar a la produc-cin de ceramida que en ltima instancia ser degradada por la ceramidasacida a esfingosina y cidos grasos.

    Caractersticas de la distribucin en rganos y tejidosLos niveles plasmticos de glucosilceramida estn elevados entre dos y

    veinte veces en los pacientes afectados por la Enfermedad de Gaucher, perotales niveles no se correlacionan con el tipo de EG y el grado de afectacin.Esta glucosilceramida plasmtica est asociada con lipoprotenas. En el bazo yel hgado de los pacientes afectos se ha encontrado un aumento de glucosilce-ramida de unas 20 a 100 ve-ces y, en cuanto al cerebro, sehan encontrado niveles incre-mentados de glucosilceramidaen los diferentes tipos de enfer-medad. En ste ltimo rgano ladistribucin y el tipo de lpidosacumulados es sensiblemente di-ferente respecto a cada variantede EG (Figura 3).

    LA B-GLUCOSIDASA CIDA

    Propiedades y caractersticasgenerales

    La B-glucosidasa cida esuna protena compacta de lamembrana celular. En el humanoes una glicoprotena homomri-ca, y la secuencia completa deaminocidos fue descrita por Tsuji en 1986, as como la secuencia de nucleti-dos del c-DNA. La protena humana madura contiene 497 aminocidos con unpeso molecular calculado (PM) de 55,5 KD. Alrededor del 13% de los residuosde la enzima son bsicos (lisina, arginina o histidina) y adems contiene alrede-dor de un 11% de residuos leucina y un 45% de aminocidos no polares. Las

    Figura 3. Representacin esquemtica del metabolismo de los lpidos complejos.

  • 16

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    secuencias de la B-glucosidasa cida humana y murina presentan cinco posicio-nes para la N-glicosilacin. Utilizando tcnicas de mutagnesis dirigida, se haconocido que las cuatro primeras glicosilaciones suelen ser habituales y que ni-camente se precisa la primera glicosilacin para desarrollar una enzima activa.Adems, por medio de la utilizacin de anticuerpos monoclonales se ha podidodemostrar que la B-glu-cosidasa cida precisade otra proteina activa-dora, denominada Sa-posina C, para poderdesarrollar su actividadcataltica. En este senti-do han sido descritasalgunas variantes deEG con fenotipo graveque se asocian a dficitde Saposina C (Figura4).

    Proceso postranslacional de la enzimaEl proceso final de maduracin de la protena tiene lugar coincidiendo

    con el transporte de la cadena polipeptdica, mientras cruza el retculo endo-plasmtico. El tiempo de transporte de la B-glucosidasa cida por el retculo en-doplsmico hasta el aparato de Golgi es de unas tres horas -lo cual es elevadoal compararlo con otras enzimas lisosomales- y la vida media intracelular es dealrededor de 60 horas; relativamente corta. Las enzimas son introducidas dentrode los lisosomas por una seal manosa 6-P y desde aqu pasan a la membranacelular.

    Propiedades del centro activo de la enzimaEn un principio se pens que en la enzima humana el centro activo estaba

    localizado a nivel del aminocido en posicin 443 (Asp). En la actualidad seconoce que los residuos catalticos corresponden a los aminocidos E235 yE340 (Glu), respectivamente.

    El mecanismo cataltico de la enzima incluye la unin B-glucosdica, la li-beracin de la ceramida, la donacin de agua al complejo formado por la glu-cosa y la enzima, y la obtencin de la B-glucosa. Las tcnicas de expresin deenzimas mutadas han proporcionado abundantes datos acerca de la localiza-cin de regiones enzimticas que pueden contribuir a la accin cataltica (Figu-ras 5 y 6).

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Figura 4. Sntesis de la enzima B-glucosidasa cida a partir del Gen GBA.

  • 17

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Anomalas enzimticas en la Enfermedad de GaucherSe han sugerido diversos grupos de enzimas mutantes en la EG, basados

    en las diferentes respuestas experimentadas por la actividad, procesamiento yestabilidad de dicha enzima ante distintos modificadores. De esta manera, sehan propuesto dos tipos de enzimas residuales: 1) aquellas con descenso de laestabilidad, que interaccionan de un modo normal con el sustrato y presentanun decrecimiento de las constantes del rango cataltico (generalmente encontra-das en enfermos de Gaucher tipos 1, 2 y 3 de origen no judo) y, 2) aquellascon una estabilidad normal pero con una reduccin de la afinidad del centroactivo de la enzima por el sustrato y una moderada disminucin de las constan-tes catalticas (generalmente encontradas en pacientes de origen judo). Otro ter-

    Figura 5. Mapa funcional de la enzima B-glucosidasa cida. Los nmeros 1-11 representan los diferentesexones. Los hexgonos y el tringulo corresponden a los lugares de N-glicosilacin. Las flechas punteadas ycontinuas representan regiones importantes para la estabilidad enzimtica y la actividad cataltica,respectivamente.

    Figura 6a y 6b. Estructuras 3D de la B-Glucosidasa cida y detalle del centro activo.

  • 18

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    cer tipo de enzima sera aquella que fuera completamente inactiva o truncadapor ser procedente de una mutacin GBA grave (delecin o alelo de recombina-cin).

    EL GEN DE LA B-GLUCOSIDASA CIDA

    Propiedades y caractersticas generalesEl gen GBA comprende 11 exones y 10 intrones, que se distribuyen con

    una longitud de 7,6 Kb en direccin 5- 3. 16 Kb en direccin 3 existe unpseudogen (GBAP) que tiene 5,7 Kb de longitud y tiene la misma organizacinen cuanto a exones e intrones que el gen funcional. A pesar de la diferencia enel tamao ambas estructuras presentan un 96% de homologa que viene determi-nada por varias inserciones Alu en los intrones del GBA y un gran nmero dedeleciones en el GBAP. Dentro de las diferencias, la ms importante es la pre-sencia de una delecin de 55 pb en el Exn 9 del pseudogen. El resto de lasmutaciones acumuladas en el GBAP conllevan muy frecuentemente la aparicinde alelos de recombinacin entre GBA y el GBAP.

    El GBA se encuentra en el cromosoma 1 (regin q21-q31) y presenta una n-tima relacin con otros genes dentro de una regin de 85 kb del cromosoma 1q.

    En concreto su expresin puede verse influida por el gen de la Metaxina 1(MTX1) y el de la Trombospondina 3.

    Cuando el GBA se traduce da lugar a un RNA mensajero de aproximada-mente 2 Kb que es procesado a los 497 aminocidos que forman la enzimamadura. En este sentido han sido utilizadas dos maneras bsicas a la hora denombrar a las mutaciones detectadas en el GBA: 1) mutaciones que hacen refe-rencia a los aminocidos mutados [(ejemplo N370S traducira un cambio deuna Asparragina (N o Asn) a una Serina (S o Ser) en el aminocido 370 de lacadena polipeptdica; por lo tanto tambin se puede encontrar en la literaturacomo Asn370Ser] o 2) mutaciones referidas al nucletido mutado [dondeN370S se expresara como A5841G 5841A>G que querra decir que en elnucletido 5841 del GBA completo (incluyendo intrones y exones) se ha produ-cido un paso de una Adenina (A) a una Guanina (G) o bien c.1226 A>G to-mando como referencia el mRNA o el DNA complementario [cDNA (representala secuencia complementaria del RNA obtenida mediante la copia de ste poruna transcriptasa inversa)] (Figura 7).

