alcaloides indolizidÍnicos de anfibios. estudio en la

ALCALOIDESINDOLIZIDÍNICOSDEANFIBIOS.ESTUDIOENLASÍNTESISDEINDOLIZIDINAS5,8-DISUSTITUÍDAS

ClaudiaRodríguezSánchez

TRABAJODEFINDEGRADO

FacultaddeCienciasdelaSalud

SeccióndeFarmacia

Mayo2016

Tutor: Dra. María M. Afonso Rodríguez

Realizado en:

Instituto Universitario de Bio-Orgánica “Antonio González”

Departamento de Química Orgánica

Universidad de La Laguna

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AbstractThisworkisfocusedonthestudyofalkaloids,specificallyindolizidinealkaloids.Thesealkaloidsrepresentaveryabundantfamilyofnaturalproducts.Theyaredistributedinnatureandhavebeenfoundinverylowconcentrationintheskinofcertainspeciesofamphibious belonging to the family Dendrobatidae located in Central and SouthAmerica.Indolizidine alkaloids have a structure of azabicyclo-[4,3,0]-nonane with a bridgingnitrogen. They have been shown to exert biological activity on the nicotinicacetylcholine receptors located in the central nervous system. In addition, thesereceptorshavebeenshowntoplayan importantrole inthepsychologicalprocessofmemory,knowledgeandstudy.Thisresultsuggeststhattheindolizidinealkaloidsmaybeuseful in thesynthesisofdrugs for thetreatmentofcholinergicalterations inthecentralnervoussystem.In this work we have applied the hetero Diels-Alder reaction for the synthesis ofindolizidinealkaloids.Thisknownreactionconsistsona[4+2]cycloadditionbetweenadieneandanalkenefortheformationofacycloalkene. It isaverysimplereactionwith a single step. Thismakes it evenmore interesting as a synthetic route for theindolizidinealkaloidsIwillstartbydescribingthemostrelevantcharacteristicsoftheDendrobatidaefamily. Next,Iwillshowthemostcommonalkaloidsfoundintheskinoftheseamphibians,aswell as the origin of the same. Subsequently, I will present the most importantstructural and functional characteristics of the indolizidines, studies that havedemonstratedtheiractivityasnon-competitiveantagonistsofnicotinicreceptorsandthe need to prepare these compounds in the laboratory will then be presented. Inaddition, iwill giveabriefdescriptionof theDiels-Alder reaction, since thealkaloidssynthesizedinthisworkhavebeenpreparedbasedonthisreaction.Inadditiontotheliteraturesearchondifferentaspectsthatseemedimportanttomeintheunderstandingofthissubject,Ihavesynthesizeda5,8-disubstitutedindolizidinealkaloid, namely, (E)-7-Butyldimethylsilyloxy-8-butylidene-5-propyl-1,2,3,5,8,9-hexa-hydroindolizidine by the Diels-Alder reaction between a diene (vinylallene) and adienophile (Δ1-pyrroline). For this, Ihadtoprepareoneof thereagents that iwouldneedlatertocarryoutthereaction.Thisreagentwasthevinylallene(diene),preparedfrom a commercial compound through simple reactions. The other reagent, Δ1-pyrroline,waspre-preparedbyanotherpartnerinthelaboratory. Atthepracticallevel,Ihaveworkedwithspectroscopictechniquesstudiedduringmydegreeasnuclearmagneticresonancethathavehelpedmeelucidatethestructureofmy reaction products, and chromatographic techniques such as thin layerchromatography, column chromatography and high performance liquidchromatography that has allowed me to purify the products. In addition, I haveworked in special experimental conditions that involve themanipulationof reagentssensitivetoairandhumidity.

ClaudiaRodríguezSánchezListadeabreviaturas

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ListadeabreviaturasAcOEt AcetatodeetiloACN Acetonitrilocm centímetroTBDMSCl Clorurodeterc-butildimetilsilanoGC-MS CromatografíadeGases–EspectrometríadeMasasDCM DiclorometanoLDA DiisopropilamidurodelitioDIPA DiisopropilaminaC gradoscentígradosg gramoHex Hexanoh horaFTIR Infrarrojo-TransformadadeFourierm/z masa/carga𝜇𝑔 microgramomg miligramoml mililitrommol milimolmin minutosM molarn-BuLi n-ButillitioRMN ResonanciaMagnéticaNuclearTHF TetrahidrofuranoIn(OTf)3 TrifluorometanosulfonatodeindioBF3·Et2O Trifluorurodeboroeterato

ClaudiaRodríguezSánchezÍndice

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ÍndiceAbstract............................................................................................................................1

Listadeabreviaturas........................................................................................................2

Índice................................................................................................................................3

1. Introducción.............................................................................................................4

