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Slide 1 La Malattia di Gaucher ANTONINO GIUFFRIDA Slide 2 La Malattia di Gaucher La Malattia di Gaucher una malattia metabolica congenita dovuta allaccumulo di un particolare glicosfingolipide, il glucosilceramide, allinterno dei lisosomi presenti nei macrofagi Slide 3 La diagnosi molecolare si effettua tramite l'analisi del DNA e permette di conoscere il genotipo cio le mutazioni del gene glucocerebrosidasi che sono causa del difetto enzimatico. Il gene glucocerebrosidasi si trova sul cromosoma 1 (locus 1q 21); costituito da oltre 7000 paia di basi (pb), in cui si riconoscono 11 esoni (regioni codificanti) intervallati da 10 introni (regioni non codificanti). In seguito ad una serie di processamenti, tra cui la rimozione degli introni, "splicing", avviene la trasformazione in mRNA (oltre 2000 pb) che codifica per la proteina enzimatica glucocerebrosidasi, costituita da circa 500 aminoacidi. Slide 4 Malattia di Gaucher: una visione dinsieme Una delle pi comuni malattie da accumolo lisosomiale Ereditariet autosomica recessiva (Cromosoma 1) Carenza dellenzima glucocerebrosidasi Macrofagi infarciti (Cellule di Gaucher) Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica, debilitante e a volte potenzialemente letale Glucocerebroside Ceramide Glucocerebrosidasi Glucosio + Slide 5 Lisosoma nella Malattia di Gaucher Lisosoma Normale Accumulo di glucosilceramide dovuto a ridotta catabolizzazione a glucosio + ceramide Normale catabolismo di glucosilceramide a glucosio + ceramide = glucosilceramide = glucosio = ceramide Il metabolismo della Glucosilceramide nei lisosomi dei macrofagi Slide 6 Slide 7 Malattia di Gaucher: Patologia Cellula di GaucherCellula normale Slide 8 LA MALATTIA DI GAUCHER Clinica Slide 9 La malattia di Gaucher Linfiltrazione delle cellule di Gaucher in tutti quei tessuti in cui sono normalmente presenti macrofagi. Adulto asintomatico Giovane con forma lieve Bambino Con forma grave Slide 10 La malattia di Gaucher Nosograficamente veniva distinta in tre sottotipi clinici: Gaucher tipo I a decorso cronico, senza coinvolgiment o neurologico Insorgenza nel bambino e nelladulto Gaucher tipo II a decorso acuto, con grave coinvolgiment o neurologico Insorgenza neonatale Gaucher tipo III a decorso progressivo,c on coinvolgiment o neurologico Insorgenza infantile Slide 11 La malattia di Gaucher presenta un continuum fenotipico Tipo 1 Tipo 3 Tipo 2 Manifestazioni neurologiche Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiache Epilessia mioclonica Movimenti oculari rallentati Manifestazioni parkinsoniane 2 coinvolgimento neurologico Malattia viscerale Asintomatico Malattia scheletrica Degenerazione neurologica progressiva Ittiosi congenita Idrope fetale Slide 12 Manifestazioni cliniche Fegato Aumenta fino a 10 volte rispetto al volume normale Milza Aumenta fino a 50 volte rispetto al volume normale Il coinvolgimento ematologico maggiore nei pazienti pi giovani. Anemia e trombocitopenia sono variabili e non sono linearmente correlate ai volumi epatico e splenico. Coinvolgimento ematologico Slide 13 Manifestazioni cliniche manifestazioni ossee Gli effetti sulla struttura ossea sono spesso debilitanti dolore osseo e crisi ossee osteoporosi osteopenia e osteolisi osteonecrosi osteosclerosi fratture deformit ritardo della crescita (nei bambini) Slide 14 LA MALATTIA DI GAUCHER Diagnosi Slide 15 Diagnosi della malattia di Gaucher Sospetto clinico sulla base delle manifestazioni cliniche Conferma della diagnosi parametri di laboratorio Attivita glucocerebrosidasica nei leucociti o in coltura di fibroblasti da biopsia cutanea analisi genetica del DNA Slide 16 LA MALATTIA DI GAUCHER La terapia Slide 17 Trattamento della malattia di Gaucher: obiettivi Ridurre il volume del fegato e della milza (organomegalia) Alleviare lanemia eliminare la necessit di trasfusioni ridurre laffaticamento Aumentare o normalizzare il conteggio delle piastrine impedire emorragie spontanei Ridurre le manifestazioni ossee Migliorare la Qualit della vita Slide 18 Per trattare i sintomi ematologici Ferro e vitamine trasfusioni virtualmente mai usate oggi splenectomia (totale o parziale) Per trattare le manifestazioni scheletriche Analgesici (FANS e oppiacei) bifosfonati integratori di calcio e vitamina D Protesi chirurgiche Trattamento della malattia di Gaucher: trattamento non specifico

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