    MutacionesHasta el da de hoy han sido descritas unas 250 mutaciones en el

    GBA. Esto incluye 203 mutaciones de tipo missense (cambio de un nucle-

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

  • 19

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    tido que condiciona una transformacin en un aminocido), 18 nonsense(cambio de un nucletido que da lugar a un codon de parada), 36 peque-as inserciones o deleciones que conducen a cualquiera de las mutacionesde tipo frameshifts (cambian la pauta de sntesis de los aminocidos) oin-frame (deleciones o inserciones de tres o mltiplos de tres bases), 14mutaciones por cambio en el ayuste splicing, y 13 alelos complejos condos o ms mutaciones en cis. Otro tipo de mutaciones descritas son aquellasque se producen por recombinacin entre el GBA y el pesudogen bien seanpor conversin, fusin o duplicacin. Todas estas mutaciones estn disponi-bles en el banco de datos genticos (Human Genome Variation Society;www.hgvs.org/mutnomen).

    Los dos alelos ms frecuentes se describieron a finales de 1980. Estos dosalelos, c.1448 T>C (L444P) y c.1226A>G (N370S), siguen siendo encontradosen la mayora de las poblaciones (http://www.interscience.wiley.com/jpa-ges/1059-7794/suppmat).

    La presencia del GBAP complica la identificacin de los alelos del GBAque condicionan la aparicin de la EG. Inicialmente, los laboratorios utilizarondiferentes estrategias basadas en la tcnica de PCR y anlisis de restriccin en-zimtica como tcnicas de cribado para identificar un grupo limitado de dos asiete mutaciones conocidas. Entre los pacientes de tipo 1 de origen judo Ashke-nazi se trataba de un mtodo bastante eficiente, capaz de detectar aproximada-mente el 90% de los alelos defectuosos. Sin embargo, en la poblacin no juda,esta estrategia no permita identificar una parte importante de las mutaciones,especialmente en pacientes con EG tipo 1. En la actualidad la incorporacin demtodos de secuenciacin automtica ha llevado a la identificacin de muchasde las nuevas mutaciones en el GBA (Figura 8).

    Figura 7. Representacin esquemtica y comparativa del gen GBA y el pseudogen GBAP.

  • 20

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Estrategias diagnsticasEn general las mutaciones ms frecuentemente detectadas son

    c.115+1G>A (IVS2+1), c.84dupG (84GG), c.475C>T (R120W), c.680A>G(N188S), c.721G>A (G202R), c.754T>A (F213I), c.887G>A (R257Q),c.1090G>A (G325R), c.1226A>G (N370S), c.1246G>A (G377S),c.1342G>C (D409H), c.1448T>C (L444P), c.1504C>T (R463C), c.1604G>A(R496H) y c.1263_1317 (del55). Sin embargo la distribucin de dichas muta-ciones vara con el origen tnico y la frecuencia de las mismas podra ser err-nea puesto que muchos laboratorios no distinguen entre la mutacin puntualc.1448T>C (L444P) y los alelos recombinantes que incluyen dicha mutacin.Adems, por ejemplo, el alelo c.1226A>G (N370S) es poco frecuente en la po-blacin China y Japonesa siendo extremadamente frecuente en Europa, Amricay Oriente Medio. En la poblacin juda de origen Ashkenazi con EG tipo 1 losalelos c.1226A>G, c.1448T>C, c.84dupG, c.115+1G>A, c.1504C>T yc.1604G>A representan el 90% del total. Especialmente los alelos c.1226A>Gy 84dupG constituyen el 70% y el 10% respectivamente. En este sentido es lgi-co realizar una bsqueda sistemtica para estas seis mutaciones como primeraestrategia diagnstica gentica en esta poblacin. Por otro lado esta estrategiano identificara entre el 25 y 50% de los alelos entre los pacientes con EG deorigen no Ashkenazi.

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Figura 8. Distribucin de las 15 mutaciones ms frecuentes en el GBA. La grfica inferior representa elnmero de publicaciones recogidas por cada Exn.

  • 21

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

    Grace ME, Desnick RJ, Pastores GM. Identification and expression of acid beta-glucosidase mutations causing severe type 1 and neurologic type 2 Gaucher disease innon-Jewish patients. J Clin Invest 1997;99:2530-2537.

    Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The humanglucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution. Genomics 1989;4:87-96.

    Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher Disease. Human Mutation1994;3:1-11.

    Hruska KS, LaMarca ME, Scott R, Sidransky E. Gaucher Disease: Mutation andPolymorphism Spectrum in the Glucocerebrosidase Gene (GBA). Human Mutation2008;29(5):567-583.

    Sorge J, West C, Westwood B, Beutler E. Molecular cloning and nucleotide se-quence of human glucocerebrosidase cDNA. Proc Nat Acad Sci 1985;82:7289-7293.

    Torralba MA, Perez-Calvo JI, Pastores GM, Cenarro A, Giraldo P, Pocovi M.Identification and characterization of a novel mutation c.1090G>T (G325W) and ninecommon mutant alleles leading to Gaucher disease in Spanish patients. Blood Cells MolDis 2001;27:489-495.

    Tsuji S, Choudary PV, Martin BM, Winfield S, Barranger JA, Ginns EI. Nucleoti-de sequence of cDNA containing the complete coding sequence for human lysosomalglucocerebrosidase. J Biol Chem 1986;261:50-53.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153297?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2914709?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8118460?ordinalpos=133&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18338393?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3864160?ordinalpos=8&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11259172?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3001061?ordinalpos=4&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
  • 22

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    L os pacientes con enfermedad de Gaucher (EG) presentan clnica derivadade la infiltracin de macrfagos cargados de glucocerebrsido (clulas deGaucher) en distintos rganos. Los dominios fundamentales de la enfer-medad incluyen afectacin visceral con hepatoesplenomegalia, infiltracin demdula sea con citopenias y enfermedad sea. Con una menor frecuencia pue-de ocasionar manifestaciones pulmonares, cardiacas, renales y una mayor inci-dencia de enfermedades malignas.

    AFECTACIN VISCERAL

    La acumulacin progresivade macrfagos en tejido heptico yesplnico justifica la alta frecuenciade hepatoesplenomegalia de estospacientes. La esplenomegalia (Fi-gura 9) es un signo que aparecehasta en el 95% de los casos ysuele ser gigante. Puede ocasionarhiperesplenismo con citopenias,fundamentalmente trombocitopenia.Es relativamente frecuente la apari-cin de ndulos esplnicos en lastcnicas de imagen (Figura 10),planteando el diagnstico diferen-cial con el linfoma esplnico. La es-plenomegalia puede cuantificarsecon precisin mediante resonanciamagntica volumtrica. Puede de-tectarse la presencia de macrfa-gos cargados de glucocerebrsido(clulas de Gaucher) en el tejidoesplnico (Figura 11).

    Es frecuente la hepatomegalia(70-80% de los casos), que sueleser moderada y presentarse de for-

    Dominios de la enfermedad

    Figura 9. Esplenomegalia en paciente con EG.

    Figura 10. Bazo con mltiples lesiones hipodensas.