1.1RanasdelafamiliaDendrobatidae.........................................................................4

1.2AlcaloidesmáscomunesenlafamiliaDendrobatidae...........................................4

1.3Origendelasindolizidinas......................................................................................5

1.4Característicasestructuralesyfuncionalesdelasindolizidinas.............................5

1.5Necesidaddeprepararindolizidinasenellaboratorio..........................................7

1.6ReaccióndeheteroDiels-Alderenlasíntesisdeheterociclos...............................7

2.Objetivos......................................................................................................................9

3.Materialymétodos....................................................................................................10

3.1DisolventesyReactivos........................................................................................10

3.2Métodoscromatográficos....................................................................................10

3.2.1Cromatografíaencapafina...........................................................................10

3.2.2Cromatografíaencolumna............................................................................10

3.2.3Cromatografíalíquidadealtapresión(HPLC)...............................................10

3.3Técnicasespectroscópicas....................................................................................11

3.3.1ResonanciaMagnéticaNuclear.....................................................................11

4.ResultadosyDiscusión...............................................................................................12

4.1Síntesisde(E)-undec-4-en-7-in-6-ol(3)................................................................13

4.2Síntesisde(E)-terc-butildimetil(undec-4-en-7-in-6-iloxi)silano(4)......................14

4.3Síntesisde(E)-terc-butildimetil(undec-4,5,7-trien-6-iloxi)silano(5)....................15

4.4Reaccióndehetero-Diels-Alder.Síntesisde(E)-7-terc-butildimetilsililoxi-8-butiliden-5-propil-1,2,3,5,8,9-hexahidroindolizidina(7)............................................16

5.Conclusiones...............................................................................................................18

6.Bibliografía.................................................................................................................19

ClaudiaRodríguezSánchezIntroducción

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1. Introducción

1.1RanasdelafamiliaDendrobatidaeLa familia Dendrobatidae está constituida por ungrupo de ranas originarias de Centroamérica ySudamérica, que viven en ecosistemas muydiversos tales como bosques nubosos, selvastropicales de tierras bajas, bosques andinosxerofíticos,etc. Estas ranas, se caracterizan por presentar unacoloraciónaposemáticayunpequeñotamañoqueoscilaentre1y6cmde longituden funciónde laedadydelaespeciealaquepertenezcan.Apartedesucoloraciónllamativa, lapielsecaracterizaporquecontienenunaampliagama de sustancias potencialmente mortales en baja concentración, que sonsecretadasporlasglándulascutáneasgranulares.Setratadealcaloides,utilizadosporlosanfibiosnosólocomoprotecciónfrenteasusdepredadoressinotambiénfrenteainfecciones bacterianas o protozoarias. Hay que destacar que los antiguos nativosusaban para la caza, flechas previamente “frotadas” con la piel de estos peculiaresanfibios.

1.2AlcaloidesmáscomunesenlafamiliaDendrobatidaeEn el año 1999, Daly y colaboradores1 publicaron una profunda revisión sobre laquímicaybiologíadeestosalcaloides.Ensutrabajosedetallanmásde500alcaloidesaislados de la piel de estos anfibios, aunque no todos estaban completamentecaracterizados. Seis años después, en 2005,2 y sólo en el estudio de la familiaDendrobatidae y en particular de la especieOophaga pumilio, se descubrieron 232nuevosalcaloides.Estostrabajoshanrequeridomásdetresdécadasdeinvestigaciónen tres continentes y con más de 70 géneros de ranas y sapos de 11 familias deanfibiosdiferentes.Los alcaloides indolizidínicos o indolizidínas más comunes son los 5,8-disustituidos,5,6,8-trisustituidos y el grupo de las pumiliotoxinas, que representan el 55% de lostiposdealcaloidesencontradosenlaranaOophagapumilio.3A continuación semuestran diferentes alcaloides indolizidínicos sustituidos, aisladosderanas,yaconocidos,indicandoelnúmerodecompuestosdecadauno.(Figura1)


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Figura1.Diferentestiposdealcaloidesindolizidínicossustituidos

1.3Origendelasindolizidinas

El origen de los alcaloides indolizidínicos es muy interesante. En un principio sepensaba que eran consecuencia delmetabolismo de las ranas, sin embargo, Daly ycolaboradoresdemostraronqueprocedíandehormigasyácaros,parteimportantedeladietadeestosanfibios.El estudio de Daly 4 consistió en comparar diferentes ranasOophaga pumilio de suhábitatnatural(Nicaragua,CostaRicayPanamá)conranasreproducidasencautiverio.Asídescubrieron,quesólolasprimeraspresentabanalcaloidesensumucosa.Enelanálisisdelosácarosyhormigasqueformanpartedeladietadeestosanfibiosensuhabitadnatural,sedetectaron82alcaloides,deloscuales42fueronencontradosenlapieldelasranas.

