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La Malattia di Gaucher
ANTONINO GIUFFRIDA
La Malattia di Gaucher
La Malattia di Gaucher è una
malattia metabolica congenita
dovuta all’accumulo di un
particolare glicosfingolipide, il
glucosilceramide, all’interno dei
lisosomi presenti nei macrofagi
La diagnosi molecolare si effettua tramite l'analisi del DNA e permette di conoscere il genotipo cioè
le mutazioni del gene glucocerebrosidasi che sono causa del difetto enzimatico.
Il gene glucocerebrosidasi si trova sul cromosoma 1 (locus 1q 21); è costituito da oltre 7000 paia di
basi (pb), in cui si riconoscono 11 esoni (regioni codificanti) intervallati da 10 introni (regioni non
codificanti). In seguito ad una serie di processamenti, tra cui la rimozione degli introni, "splicing",
avviene la trasformazione in mRNA (oltre 2000 pb) che codifica per la proteina enzimatica
glucocerebrosidasi, costituita da circa 500 aminoacidi.
Malattia di Gaucher: una visione d’insieme
• Una delle più comuni malattie da accumolo lisosomiale • Ereditarietà autosomica recessiva (Cromosoma 1)• Carenza dell’enzima glucocerebrosidasi• Macrofagi infarciti (Cellule di Gaucher)• Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica, debilitante e a
volte potenzialemente letale
GlucocerebrosideCeramide
Glucocerebrosidasi
Glucosio+
Lisosoma nella Malattia di GaucherLisosoma Normale
Accumulo di glucosilceramide dovuto a ridotta
catabolizzazione a glucosio + ceramide
Normale catabolismo di glucosilceramide a glucosio + ceramide
= glucosilceramide
= glucosio = ceramide
Il metabolismo della Glucosilceramide nei lisosomi dei macrofagi
Malattia di Gaucher: Patologia
Cellula di GaucherCellula normale
LA MALATTIA DI GAUCHER
Clinica
La malattia di Gaucher
L’infiltrazione delle cellule di Gaucher in tutti quei tessuti in cui sono normalmente presenti macrofagi.
Adulto asintomatico Giovane
con forma lieve
Bambino
Con forma grave
La malattia di Gaucher
Nosograficamente veniva distinta in tre sottotipi clinici:
Gaucher tipo I
• a decorso cronico, senza coinvolgimento neurologico
• Insorgenza nel bambino e nell’adulto
Gaucher tipo II
• a decorso acuto, con grave coinvolgimento neurologico
• Insorgenza neonatale
Gaucher tipo III
• a decorso progressivo,con coinvolgimento neurologico
• Insorgenza infantile
La malattia di Gaucher presenta un continuum fenotipico
Tipo 1Tipo 3
Tipo 2
Manifestazioni neurologiche
Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiacheEpilessia mioclonica
Movimenti oculari rallentati
Manifestazioni parkinsoniane
2º coinvolgimento neurologico
Malattia viscerale
Asintomatico
Malattia scheletrica
Degenerazione neurologica progressiva
Ittiosi congenita
Idrope fetale
Manifestazioni cliniche
Fegato
Aumenta fino a 10 volte rispetto al volume normale
Milza
Aumenta fino a 50 volte rispetto al volume normale
• Il coinvolgimento ematologico è maggiore nei pazienti più giovani.
• Anemia e trombocitopenia sono variabili e non sono linearmente correlate ai volumi
epatico e splenico.
Coinvolgimento ematologico
Manifestazioni cliniche – manifestazioni ossee
Gli effetti sulla struttura ossea sono spesso debilitanti
– dolore osseo e crisi ossee
– osteoporosi
– osteopenia e osteolisi
– osteonecrosi
– osteosclerosi
– fratture
– deformità
– ritardo della crescita (nei bambini)
LA MALATTIA DI GAUCHER
Diagnosi
Diagnosi della malattia di Gaucher
• Sospetto clinico
– sulla base delle manifestazioni cliniche
• Conferma della diagnosi
• parametri di laboratorio
• Attivita’ glucocerebrosidasica nei leucociti o in coltura di fibroblasti da biopsia cutanea
– analisi genetica del DNA
LA MALATTIA DI GAUCHER
La terapia
Trattamento della malattia di Gaucher: obiettivi
• Ridurre il volume del fegato e della milza (organomegalia)
• Alleviare l’anemia– eliminare la necessità di trasfusioni– ridurre l’affaticamento
• Aumentare o normalizzare il conteggio delle piastrine– impedire emorragie spontanei
• Ridurre le manifestazioni ossee
• Migliorare la Qualità della vita
• Per trattare i sintomi ematologici– Ferro e vitamine– trasfusioni – virtualmente mai usate oggi
• splenectomia (totale o parziale)
• Per trattare le manifestazioni scheletriche– Analgesici (FANS e oppiacei)– bifosfonati– integratori di calcio e vitamina D– Protesi chirurgiche
Trattamento della malattia di Gaucher:
trattamento non specifico