La Malattia di Gaucher

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La Malattia di Gaucher. ANTONINO GIUFFRIDA. La Malattia di Gaucher. La Malattia di Gaucher una malattia metabolica congenita dovuta allaccumulo di un particolare glicosfingolipide, il glucosilceramide, allinterno dei lisosomi presenti nei macrofagi. - PowerPoint PPT Presentation

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  • La Malattia di GaucherANTONINO GIUFFRIDA

  • La Malattia di GaucherLa Malattia di Gaucher una malattia metabolica congenita dovuta allaccumulo di un particolare glicosfingolipide, il glucosilceramide, allinterno dei lisosomi presenti nei macrofagi

  • La diagnosi molecolare si effettua tramite l'analisi del DNA e permette di conoscere il genotipo ciole mutazioni del gene glucocerebrosidasi che sono causa del difetto enzimatico.Il gene glucocerebrosidasi si trova sul cromosoma 1 (locus 1q 21); costituito da oltre 7000 paia dibasi (pb), in cui si riconoscono 11 esoni (regioni codificanti) intervallati da 10 introni (regioni noncodificanti). In seguito ad una serie di processamenti, tra cui la rimozione degli introni, "splicing",avviene la trasformazione in mRNA (oltre 2000 pb) che codifica per la proteina enzimaticaglucocerebrosidasi, costituita da circa 500 aminoacidi.

  • Malattia di Gaucher: una visione dinsiemeUna delle pi comuni malattie da accumolo lisosomiale Ereditariet autosomica recessiva (Cromosoma 1)Carenza dellenzima glucocerebrosidasiMacrofagi infarciti (Cellule di Gaucher)Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica, debilitante e a volte potenzialemente letale

  • Lisosoma nella Malattia di GaucherLisosoma NormaleAccumulo di glucosilceramide dovuto a ridotta catabolizzazione a glucosio + ceramideNormale catabolismo di glucosilceramide a glucosio + ceramide= glucosilceramide= glucosio= ceramideIl metabolismo della Glucosilceramide nei lisosomi dei macrofagi

  • Malattia di Gaucher: PatologiaCellula di GaucherCellula normale

  • LA MALATTIA DI GAUCHERClinica

  • La malattia di Gaucher Linfiltrazione delle cellule di Gaucher in tutti quei tessuti in cui sono normalmente presenti macrofagi.Adulto asintomaticoGiovane con forma lieveBambino Con forma grave

  • La malattia di Gaucher

    Nosograficamente veniva distinta in tre sottotipi clinici: Gaucher tipo I a decorso cronico, senza coinvolgimento neurologico Insorgenza nel bambino e nelladulto

    Gaucher tipo II a decorso acuto, con grave coinvolgimento neurologicoInsorgenza neonatale Gaucher tipo III a decorso progressivo,con coinvolgimento neurologico Insorgenza infantile

  • La malattia di Gaucher presenta un continuum fenotipicoTipo 1Tipo 3Tipo 2Manifestazioni neurologiche

  • Manifestazioni clinicheFegato Aumenta fino a 10 volte rispetto al volume normaleMilza Aumenta fino a 50 volte rispetto al volume normale

    Il coinvolgimento ematologico maggiore nei pazienti pi giovani. Anemia e trombocitopenia sono variabili e non sono linearmente correlate ai volumi epatico e splenico.

    Coinvolgimento ematologico

  • Manifestazioni cliniche manifestazioni ossee Gli effetti sulla struttura ossea sono spesso debilitantidolore osseo e crisi osseeosteoporosiosteopenia e osteolisiosteonecrosiosteosclerosifratturedeformitritardo della crescita (nei bambini)

  • LA MALATTIA DI GAUCHERDiagnosi

  • Diagnosi della malattia di GaucherSospetto clinico sulla base delle manifestazioni clinicheConferma della diagnosiparametri di laboratorio

    Attivita glucocerebrosidasica nei leucociti o in coltura di fibroblasti da biopsia cutanea

    analisi genetica del DNA

  • LA MALATTIA DI GAUCHERLa terapia

  • Trattamento della malattia di Gaucher: obiettiviRidurre il volume del fegato e della milza (organomegalia)

    Alleviare lanemiaeliminare la necessit di trasfusioniridurre laffaticamento

    Aumentare o normalizzare il conteggio delle piastrineimpedire emorragie spontanei