1.4CaracterísticasestructuralesyfuncionalesdelasindolizidinasInicialmente el término alcaloide se utilizó para designar a aquellos metabolitossecundarios de las plantas, que poseen un nitrógeno heterocíclico procedente delmetabolismodeaminoácidosyquetienenencomúnsuhidrosolubilidadapHácidoysusolubilidadendisolventesorgánicosapHalcalino.Amedidaqueavanzaronlosestudiosenproductosnaturales,sehanidodescubriendocompuestos que son considerados alcaloides, pero que no cumplen con alguno deestosrequisitos.


6

Losalcaloidesindolizidínicossoncompuestosconunaestructuradeazabiciclo-[4,3,0]-nonano,conunnitrógenocabezadepuente.(Figura2)

Figura2

Estos alcaloides representan una familia de productos naturalesmuy abundante. Sehan aisladomás de diezmil, de fuentes naturales extremadamente diversas. Así seencuentranenorganismoscomobacterias,hongos,plantassuperiores,invertebradosy vertebrados.5 Se ha demostrado que estos compuestos poseen interesantesactividades biológicas tales como fitotoxicidad, propiedades antibacterianas yfungicidas.Tsuneki y colaboradores han demostrado que las indolizidinas naturales207A, 5,9Z-203Aylasindolizidinassintéticas5,9Z-235B’,sonantagonistasnocompetitivosdelosreceptores nicotínicos en el sistema nervioso central. Además, su sensibilidad escomparableconlosantagonistasnaturales,dihidro-𝛽-heritroidina.6(Figura3)

Figura3

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) son muy importantes en latransmisióncolinérgicadelsistemanervioso.Sehademostradoqueestosreceptoresjueganunimportantepapelenelprocesopsicológicodelamemoria,conocimientoyestudio.Algunos estudios realizados sobre cerebros de muertos humanos, sugieren que lapérdidadereceptoresnicotínicosdelosnerviosestárelacionadaconunaampliagamadedisfuncionesneuronalesymentales.Debidoasucomplejidadestructural,solounnúmero limitado de agonistas y antagonistas son adecuados para el estudio de susfunciones.Algunosalcaloidesde las ranasmodifican la funciónde los receptoresnicotínicosdemaneraselectiva.Esteresultadosugierequeelestudiocomocabezadeseriedeestoscompuestos podría permitir acceder a compuestos útiles en el diseño de futurosmedicamentosparaeltratamientodealteracionescolinérgicasenelsistemanerviosocentral,talescomoelAlzheimer,laEsquizofreniayelParkinson.


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1.5NecesidaddeprepararindolizidinasenellaboratorioDebido a las pequeñas cantidades de estos compuestos indolizidínicos en la piel deranas, su elucidación estructural ha sido complicada. En algunos extractos, estoscomponentespuedenalcanzar los100𝜇gpor rana,peroen lamayoríade los casoshansidoaisladosenmenorcantidad.Además de su importancia funcional como antagonistas no competitivos de losreceptoresnicotínicos,lasindolizidinassustituidassehanconvertidoenpuntodemirade numerosos investigadores debido a los desafíos sintéticos que implica suestructura.7 A pesar de ser estructuralmente simples, estas moléculas son un buenmodelo para el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas, sobre todo desde elpunto de vista de su estereoquímica, es decir la exacta disposición espacial de lossustituyentes.

Figura4

1.6ReaccióndeheteroDiels-AlderenlasíntesisdeheterociclosLa reaccióndeDiels-Alder8 es una cicloadición [4+2] entre undieno conjugado y unalqueno, llamadodienófilo. La formacióndel cicloalqueno tiene lugara travésdeunestado de transición cíclico, donde se rompen tres enlacesπ y se forman almismotiempodosnuevosenlacesσyunenlaceπ.(Esquema1).

DienoDienófiloCicloalqueno

Esquema1

La reacción de cicloadición de Diels-Alder ocurremás rápidamente si el compuestoalqueno, o dienófilo, tiene un grupo sustituyente atractor de electrones, conjugadoconeldobleenlace.Eldienodebeadoptarunaconformacións-cisrespectoalenlace


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sencillo. Únicamente en la conformación s-cis los carbonos 1 y 4 están losuficientementecercaparareaccionaratravésdeunestadodetransicióncíclico.Paraque el dieno sea más reactivo debe ser rico en electrones, esto es, sustituido porgruposdadoresdeelectrones.(Esquema2)

Esquema2Si el dieno o el dienófilo poseen un heteroátomo, como nitrógeno, la reacción sedenomina hetero Diels-Alder. Las reacciones con iminas necesitan activación,normalmenteconunácidodeLewis.Enelgrupode investigacióndondeherealizadoestetrabajo,seha llevadoacabolasíntesisdenúcleos indolizidínicos,víareaccióndeheteroDiels-Alder,comoelquesemuestranacontinuación.(Esquema3)8

Esquema3En el Esquema 3 se ha utilizado como dienófilo una imina cíclica, la∆1-pirrolina. Elhechodequeestaiminaseacíclica,permiteincorporar,almismotiempoqueseformaelanillodeseismiembros,elanillodecincomiembrosdelaindolizidina.