  • 23

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    ma ms tarda que la esplenomegalia. Puede cursarde manera asintomtica o dar molestias locales enhipocondrio derecho. En la exploracin pueden apa-recer los tpicos estigmas de hepatopata crnica yen un 10% de los casos existe hipertensin portalcon varices esofgicas. Histolgicamente hay fibrosisheptica, atribuida a la produccin de citoquinaspor el macrfago, clulas de Gaucher y puede ha-ber signos anatomopatolgicos de cirrosis.

    AFECTACIN HEMATOLGICA

    El acumulo de clulas de Gaucher en mdula sea provoca desplazamientodel tejido hematopoytico, proceso denominado mieloptisis, y citopenias perifricas.Las citopenias en la EG tipo 1 no tratada son casi constantes y estn producidastanto por secuestro de los productos sanguneos en el bazo agrandado o hiperes-plenismo como por la mieloptisis. La anemia y la trombopenia son las citopeniasms frecuentes. La trombopenia, junto con la presencia de dficit de los factores dela coagulacin, contribuye a la diatesis hemorrgica de estos pacientes. Aunque enlos casos de afectacin grave puede presentarse sangrado espontneo, normalmen-te se evidencia despus de un traumatismo o intervencin quirrgica. Los defectosde los factores de la coagulacin pueden ser secundarios a disfuncin heptica, aadsorcin de los mismos por los acmulos de glucocerebrsido o a secuestro espl-nico de los factores de la coagulacin. La coexistencia observada de EG y dficitde factor XI, que tambin se hereda de forma autonmica recesiva, parece estar re-lacionada con una alta frecuencia de ambos defectos en la poblacin ashkenazi.La leucopenia es menos frecuente, suele ser leve y puede contribuir al desarrollo deinfecciones intercurrentes. Otros factores que contribuyen a la mayor frecuencia deinfecciones es la afectacin de la quimiotaxis de los neutrfilos y la unin de los mi-croorganismos al glucocerebrsido. Es frecuente la presencia de hipergammaglobu-linemia policlonal y la presencia de componentes oligoclonales sricos en estos pa-cientes. Ello puede ser debido a que la activacin del sistema reticuloendotelialconstituye un estmulo crnico para la clulas linfoides B.

    AFECTACIN SEA

    El hueso es la segunda estructura ms frecuentemente afectada en la EG.La enfermedad sea tiene gran impacto en la calidad de vida de los pacientes,

    Figura 11. Clulas de Gaucher en el bazo.

  • 24

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    debido fundamentalmente al dolor seo, las fracturas y la necesidad de interven-ciones quirrgicas de tipo ortopdico.

    Las manifestaciones seas ms frecuentes de la EG tipo 1 incluyen:

    a. Infiltracin de la mdula sea. Se cree que la infiltracin porclulas de Gaucher en la mdula aumenta la presin mecnica intrasea, locual contribuira a la aparicin de isquemia e infartos, que ocasiona dolorseo. Adems, probablemente, las interleucinas IL-6 e IL-10 producidas porlos macrfagos tienen una accin deletrea sobre el hueso, alterando el equi-librio entre la actividad osteclstica y osteoblstica. El proceso de infiltracinmedular se inicia en columna lumbar para despus extenderse a las metfisisy difisis femorales, y finalmente a las epfisis. Suele ocurrir de forma bilate-ral, aunque no siempre simtrica. Histolgicamente suele acompaarse de fi-brosis reticulnica, que en ocasiones dificulta la realizacin del aspirado me-dular.

    b. Remodelacin inadecuada.Es debida a infiltracin de la mdulasea por clulas de Gaucher. Ocasionala deformacin en matraz de Erlenmeyer(Figura 12), que aparece en un 80%de los pacientes, aunque no es patogno-mnica de la EG. Se localiza de formasimtrica en los extremos dstales de f-mures y proximales de tibias.

    c. Osteopenia generalizada.Los pacientes con EG suelen tener unamasa sea significativamente menor quelos sujetos sanos de similar edad y sexo.Cursa con adelgazamiento de la corticaly prdida de trabculas seas. Favorecela aparicin de fracturas patolgicas (Fi-gura 13) tanto en huesos largos comoen vrtebras.

    d. Necrosis avascular u oste-onecrosis. Se produce por compromisode la circulacin intrasea con isquemia localizada a nivel del hueso subcon-dral. Es tpica su localizacin en la cabeza femoral (Figuras 14 y 15) o hu-meral. Requiere con frecuencia la colocacin de prtesis (Figura 16), al pro-gresar a artrosis de la articulacin. Se ha demostrado que la esplenectoma esun factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis.

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Figura 12. Deformacin en matraz de Erlenmeyer. Porcortesa del Dr. LW Poll.

  • 25

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    e. Crisis seas. Aparecen en un 30-40% de loscasos y es ms frecuente en nios. Clnicamente cursan confiebre y dolor intenso, generalmente a nivel de un hueso lar-go (porcin proximal de la tibia o distal de fmur), leucoci-tosis y elevacin de la velocidad de sedimentacin globular.En su aparicin intervienen la propia infiltracin celular y laliberacin de citoquinas que favorecen la resorcin osteo-clstica. Las crisis seas son con frecuencia difciles de dife-renciar de la osteomielitis aguda. La tcnica de eleccin pa-ra diferenciar ambas patologas es la gammagrafa, quedemuestra una zona fra en las crisis seas y una zonacaliente en el caso de la osteomielitis. Sin embargo la tc-nica diagnstica ms sensible para la deteccin de crisisseas es la resonancia magntica.

    f. Retraso del crecimiento en los nios, particu-larmente en las formas severas de la enfermedad.

    g. Lesiones osteolticas (Figura 17) y lesionesosteoesclerticas asociadas a infartos seos con calcifica-cin distrfica de la mdula sea necrtica.

    Diagnstico de la afectacin seaLas tcnicas para el diagnstico y seguimiento de la EG son:

    a. Radiografa simple. Puede utilizarse para detectar deformidades,fracturas y para valorar el grosor cortical y edad esqueltica. Sin embargo tieneuna baja sensibilidad para detectar signos precoces de infiltracin medular u os-teopenia.

    b. Resonancia magntica nuclear. Es la tcnica ms sensible paradetectar infiltracin por clulas de Gaucher de la cavidad medular, crisis seasy estadiaje de osteonecrosis. La valoracin de la infiltracin medular en nios yadolescentes es complicada por la conversin natural de la mdula sea roja enel nacimiento a mdula sea amarilla (con mayor porcentaje de grasa) en eladulto. La RM en secuencia T1 pone de manifiesto las lesiones secundarias a in-filtracin medular; dichas lesiones revierten con tratamiento enzimtico sustitutivo(Figuras 18 y 19). Hay dos tipos de afectacin: patrn homogneo o no ho-mogneo, que puede ser de tres tipos: reticular, moteado, difuso (Figura 20).Se recomienda el estudio a nivel de columna vertebral y fmur. Para hacer el es-tadiaje de la patologa esqueltica se utilizan diferentes mtodos siendo el prefe-rido para evaluar y hacer el seguimiento en adultos la puntuacin de carga demdula sea.

    Figura 13. Fractura patolgica. Por cortesa del Dr. LWPoll.

  • 26

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    c. Absorciometra de doble energa de rayos X (DEXA). Es elmtodo estndar, aunque slo disponible en centros de alta especializacin, pa-ra medir la densidad mineral sea y una forma fiable de valorar la oteopeniageneralizada.

    d. Gammagrafa sea. Es til para diferenciar la osteonecrosis de lacrisis sea.

    e. Tcnica QCSI (quantitative chemical shift imaging). Utilizadapor algunos centros para medir los desplazamientos de la mdula grasa por c-lulas de Gaucher.