    Ridurre le manifestazioni ossee

    Migliorare la Qualit della vita

  • Trattamento della malattia di Gaucher: trattamento non specificoPer trattare i sintomi ematologiciFerro e vitaminetrasfusioni virtualmente mai usate oggisplenectomia (totale o parziale)

    Per trattare le manifestazioni scheletricheAnalgesici (FANS e oppiacei)bifosfonatiintegratori di calcio e vitamina DProtesi chirurgiche

    To understand what happens in Gaucher disease it is important to understand normal glucosylceramide metabolism taking place within the lysosomes of the cells of the body and, most relevantly, the macrophages:Synthesis: glucosylceramide is the parent compound of complex GSLs that are synthesised within cells and its formation from glucose and ceramide is catalysed by the enzyme glucosylceramide synthase. This happens in the Golgi apparatus.Breakdown: the GSLs produced subsequently get broken down into glucose and ceramide (and can then be recycled), a process that is catalysed by the enzyme -glucocerebrosidase. This happens in the lysosomes (see later slide for more details)

    In Gaucher disease, the glucosylceramide accumulation in the lysosomes leads to an alteration in normal cell function and, thus, to the clinical manifestations of Gaucher disease. Le cellule di Gaucher sono macrofagi (cellule monocitarie) infarciti di glucocerebroside non completamente degradato nei lisosomi che si colorano positivamente con la reazione acido periodico-Schiff (PAS). Allingrandimento si presentano con un citoplasma di tipo fibrillare (aspetto a carta crespa) e con il nucleo spostato in modo anomalo.Una malattia con un elevato turnover della membrana cellulare pu essere talvolta associata alle cellule di pseudo-Gaucher. Rispetto alle normali cellule di Gaucher, che tendono a raggrupparsi in cluster, le cellule di pseudo-Gaucher tendono ad apparire isolate. Le cellule pseudo-Gaucher sono state riscontrate in leucemie granulomatose croniche, talassemia, mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, linfomi plasmacitoidi, AIDS e infezioni da mycobacterium avium.

    Bibliografia:1. Data on file. Genzyme Corporation.Quindi, considerando complessivamente i 3 tipi di malattia di Gaucher, leterogeneit delle manifestazioni pu essere considerata come un continuum di sintomi clinici.

    I soggetti affetti da malattia di Gaucher possono lamentare dolori generali alle ossa e alle articolazioni: questo uno degli aspetti pi debilitanti della patologia. Tali dolori sono probabilmente dovuti a processi infiammatori a carico del sistema scheletrico prodotti dalle cellule di Gaucher, ma i meccanismi precisi che generano il dolore sono poco chiari.

    Le crisi ossee colpiscono in particolare gli arti e causano forti dolori, febbre e edemi. Sono tra i sintomi pi debilitanti della malattia di Gaucher.

    Laccumulo di cellule di Gaucher nelle ossa genera inoltre diversi problemi strutturali. Le ossa possono essere pi sottili o pi deboli del normale (osteoporosi), ed essere quindi soggette a fratture o deformate.

    Anche la riduzione del flusso sanguigno pu portare alla distruzione del tessuto osseo (chiamata osteonecrosi) e quindi a problemi di mobilit permanenti. Si pu inoltre verificare un indurimento anomalo dellosso, o osteosclerosi. Inoltre questi effetti possono causare un ritardo della crescita nei bambini.

    La diagnosi della malattia di Gaucher viene ricavata da una combinazione di valutazioni:

    Sulla base di un sospetto clinico (valutazione delle manifestazioni e dei sintomi clinici del paziente) la diagnosi viene poi confermata dagli esami di laboratorio e dalle analisi genetiche.

    In passato per confermare la diagnosi veniva usato il conteggio delle cellule di Gaucher nelle biopsie del midollo osseo, ma questo procedimento ormai obsoleto.Il trattamento della malattia di Gaucher ha quindi diversi obiettivi, a seconda del particolare impatto della malattia stessa.

    Una volta confermata la diagnosi della malattia di Gaucher, esistono diversi tipi di approcci non specifici per alleviarne i sintomi. Tra questi:

    Trattamenti per gestire i sintomi ematologici, come Trasfusioni non pi usate in molti paesi Splenectomia (totale o parziale)

    Trattamenti per gestire la sintomatologia ossea, come Analgesici spesso usati in maniera cronica, come FANS e oppiacei Bifosfonati Integratori di calcio e vitamina D Protesi chirurgiche

    Questi trattamenti tuttavia non agiscono sulle cause della malattia, ma solo sui sintomi.

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