patologías de depósito lisosomal: la enfermedad de gaucher como sistema modelo. pilar giraldo

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  • Patologas de depsito lisosomal:

    la enfermedad de Gaucher

    como sistema modelo.

    Pilar Giraldo

  • Pilar Giraldo

    S de Hematologa.

    Hospital Universitario Miguel Servet

    Unidad de Investigacin Traslacional

    Hospital Universitario Miguel Servet

    Centro de Investigacin Biomdica en

    Red de Enfermedades Raras

    CIBERER

    FEETEG

  • Un poco de historia

    Pilar Giraldo

  • Pilar Giraldo

    Grupo Multidisciplinar de Investigacin en

    Enfermedades Hematolgicas y

    Metablicas de Depsito Lisosomal

    Zaragoza 1993

  • Pilar Giraldo

    3

    Grupos de Investigacin: 60

    1

    1

    26

    2 18

    1

    1

    60 Grupos 9 CC.AA. 7

    U-752

  • Por qu la hematologa y las

    enfermedades de depsito?

    Pilar Giraldo

  • Hematopoyesis. Los protagonistas!

    Mdula sea Linfocitos B

    immunoprotenas

    BAZO

    Linfocitos T

    ANEMIA

    trombocitopenia

    macrfagos

    Pilar Giraldo

    plaquetas

  • Enfermedad de Gaucher

    Modelo de

    enfermedad por

    defecto gentico.

    Pilar Giraldo

  • Caractersticas de la poblacin

    refractaria

  • Epidemiologa

    Pilar Giraldo

  • Pilar Giraldo

    Est sometido a la normativa legal y registrado con el n 1971180032.

    Acreditacin de calidad segn las Normas ISO2000-9001 Num. EC2751/07.

    REGISTRO ESPAOL DE ENFERMEDAD DE GAUCHER

    2011

    1997. Diputacin General de Aragn: REF: PCM 1094

    1997. Fondo de Investigacin Sanitaria. FIS 97/0527

  • Re

    gis

    tro

    Es

    pa

    ol d

    e E

    G

    MAPA DE LAS CARACTERISTICAS CLINICAS, GENETICAS

    DE LA EG EN PENINSULA IBERICA

    Periodo de estudio: 1993-2010

    Edad media al diagnstico 26.319.8 a

    Gnero: mujer 47.74 %, varn: 47.98%

    Vivos: 90.4 % (tipo 1); 31.0% (tipo 3); 0% (tipo 2) FEETEG

    92

    Total 442

    Giraldo P et al, 2011.

  • Re

    gis

    tro

    Es

    pa

    ol d

    e E

    G

    1

    3

    2

    19: 5,1%

    Tipos

    313: 87,6%

    25: 7,6%

    De la informacin recogida en el Registro Espaol

    de la Enfermedad, conocemos que

    de los 357 casos registrados desde 1993

    % FEETEG

  • FEETEG

    Enfermedad de Gaucher tipo 1

    Edad al diagnstico 3dcada Portadores de N370S 87,6 % Visceromegalias 95,6 % Enfermedad sea 70,4 % Enfermedad de Parkinson 8,1 % Neuropata perifrica 10,9 % Dficit de vitamina B12 13,2 % Gammapatas mono/policlon 42,3 % Depsitos frricos aumentados 28,8 % Sin tratamiento 20,1 % Esplenectoma 28,1 % Ciruga ortopdica 27,5 %

  • Pilar Giraldo

    J Hum Genet. 2007;52:391-6.

    Mutation analysis and genotype/phenotype relationships of

    Gaucher disease patients in Spain.

    Alfonso P, Aznarez S, Giralt M, Pocovi M, Giraldo P; Spanish

    Gaucher's Disease Registry.

    Missense V15M

    G113E

    M123T

    R120W

    R131C

    T134P

    P182L

    N188S

    G195W

    G202R

    R257Q

    P266L

    W312R

    Y313H

    E326K*

    G325W

    L336P

    S364N

    S364R

    N370S

    G377S

    P391L

    R395C

    N396T

    V398I

    D409H

    L444P

    R463C

    R496H

    Nonsense W(-4)X

    R47X

    R163X

    R257X

    R359X

    Splicing IVS4-2A>G

    Rec alleles Rec ex5-...10

    Rec complete gen

    RecNciI + c.1263-1317del55

    RecNciI

    Delection/insertions c.42-65 del 24

    c.84insG

    c.225-227delTAC

    c.500insT

    c.953delT

    c.1214-1215delGC

    c.1263-1317del55

    c.1439-1445del7

    c.1451delAC

    c.1510-1513delTCT (465delS)

    Others c.(-203)A>G

    76 mutaciones

    diferentes en

    Espaa

  • W(-4)X R47X T134P R163X N370S P391L N392I

    D409H

    L444P

    R496H c.84insG c.708delC RecNciI L444P;E326K

    W(-4)X Q169X Y313H N370S D409H L444P L444P;E326K c.1097_1098delGC

    G202R I270P R359X

    N370S L444P IVS5+1g>t

    M123T M123K R359Q R395C c.1263_1317del55 c.1439_1445del7

    N370S L444P c.838delT RecNciI

    G202R R257X H311R R359Q

    F109V W184R V191G N370S G377S N396T L444P R463C c.84insG IVS2+1 RecTL RecNciI Rec all gene L444P+E326K