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Figura 14 y 15. Imgenes de radiografa simple y RM en un paciente con necrosis de la cabeza femoral derecha.

  • 27

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    MANIFESTACIONES PULMONARES

    En la EG tipo 1 es frecuente encontrar anoma-las en los test de funcin pulmonar, aunque las for-mas sintomticas son extraordinariamente infrecuen-tes: tres casos de 250 pacientes en un centro dereferencia.

    Los mecanismos fisiopatolgicos por los cualesla EG afecta al pulmn son mltiples:

    1. Infiltracin intersticial u ocupacin alveolarpor clulas de Gaucher. Origina un patrnradiolgico en el TC de alta resolucin in-tersticial o alveolar respectivamente. Clnicamente cursa co-mo una enfermedad pulmonar intersticial con insuficienciarespiratoria y patrn restrictivo en las pruebas funcionalesrespiratorias.

    2. Oclusin capilar por clulas de Gaucher, lo que origina hi-pertensin pulmonar (HP) y cor pulmonale.

    3. Liberacin de determinados mediadores vasoconstrictores, queoriginan como en el caso anterior hipertensin pulmonar.

    4. Restriccin pulmonar: en el caso de cifosis dorsal o viscero-megalias marcadas.

    La afectacin pulmonar ms relevante en la EG es la HP. Apare-ce en un 7% de pacientes que estn en tratamiento y en un 30% delos pacientes que no lo reciben. Se han identificado varios factores pre-disponentes para la presencia y gravedad de la HP. Estos son el sexofemenino, la esplenectoma previa, la presencia de mutaciones distintasde la N370S, la historia familiar de HP y el polimorfismo I en el gende la enzima conversora de angiotensina. La tcnica de eleccin parala deteccin de la HP es la ecocardiografa doppler en reposo o bajoestrs con dobutamina. Es recomendable practicar un ecocardiogramaal menos en la evaluacin inicial del paciente y en el seguimiento deaquellos con HP.

    ALTERACIONES CARDIACAS

    La afectacin cardiaca no es frecuente en la EG. El hallazgoms frecuente es el engrosamiento de la pared del ventrculo izquierdo secunda-

    Figura 16. Prtesis de la cabeza femoral.

    Figura 17. Lesiones lticas en el fmur deun paciente con EG. Por cortesa del Dr.LW Poll.

  • 28

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    ria a infiltracin por clulas de Gaucher. Ello produce miocardiopata restrictivacon disminucin de la distensibilidad ventricular y del gasto cardiaco. Otro ha-llazgo es el engrosamiento del aparato valvular que causa estenosis o insuficien-cia valvular. Una forma de afectacin cardiaca interesante es la presente en lossujetos homocigotos para la mutacin D409H que cursa con apraxia oculomoto-ra, depsitos corneales, esclerosis valvular artica o mitral, mnima organomega-lia y afectacin sea. Curiosamente no se encontraron clulas de Gaucher en elestudio histolgico de las vlvulas.

    MANIFESTACIONES INFRECUENTES

    Afectacin renalSe ha observado, principalmente en los pacientes esplenectomizados, la

    presencia de infiltrado por clulas de Gaucher en el intersticio y los glomruloscon esclerosis glomerular secundaria e insuficiencia renal progresiva con protei-nuria. Tambin puede haber depsito de glucosilceramida en las clulas mesan-giales y endoteliales.

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Figura 18 y 19. Corte coronal en T1 (ambos fmures). Lesiones en ambos fmures secundarias a infiltracinmedular (izquierda), que revierten con tratamiento enzimtico sustitutivo (derecha). Por cortesa del Dr. LW Poll.

  • 29

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Enfermedades malignasLos pacientes con EG tienen un riesgo significativamente mayor de de-

    sarrollar cncer particularmente de estirpe hematolgica como el mieloma mlti-ple y con una menor frecuencia linfomas Hodgkin y no Hodgkin, y leucemia lin-ftica crnica. En su etiopatogenia se ha implicado el estmulo sostenido que elacumulo de glucocerebrsido produce sobre el sistema inmune, y la secrecinanormal de interleuquina 6, capaz de inducir crecimiento de linfocitos B.

    Trastornos neurolgicosAunque casi por definicin la EG tipo 1 no presenta afectacin neurolgi-

    ca, un pequeo porcentaje de pacientes desarrollan sntomas de tipo parkinso-niano severo y refractario al tratamiento convencional, de comienzo entre lacuarta y sexta dcada de la vida.

    BIBLIOGRAFA RECOMENDADA

    Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosen-bloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Zimran A. The Gaucher registry: demo-graphics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch InternMed 2000;160:2835-43.

    Registro internacional de la enfermedad de Gaucher. www.gaucherregistry.com Rosenbloom BE, Weinreb NJ, Zimran A, Kacena KA, Charrow J, Ward E. Gau-

    cher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood2005;105:4569-72.

    Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gau-cher disease: a review. Br J Radiol 2002;75 Suppl 1:A2-12.

    Figura 20. Patrones de infiltracin de mdula sea por clulas de Gaucher en la RM (porcin distal de fmur).Patrn normal sin infiltracin (izquierda), patrn homogneo (dos imgenes del centro) y patrn heterogneo(derecha). Por cortesa del Dr. LW Poll.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11025794?ordinalpos=9&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumwww.gaucherregistry.comhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15718419?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12036828?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
  • 30

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    INTRODUCCIN

    La Enfermedad de Gaucher (EG) se ha venido clasificando desde una pers-pectiva clnica en tres formas diferentes. Tipo I sin afectacin neurolgica. Tipo IIslo presente en la infancia, con severa afectacin neurolgica y corta superviven-cia. Tipo III de inicio en edad juvenil, con afectacin neurolgica crnica y consupervivencia ms prolongada que la anterior. Debido a la falta de correlacingenotipo-fenotipo en muchos casos, de la variabilidad clnica de la enfermedad yde su evolucin a largo plazo, hoy en da tiende a considerarse a la Enfermedadde Gaucher como un continuo clnico que abarca desde formas letales en el re-cin nacido hasta formas prcticamente asintomticas en la edad adulta (1).

    En los nios la enfermedad de Gaucher viene condicionada por el hechode que la secuencia de acontecimientos fisiopatolgicos que dan lugar a las al-teraciones orgnicas de la enfermedad, y por tanto a sus manifestaciones clni-cas, tiene lugar en un organismo en crecimiento y desarrollo continuado, desdela poca intrauterina hasta el final de la pubertad. Ello hace que la EG peditri-ca tenga unas caractersticas especiales que condicionan poderosamente el ma-nejo de esta enfermedad en el nio.