    G202R

    N370S

    R463C

    R257Q

    N370S

    L444P c.1263_1317del55

    R47X

    R120W

    T134P

    G202R

    N370S

    G377S

    L444P

    R463C

    c.84insG

    c.500insT

    c.1263_1317del55

    c.1451_1452delAC

    RecNciI

    c.(-203)A>G;IVS4-2a>g

    c.1263_1317del55

    S364R

    N370S

    L444P

    c.500insT

    R163X

    G195W

    G195E

    R285C

    Y313H

    N370S

    G377S

    D409H

    L444P

    c.84insG

    c.203_204insC

    c.1098insA

    c.1263_1317del55

    c.(-203)A>G;P391L

    Rec(int2)

    L444P;E326K

    RecTL;c.1263_1317del55

    R47X

    G113E

    R120W

    N188S

    G202R

    R257X

    L336P

    S364R

    N370S

    V15M

    T134P

    G195W

    G202R

    W312R

    G325W

    N370S

    G377S

    D409H

    Y412H

    L444P

    R463H

    c.84insG

    c.1263_1317del55

    Rec all gene

    N188S;E326K

    L444P;E326K

    P182L

    G202R

    N370S

    Y313H

    P391L

    L444P

    L444P;E326K

    N370S G377S L444P c.1510_1512delTCT

    G377S

    G389E

    D409H

    L444P

    c.500insT

    c.1263_1317del55

    RecNciI

    c.(-203)A>G;P182L

    E326K;N188S

    R120W

    G202R

    N370S

    P391L

    L444P

    c.1263_1317del55

    G195E

    L444P

    N370S

    L444P

    Giraldo P et al, 2011.

  • Pilar Giraldo

    Clin Genet 2011 In Press

    Gaucher disease: Frequency analysis of the N370S and L444P mutations

    in the Spanish population using pyrosequencing

    Beatriz Garca-Rodrguez, Pilar Alfonso, Miguel Malln, Miguel Pocov,

    Pilar Giraldo

  • Enfermedad de Gaucher

    Pilar Giraldo

    1990 Alglucerase Genzyme

    1995 Imiglucerase

  • Pilar Giraldo

    0 40 80

    120 160 200 240 280 320 360 400

    Basal 6m 1 y 2y 3y 4y

    4 6 8

    10 12 14 16 18 20

    Basal 6m 1 y 2y 3y 4y

    0 2 4 6 8

    10 12 14 16 18 20

    Basal 6m 1 y 2y 3y 4y Hgado

    0 5

    10 15 20 25 30 35 40

    Basal 6m 1 y 2y 3y 4y Bazo

    hemoglobina g/dL

    plaquetas

    x 109/L

  • Pilar Giraldo

    0

    10

    20

    30

    40

    50

    60

    70

    80

    90

    100

    PF RF Pain GH Vit SP ER MH

    Spanish Population

    Before ERT

    After 24 m ERT

    Qual Life Res. 2005 Mar;14(2):453-62.

    Quality of life related to type 1 Gaucher disease:

    Spanish experience.

    Giraldo P, Solano V, Prez-Calvo JI, Giralt M, Rubio-

    Flix D; Spanish Group on Gaucher disease.

  • Enfermedad de Gaucher

    Durante dos dcadas de tratamiento enzimtico hemos

    comprobado el beneficio que proporciona a muchos

    pacientes.

    Sin embargo, persisten necesidades no satisfechas

    195 pacientes

    Weinreb N. Am J Hematol 2008

  • Enfermedad de Gaucher

    La enfermedad de Gaucher tipo 1, (90-95%) se ha

    considerado como enfermedad sin sntomas neurolgicos.

    Sin embargo se ha demostrado insistentemente que existe

    una asociacin con la enfermedad de Parkinson.

    Tambin hay mayor frecuencia de neuropata perifrica.

    Pilar Giraldo

  • Pilar Giraldo

    Med Clin (Barc). 2008;131:175-9.

    [Neurological manifestations in patients with

    Gaucher disease and in their relatives]

    Giraldo P, Capablo JL, Alfonso P, Latre P, Garca

    B, Pocov M; Grupo Espaol sobre Enfermedad

    de Gaucher. Pacientes EG tipo 1

    30 (32,6%)

    Portadores de EG

    36 (13,5%)

  • Pilar Giraldo

    GLUCOCEREBROSIDASE GENE MUTATIONS AND RISK OF PARKINSONS DISEASE IN

    THE SPANISH POPULATION

    Garca-Rodrguez B, Alfonso P, Capablo JL, Malln M, Latre P, Prez I, Giraldo P, Pocov M.

    Garca-Rodrguez B. Tesis Doctoral 2010

  • Pilar Giraldo

    Enfermedad de Parkinson gen GBA

  • FEETEG

    Variante c.(-203)A>G en el promotor

    Otros genes

    Genotipo Edad

    dx

    E sea E neurolgica E visceral

    [N370S]+[ IVS4-2a>g;c.(-203)A>G] 45 Avanzada E Parkinson SI

    55 No E Parkinson NO

    3 No NO SI

    6 Avanzada NO SI

    3 NO NO SI

    5 m NO Tipo 2 SI

    Alfonso P et al Clin Chim Acta. 2011

  • Enfermedad de Gaucher

    La afectacin sea es

    una manifestacin

    importante y contribuye a

    intensificar el

    dolor y disminuir la

    calidad de vida.

    Pilar Giraldo

  • Pilar Giraldo

    M. Roca, J. Mota, P. Alfonso, M. Pocov, P. Giraldo S-MRI score: A simple method for assessing bone marrow involvement in Gaucher

    disease. Eur J Radiol. 2007, 62:132-7 .Three MRI patterns and

    punctuation in each location were

    defined: normal, 0; non-

    homogeneous infiltration subtypes

    reticular, 1; mottled, 2; diffuse, 3; and

    homogeneous infiltration, 4. This

    score was called Spanish-MRI (S-

    MRI). It is a simple method that