    La enfermedad de Gaucher debuta clnicamente durante la infancia en el70% de los casos y, cuando ello es as, es ms grave y progresa de un modoms rpido que en la edad adulta. Existen formas clnicas de la enfermedadque son especficas de la infancia, tales como las formas letales del recin naci-do (con hydrops fetalis, recin nacido collodin e ictiosis congnita) y las for-mas con afectacin neurolgica grave del lactante. Durante la edad infantil laenfermedad plantea problemas propios que exigen un tratamiento y atencin es-peciales: retraso del crecimiento, retraso puberal y un trastorno de la mineraliza-cin sea que si no es identificado y tratado adecuadamente empeora el riesgoy el pronstico de las complicaciones seas del adulto. Adems, la superviven-cia a largo plazo de los pacientes que han iniciado el tratamiento durante losprimeros aos de la vida ha puesto en evidencia la aparicin tarda de proble-mas (hepatopata crnica, trastornos inmunitarios, hipertensin pulmonar o alte-raciones neurolgicas diversas) que hasta el momento eran desconocidas y quedeben ser abordadas a la luz de los nuevos conocimientos para definir en el fu-turo cules son los pacientes que pueden estar expuestos a ellas y cul es la te-rapia ms adecuada para su prevencin (2-6).

    Aspectos peditricos de la Enfermedadde Gaucher

  • 31

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Por todo ello el diagnstico precoz y el tratamiento individualizado, antesde la aparicin de alteraciones orgnicas irreversibles, tienen en el nio una do-ble funcin teraputica y preventiva, ms importante que en cualquier otra po-ca de la vida.

    DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER EN LA INFANCIA

    ClnicaDesde el punto de vista prctico, sigue siendo til en el nio considerar el

    diagnstico de la enfermedad de Gaucher sin afectacin neurolgica primaria(tipo 1) y el de la enfermedad de Gaucher con grave alteracin neurolgica (ti-pos 2 y 3).

    Enfermedad de Gaucher, no neuronoptica (tipo 1) en el nioLas manifestaciones generales de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en la

    infancia son prcticamente las mismas que en el adulto y desde esta perspectivason comunes las consideraciones acerca de la clnica, de las alteraciones visce-rales y del proceso diagnstico de la enfermedad. Sin embargo es muy impor-tante valorar especialmente todas aquellas que son propias o caractersticas delas distintas edades del nio.

    1. Durante la infancia. Debe sospecharse su presencia ante manifesta-ciones clnicas de enfermedad general, como palidez, petequias,equimosis, sangrado de mucosas, ictericia, astenia, anorexia, bajo ren-dimiento escolar, retraso del crecimiento, dolor o distensin abdominal,que se acompaan de trastornos hematolgicos (anemia, trombopenia,leucopenia), de visceromegalias (esplenomegalia, hepatomegalia), ode alteraciones esquelticas (dolor, deformidades seas, necrosis asp-ticas, fracturas espontneas).

    2. A partir de la adolescencia. Adems de los anteriores, es necesa-rio recordar que, en ocasiones, los primeros sntomas de la enferme-dad en esta poca de la vida pueden ser nicamente expresin de untrastorno en el desarrollo, en forma de crecimiento y maduracin searetardados, o de una pubertad retardada.

    Enfermedad de Gaucher neuronoptica (tipos 2 y 3) en el nioSon formas casi exclusivas de la infancia y a pesar de su menor frecuen-

    cia (alrededor de 1/100.000 recin nacidos, con variaciones tnicas y geogr-ficas), los graves problemas que plantean en relacin con el diagnstico, el tra-

  • 32

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    tamiento y el pronstico de los nios afectos, justifica una atencin preferentepara esta patologa.

    Adems de la sintomatologa clnica, que derivada de la infiltracin seay visceral por las clulas de Gaucher comparten con el tipo 1, los tipos 2 y 3de la enfermedad se caracterizan por una variada pero sistemtica afectacinneurolgica de los pacientes.

    1. Tipo clnico 2Conocido como forma neurolgica aguda infantil se caracteriza por un ini-

    cio precoz (neonatal, o en los primeros meses de la vida), una evolucin rpida-mente progresiva y una secuencia de acontecimientos caracterstica. Alrededorde los 3 meses de edad se inicia el desarrollo de una llamativa hepatoespleno-megalia y de un modo simultneo aparece un cuadro de regresin psicomotriz,parlisis oculomotora, retroflexin del cuello, espasticidad con signos piramida-les bilaterales y afectacin bulbar con trastornos de la deglucin fundamental-mente. Adems, y como consecuencia de la masiva presencia de clulas deGaucher en alveolos y capilares pulmonares, se produce una fibrosis e hiperten-sin pulmonar que se manifiesta en forma de infiltrado reticular visible al exa-men radiolgico en casi todos los casos en edades muy precoces de la vida. Eldeterioro neurolgico es muy rpido y la grave afectacin del estado generalhace que la supervivencia media de los nios afectos sea de dos aos aproxi-madamente (7).

    2. Variante letal fetal y neonatal de la enfermedad de Gaucher tipo 2Algunos casos de enfermedad tipo 2 debutan durante la poca fetal o

    neonatal con un grave cuadro de hydrops fetalis, o con manifestaciones der-matolgicas tipo "ictiosis congnita" o "recin nacido tipo colodin". El exa-men bioqumico y ultraestructural de la piel pone en evidencia un desequili-brio lipoideo y una alteracin de la capa crnea caractersticas de estapatologa (8).

    3. Tipo clnico 3Al contrario que los del tipo 2, los nios afectos por el tipo clnico 3 pre-

    sentan una gran variabilidad en el momento del inicio de la enfermedad, en laexpresin clnica y en la gravedad de las manifestaciones, lo que dificulta enocasiones la exacta identificacin de estos pacientes. Desde una perspectiva cl-nica, el tipo 3 ha sido subdividido en los tipos 3a y 3b en funcin del predomi-nio de la afectacin neurolgica o visceral.

    El tipo 3a tiene un debut tardo (infancia o adolescencia), moderada afec-tacin visceral y afectacin neurolgica grave y progresiva (oftalmoplegia, epi-

  • 33

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    lepsia, ataxia, espasticidad, deterioro intelectual, etc.), con fallecimiento hacia latercera dcada de la vida. El tipo 3b tiene un debut precoz, escasas manifesta-ciones neurolgicas (oftalmoplegia supranuclear horizontal) y una grave afecta-cin sea y visceral que suele conducir a la muerte por insuficiencia heptica opulmonar al final de la infancia o adolescencia (1).

    De cualquier manera la identificacin de un paciente como pertenecientea uno o a otro subtipo, e incluso como perteneciente al tipo 2 o al tipo 3 de laEG, puede resultar muy difcil debido a la presencia de sntomas comunes y alsolapamiento de las edades de presentacin. Por ello, cuanto menor sea laedad del individuo afecto, con ms prudencia deben establecerse el diagnsticoy el pronstico definitivos.

    Exmenes complementariosComo en el adulto, el examen hematolgico, la cuantificacin de fosfata-

    sas cidas, de quitotriosidasa y de CCL18/PARC, el examen radiolgico de t-rax y esqueleto y la identificacin de clulas de Gaucher en el aspirado medu-lar, apoyan fuertemente la sospecha clnica de la enfermedad y ayudan acuantificar el grado de gravedad de la misma. Sin embargo el diagnstico decerteza exige en todos los casos la identificacin de la deficiencia enzimtica.La identificacin, si es posible, de la mutacin patgena del gen responsable dela sntesis de glucosidasa cida o de su protena activadora permite estableceren ocasiones la correlacin genotipo-fenotipo, la identificacin de portadores yel diagnstico prenatal o preimplantacional.

    TRATAMIENTO DE LAS FORMAS INFANTILES DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER

    El objetivo general del tratamiento en el nio es recuperar al paciente delos sntomas presentes, evitar las posibles manifestaciones futuras (1-3,9-11).

    Tratamiento inespecficoEn todos los casos es fundamental mantener unas medidas teraputicas in-

    especficas, que aseguren que el paciente se halla en la mejor situacin posiblepara recibir el tratamiento especfico y para desarrollar una vida normal ade-cuadamente integrada en su medio habitual. El mantenimiento de un estado nu-tricional adecuado, el apoyo psicolgico para el paciente y la familia, las medi-das de atencin temprana y rehabilitacin, la prevencin y el tratamiento de lasalteraciones esquelticas son de obligado cumplimiento en todos los casos. Juntoa ellas existen otra serie de medidas teraputicas que deben ser establecidas enfuncin de la problemtica general de cada paciente: tratamiento farmacolgico

  • 34

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    de los sntomas derivados de la patologa orgnica, prtesis sensoriales, soportecardiopulmonar, etc.

    Tratamiento especficoCinco estrategias teraputicas reales se estn desarrollando con ms o me-

    nos efectividad para el tratamiento de la Enfermedad de Gaucher: tratamientognico, tratamiento con clulas, tratamiento enzimtico sustitutivo, estimulacinde la actividad enzimtica mediante el uso de chaperones farmacolgicos einhibicin de la sntesis de sustrato. La eleccin de uno u otro, o el uso combina-do de algunos de ellos depende de las manifestaciones clnicas del enfermo, dela edad del paciente y de las posibilidades tcnicas para la utilizacin de una uotra medida.

    De todas estas opciones, en el momento actual, slo el tratamiento enzim-tico sustitutivo y el trasplante de mdula sea estn indicados en el tratamientode los nios afectos de una enfermedad de Gaucher. El primero es el nico tra-tamiento autorizado por el momento en todas las formas clnicas de la enferme-dad. En el tipo 1 ha transformado la evolucin natural de la enfermedad y enlos tipos 2 y 3 se utiliza con la esperanza de frenar la evolucin de las formascrnicas o mejorar la calidad de vida en las formas agudas. El trasplante medu-lar no se puede considerar una primera opcin teraputica, pero puede conside-rarse su utilizacin en las formas con afectacin neurolgica crnica, tipo 3.

    Definicin de los objetivos teraputicosEn pediatra los aspectos preventivos alcanzan su mximo significado y por

    ello es muy importante definir los objetivos teraputicos de un modo que permitasu cuantificacin y valoracin de un modo objetivo a lo largo del tiempo.

    Hemoglobina. Aumentar la Hb a 11 gr/dl a los 12-24 meses de tra-tamiento.

    Plaquetas. Aumentar plaquetas para evitar sangrado durante elprimer ao. En la trombocitopenia moderada aumentar las plaquetas 1,5 a 2veces durante el primer ao y alcanzar el nivel mnimo normal al 2 ao detratamiento. En la trombocitopenia grave aumentar las plaquetas 1,5 veces elprimer ao y aumentar lentamente durante los aos 2 a 5 (lo ideal es quedurante el 2 ao se dupliquen) aunque no se normalice la cifra. Evitar esple-nectoma. Mantener la mxima cifra alcanzada sin sangrado, de un modoestable.

    Hepatomegalia. Reducir y mantener el volumen, como mximo, en-tre 1 y 1,5 veces su valor normal. Reducir el volumen un 20-30% en los aos 1-2 de tratamiento, y un 30-40% en los aos 3 a 5.

    Esplenomegalia. Reducir y mantener el volumen, como mximo, en-

  • 35

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    tre 1 y 1,5 veces su valor normal. Reducir el volumen un 20-30% en los aos 1-2 de tratamiento, y un 30-40% en los aos 3 a 5.

    Alteraciones seas. Eliminar el dolor seo en 1 a 2 aos. Evitar cri-sis de dolor seo. Evitar osteonecrosis y colapso articular subcondral. Alcanzarel pico de masa sea ideal para su edad. Aumentar el espesor cortical y la den-sidad mineral trabecular en 2 aos.

    Crecimiento y maduracin. Alcanzar la talla normal para su edada los 3 aos de tratamiento. Alcanzar un desarrollo puberal normal.

    Comentarios:Estos objetivos son de mnimos y generales para todos los nios. Con in-

    dependencia de ellos cada paciente puede precisar ms objetivos en funcin desus manifestaciones clnicas iniciales.

    El hgado supone en varones normales de entre 5 y 12 aos el 3,5% delpeso corporal y el 2,5% despus de esta edad. En mujeres los valores normalesson del 3,2% y el 2,9% respectivamente. La equivalencia aproximada es de 1gramo por cada centmetro cbico de volumen heptico.

    El bazo supone aproximadamente el 0,2% del peso corporal y la equiva-lencia aproximada es de 0,45-0,6 gramos por cada centmetro cbico de volu-men.

    No se incluyen objetivos teraputicos para las manifestaciones neurolgi-cas de la enfermedad porque no existe por el momento un tratamiento que per-mita su manejo ni monitorizar la evolucin a largo plazo.

    Definicin individual del riesgoUna vez establecidos los objetivos teraputicos los pacientes pueden defi-

    nirse en funcin del grado de riesgo que tienen para desarrollar una evolucinclnica grave y por tanto seleccionar el tipo de tratamiento inicial, de acuerdocon los datos obtenidos de la evaluacin basal.

    1. ENFERMEDAD SIN MANIFESTACIONES NEUROLGICAS Riesgo altoEnfermedad que produce sntomas subjetivos (astenia, anorexia, dolor,

    etc.).Retraso de crecimiento.Evidencia de afectacin esqueltica.Plaquetas < 60.000 mm3 y/o hemorragia anmala.Hemoglobina inferior a 2 gr/dl por debajo del valor normal para la edadAfectacin de la calidad de vida.Hermano afecto de enfermedad de Gaucher grave.

  • 36

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Riesgo normalCualquier nio con dficit de b-glucuronidasa y sntomas clnicos presen-

    tes.

    2. ENFERMEDAD CON MANIFESTACIONES NEUROLGICASTodos los nios con sntomas neurolgicos secundarios a la enfermedad de

    Gaucher son nios de alto riesgo para la evolucin clnica.

    Comentarios:La clasificacin de alto o bajo riesgo se hace a priori y por lo tanto pue-

    de ocurrir que la evolucin del paciente est en contradiccin con ella. En todomomento el pediatra deber ajustar su conducta a las necesidades individualesde su paciente.

    Esquema teraputico

    1. TRATAMIENTO DEL PACIENTE SIN PATOLOGA NEUROLGICA Pacientes tributarios de tratamientoTodos los pacientes con sntomas deben recibir tratamiento, con indepen-

    dencia de su edad o de la gravedad de las manifestaciones clnicas. Tipo de tratamientoEn el momento actual, por debajo de los 18 aos el tratamiento debe

    efectuarse en todos los casos con glucocerebrosidasa manosa-terminal recombi-nante (Cerezyme) por va intravenosa (TES).

    DosisNios de alto riesgo: Iniciar 60 U/k cada 2 semanas. A los 3 meses ini-

    ciar valoracin de la respuesta teraputica.Nios de bajo riesgo: Iniciar 30-60 U/k cada 2 semanas. A los 3 meses

    iniciar valoracin de la respuesta teraputica. En todos los casosSe recomiendan aumentos o reducciones de dosis en fracciones de 30

    Unidades.No reducir la dosis antes de los 12-18 meses de tratamiento. A partir de

    ese momento se puede valorar la dosis a utilizar cada 6 meses.Dosis mnima a utilizar 30 U/k cada 15 dasNo retirar el TES durante la infancia.

  • 37

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    2. TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON PATOLOGA NEUROLGICA

    Tratamiento de la forma crnica neuronoptica

    Pacientes tributarios de tratamientoI. Forma crnica neuronoptica identificada.Nios con enfermedad tipo 3 comprobada.II. Nios en riesgo para desarrollar forma crnica neuronoptica.Nios con enfermedad de Gaucher, que son hermanos de nios con tipo

    3 comprobada.Nios con genotipos de riesgo, por ejemplo: L444P/L444P, D409H/

    D409H, L444P/D409H, etc.Nios con inicio de la enfermedad antes de los 2 aos de edad y snto-

    mas clnicos graves. Tipo de tratamientoEn el momento actual el nico tratamiento farmacolgico autorizado en es-

    te tipo de pacientes es el uso del TES. Los resultados son poco efectivos en lamayora de los casos, pero todos los pacientes de esta forma clnica deben be-neficiarse de un intento teraputico.

    Puede considerarse el trasplante de mdula o de clulas de cordn proce-dentes de donante no emparentado, cuando no se obtenga buena evolucin conTES en estos pacientes. Esta opcin teraputica, aunque no est definitivamentedescartada, cada vez es menos utilizada porque el balance entre el riesgo y losbeneficios obtenidos no parece muy positivo en la mayora de los casos.

    DosisI. Forma crnica neuronoptica identificadaIniciar 120 U/kilo/15 das. Si la patologa neurolgica progresa pasar a

    240/U/kilo/15 das durante 6 meses como mximo. Si no se produce mejoradisminuir la dosis a un nivel que permita controlar los sntomas viscerales. Noexiste consenso universal acerca del uso de dosis altas en esta forma clnica.

    II. Nios en riesgo para desarrollar forma crnica neuronopticaIniciar 60 U/kilo/15 das y vigilar cuidadosamente la evolucin por si

    aparecen sntomas de alteracin neurolgica orgnica o funcional. Vigilar espe-cialmente la normalidad de los movimientos sacdicos.

    Tratamiento de la forma aguda neuronoptica Pacientes tributarios de tratamientoPuede ensayarse el tratamiento especfico de estos pacientes con el objeti-

    vo de mejorar su calidad de vida. A efectos prcticos es conveniente diferenciarentre los que tienen afectacin piramidal y los que no la tienen.

  • 38

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Tipo de tratamientoEst autorizado el uso del TES y no est contemplado por el momento otro

    tipo de tratamientos. DosisPacientes sin afectacin piramidal y predominio de patologa bulbar (estri-

    dor, dificultad para deglucin):Probar con 120 U/k cada 2 semanas.Revisar dosis y la continuidad del tratamiento a los 6 meses de su inicio.Pacientes con afectacin piramidal (opisttonos, espasticidad, trismos) y

    afectacin cognitiva importante:Ensayar una dosis de 15 U/k cada 2 semanas para mejorar la viscerome-

    galia.

    Comentarios:El tratamiento enzimtico sustitutivo para nios con formas no neuronopti-

    cas de la enfermedad suele iniciarse generalmente con 60 unidades por kilo ca-da 15 das.

    En los nios con enfermedad neuroptica, especialmente en las formasagudas, no debe insistirse indefinidamente en el tratamiento y es convenientedecidir conjuntamente con la familia la retirada del TES despus de un tiempoprudencial (entre 6 y 12 meses) sin resultados teraputicos satisfactorios.

    CRITERIOS DE PRDIDA EN EL MANTENIMIENTO DE LOS OBJETIVOSPREVIAMENTE ALCANZADOS

    Una vez instaurado el tratamiento y alcanzados los objetivos deseados esnecesario controlar si, como consecuencia de cambios en el tratamiento o decualquier otro motivo, se produce una prdida en el mantenimiento de los objeti-vos alcanzados.

    Criterios determinantes de prdida:Si la Hb desciende 1,5 g/dl por debajo del valor previo a la reduccin

    de la dosis.Si las plaquetas descienden un 25% por debajo del valor previo a la re-

    duccin de la dosis, o si la cifra es inferior a 80.000 mm3.Si aparece sangrado espontneoSi el hgado o el bazo aumentan un 20% de volumen respecto al anterior.Si la enfermedad sea progresa (empeora el dolor, fractura, infarto, necro-

    sis).Si empeora la calidad de vida.

  • 39

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Agravamiento de sntomas pulmonares, si los hay.Disminucin del crecimiento. Criterios optativos:Aumento de quitotriosidasa (valorar variaciones que sean superiores al

    5%).Descenso de la densidad mineral sea.

    Comentarios:En los pacientes no neuronopticos, cuando se produce una prdida de

    objetivos por disminucin de la dosis, es necesario retomar la dosis con la quese haban obtenido y mantenido hasta ese momento los objetivos teraputicos.Cuando la prdida se produce sin disminucin previa de la dosis, es necesariodescartar la presencia de otra enfermedad concurrente causante del empeora-miento de los sntomas para proceder a su tratamiento y, si no se detecta estaltima situacin, es necesario valorar el aumento de la dosis.

    En los nios con patologa neurolgica no existen parmetros cuantitativosdefinidos para prdida de objetivos y debe ser considerada como tal cualquieragravamiento de la sintomatologa que presentaban hasta ese momento.

    SEGUIMIENTO

    La cumplimentacin de un protocolo de seguimiento, tanto para las formastipo 1, como para las formas con afectacin neurolgica, ayuda a garantizar eladecuado cuidado de los nios afectos. Las Tablas 2 y 3 recogen la metodo-loga a seguir, que en todos los casos debe adaptarse a las necesidades de ca-da paciente.

    El diagnstico precoz y el tratamiento individualizado, antes de laaparicin de alteraciones orgnicas irreversibles, tienen en el nio una do-ble funcin teraputica y preventiva, ms importante que en cualquier otrapoca de la vida.

  • 40

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    Tabla 2

    Seguimiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en Pediatra

    Pacientes sin T.E.S. Pacientes con T.E.S.Cada 12 Cada 12-24 Sin alcanzar los objetivos Alcanzados En cada cambiomeses meses teraputicos los objetivos de dosis, o con

    teraputicos problemasCada 3 Cada 12 Cada 12-24 clnicosmeses meses meses

    Examen X (cadafsico 6 meses) X X X

    Hb, plaquetas X (cada 6meses) X X X

    Quitotriosidasa,o TRAP X X X X

    Volumen visceral X X X X

    Funcin pulmonar X X X

    Funcin cardiovascular X X X

    Examenmovimientossacdicos X X X X

    RM columnay fmur X (24m.) X X X

    Rx simpleTrax, columna,huesos largos X X X X

    Densitometrasea X X X (24m) X

    Calidad de vida X X X X

    Anticuerposcontra el enzima X

  • 41

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    BIBLIOGRAFA

    1. Beutler E, Grabowski GA. Gaueher Disease, in Seriver ChR, Beaudet AL, SlyWS, Valle D (ed). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw Hi-lI, New York, 1995; pag. 2641-2670.

    2. Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Ha-rris CM, Kaplan P, Mengel E, Pocovi M, Vellodi A. Pediatric non-neuronopathic Gaucherdisease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr2004;163(2):58-66.

    3. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, Ha-rris CM, Kaplan P, McHugh K, Mengel E, Vellodi A.Paediatric non-neuronopathic Gau-cher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr2004;163(2):67-75.

    4. Wine E, Yaniv I, Cohen IJ.Hyperimmunoglobulinemia in pediatric-onset type 1Gaucher disease and effects of enzyme replacement therapy. J Pediatr Hematol Oncol2007;29(7):451-7.

    5. Mercimeck-Mahmotoglu S, Gruber S, Rolfs A, Stadlbauer A, Woeber C, KurnikP, Voigtlaender T, Moser E, Stoeckler-Ipsiroglu S Neurological and brain findings in pa-tients with Gaucher disease tipe 1. Mol Genet Metab 2007;91(4):390-395.

    6. Biegstraaten M, van Schaik IN, Aerts JM, Hollak CE. 'Non-neuronopathic' Gau-cher disease reconsidered. Prevalence of neurological manifestations in a Dutch cohort oftype I Gaucher disease patients and a systematic review of the literature. J Inherit MetabDis 2008 Apr 4;

    7. Mignot C, Doummar D, Maire I, De Villemeur TB; French Type 2 Gaucher Dise-ase Study Group. Type 2 Gaucher disease: 15 new cases and review of the literature.Brain Dev 2006;28(1):39-48.

    8. Eblan MJ, Goker-Alpan O, Sidransky E.Perinatal lethal Gaucher disease: a dis-

    Tabla 3

    Seguimiento de la enfermedad de Gaucher con patologa neurolgicaen Pediatra

    Control

    Clnico

    Neuroftalmolgico

    Audicin

    Imagen S.N.C.

    Neurofisiologa

    Desarrollo cognitivo

    Metodologa

    Examen neurolgico

    Movimientos sacdicos

    Audiometra clnica

    PET

    RMN

    EEG

    Brunet-Lezine (o Bayley)

    McCarty

    Wechsler

    Frecuencia

    3-6 meses

    12 meses

    12 meses

    Si los sntomas la justifican

    Si los sntomas lo justifican

    12 meses

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14677061?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14677062?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17609622?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17560820?ordinalpos=39&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18404411?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16485335?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
  • 42

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    tinct phenotype along the neuronopathic continuum. Fetal Pediatr Pathol 2005;24(4-5):205-22.

    9. Drelichman G, Ponce E, Basack N, Freigeiro D, Aversa L, Graciela E, Kohan R.Clinical consequences of interrupting enzyme replacement therapy in children with type1 Gaucher disease. J Pediatr 2007;151(2):197-201.

    10. Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB, Collin-Histed T, Erikson A, Mengel E,Rolfs A, Tylki-Szymanska A. Management of neuronopathic Gaucher disease: A Europe-an consensus. J Inher Metab Dis 2001;24:319-327.

    11. Davies EH, Erikson A, Collin-Histed T, Mengel E, Tylki-Szymanska A, VellodiA.Outcome of type III Gaucher disease on enzyme replacement therapy: review of 55cases. J Inherit Metab Dis 2007;30(6):935-42.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16396828?ordinalpos=5&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17643778?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11486896?ordinalpos=16&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSumhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17994286?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
  • 43

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    La automatizacin de muchas tcnicas de laboratorio, que fueron manualeshasta finales del siglo XX, ha representado un avance fundamental en cuan-to al diagnstico en la enfermedad de Gaucher. Dicho diagnstico se basaen tres pilares fundamentales que son: 1) la demostracin del descenso de la ac-tividad de B-Glucosidasa cida en una muestra adecuada (el denominado diag-nstico bioqumico); 2) la determinacin de cada uno de los dos alelos respon-sables de la enfermedad (diagnstico gentico); 3) la definicin de losmarcadores biolgicos para seguimiento y control de los pacientes, incluso co-mo mtodo para sentar las bases del tratamiento.

    EL DIAGNSTICO MORFOLGICO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER

    Hasta hace unos 40 aos el diagnstico de la enfermedad de Gaucher(EG) se basaba en el estudio de la mdula sea (MO) donde se identificabanlos macrfagos que acumulaban la glucosilceramida; las denominadas clulasde Gaucher. Sin embargo, existe la posibilidad de encontrar clulas muy simila-res, "clulas pseudoGaucher", en una gran variedad de entidades distintas co-mo la leucemia crnica granuloctica, talasemia, mieloma mltiple, enfermedadde Hodgkin y linfomas plasmocitoides. Alrededor de un 30% de pacientes conleucemia mieloide crnica presentan clulas pseudo-Gaucher en la MO, presumi-blemente debido al aumento masivo de la presentacin de membranas mieloides(conteniendo glucosilceramida) a los macrfagos.

    Debido a que el examen de MO precisa la realizacin de una tcnica in-vasiva y sta no es especfica, el diagnstico histolgico de la EG a travs deesta tcnica debera representar nicamente un porcentaje pequeo de pacien-tes en los cuales no se habra sospechado previamente la posibilidad de tal en-fermedad. Por otro lado, a pesar de que en un principio se crey que los suje-tos portadores sanos podran presentar un nmero escaso de clulas deGaucher, en la actualidad se sabe que tales clulas no estn presentes en ellos.

    EL DIAGNSTICO BIOQUMICO: LA 4 METILUMBELIFERONA

    Debido a lo citado en el apartado anterior, en 1970, en el laboratorio deNeurogentica del Dr. Kolodny en Estados Unidos, se describe una nueva tcni-

    Diagnstico

  • 44

    ACTUALIZACIONESEL MEDICOEL MEDICO

    Actu

    aliz

    aci

    n en

    Enf

    erm

    edad

    de

    Gauc

    her

    ca basada en la demostracin del dficit enzimtico de B-glucosidasa cida enlos leucocitos de la sangre perifrica (sp). Para ello se utiliza una sustancia fluo-rada que se genera en una cantidad directamente proporcional a la actividadde la B-glucosidasa.

    La utilizacin del substrato soluble en agua 4-metil-umbeliferil-B-D-glucopira-nsido (4-MU Glc) ha simplificado el diagnstico. A un pH de 5, el 4-MU Glcse une prcticamente igual a los leucocitos de los pacientes con EG que a lossujetos sanos controles, pero a un pH de 4 la actividad de los leucocitos de lospacientes con EG es nicamente alrededor del 10% de lo normal; de esta mane-ra el hallazgo de una actividad por debajo del 15% de la media es diagnsticade enfermedad. Uno de los principales problemas de esta tcnica es que paraobtener el rendimiento ms ptimo es necesario procesar las muestras de sangredentro de las 24 horas siguientes a la extraccin de la misma. El segundo pro-blema es que la determinacin "in vitro" de la actividad de la B-glucosidasa ci-da no refleja adecuadamente la capacidad hidroltica hacia la glucosilceramiday, debido a esto, el nivel "in vitro" de la actividad enzimtica no permite distin-guir las formas neuropticas (tipos 2 y 3) de las no neuropticas. Por ltimo, lossujetos sanos, pero heterocigotos, presentan alrededor de la mitad de actividadpara la B-glucosidasa cida en los leucocitos de la sp y los fibroblastos cutneoscultivados. En este sentido encontramos una considerable superposicin (mayordel 20%) entre los rangos de actividad de los sujetos sin alelos defectuosos y losheterocigotos.

    En la actualidad la determinacin de esta actividad enzimtica no s