ClaudiaRodríguezSánchezObjetivos

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2.ObjetivosEnesteTrabajoFindeGradosellevaráacabounestudioexperimentaleneldesarrollodenuevasmetodologíassintéticasparalapreparación,enellaboratorio,dealcaloidesindolizidínicosoindolizidinas-5,8-disustituidas.Seestudiarálaviabilidaddelasíntesisdelesqueletoindolizidínico,usandolareacciónde heteroDiels-Alder entre un vinil-aleno y la Δ1–pirrolina comodienófilo. Para ellonecesitaremossintetizareldieno(vinil-aleno)yeldienófilo(Δ1–pirrolina),comprobarsupurezayanalizarsureactividadcomosustratosenlareaccióndeheteroDiels-Alder.También se profundizará en la utilización de técnicas cromatográficas para lapurificacióndelosproductos,asícomoenelusodetécnicasespectroscópicasparaladeterminaciónestructuralde losmismosyparaelanálisisderesultados.Además,seprecisarádeunaadecuadamanipulacióndereactivossensiblesalaireyalahumedad,propiosdeunlaboratoriodeinvestigaciónensíntesisorgánica.Asímismo, este trabajo implica la revisión bibliográfica de trabajos previos sobre eltema, conocer la estructura y propiedades de las indolizidinas y los principios yfundamentosdelareaccióndeheteroDiels-Alder.

ClaudiaRodríguezSánchezMaterialymétodos

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3.Materialymétodos

3.1DisolventesyReactivosLosdisolventesutilizadossepurificaronysecaronbajoatmósferainertesiguiendolosprocedimientosdescritosenlabibliografía.9A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo enmaterialdevidriosecadoalhorno,bajoatmósferadeargónyconagitaciónmagnética.Cuandoseprecisarontemperaturasdereacciónde-30°Co-78°CseutilizóunNeslabCryocool CC 100 II Immersion Cooler, que permite controlar la temperatura delsistema.

3.2Métodoscromatográficos

3.2.1CromatografíaencapafinaLascromatografíasencapafinafueronrealizadassobrecromatofoliosdegeldesílice,de200µmdeespesory25µmdetamañodepartícula,conindicadordefluorescenciaa254nm,delacasaFluka.LavisualizaciónserealizóutilizandounalámparaUV254y366nmomediantetinciónycalentamiento.

3.2.2Cromatografíaencolumna

Lascromatografíasencolumnaserealizaronempleandogeldesílice60(0.040–0.063mm)MerckKieselgel.Lascolumnasfueronpreparadasenhúmedo,mezclandogeldesíliceconeleluyente.Seemplearoncomoeluyentesmezclasden-hexano/acetatodeetiloendistintasproporciones.

3.2.3Cromatografíalíquidadealtapresión(HPLC)Para el HPLC se utilizó una bomba de cromatografía WATERS 510, con inyectorRheodine7010ydetectorde índicederefracciónWatersR401.LacolumnautilizadafueWatersμ-Porasilde300x7.8mmdiámetrointernoycomoeluyentesmezclasn-Hex:AcOEt.

ClaudiaRodríguezSánchezMaterialymétodos

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3.3Técnicasespectroscópicas3.3.1ResonanciaMagnéticaNuclear

LosespectrosserealizaronenunespectrómetroBrukerAvance500,pertenecientealSEGAI de la ULL. Se utilizó cloroformo deuterado (CDCl3) como disolvente ytetrametilsilano como referencia. Los desplazamientos químicos se expresan enunidades δ (en partes por millón). Las constantes de acoplamiento J se indican enHerzios.En los experimentos de 1H RMN, la multiplicidad de las señales se indica por lasabreviaturas:s,singlete;d,doblete;t,triplete;dt,dobletriplete;dd,dobledobletec,cuarteto;m,multiplete.

ClaudiaRodríguezSánchezResultadosydiscusión

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4.ResultadosyDiscusiónLasíntesisdelasindolizidinasserealizómediantelareacciónheteroDiels-Alderentreunvinil-aleno(dieno)ylaΔ1-pirrolina(dienófilo).

LaΔ1-pirrolina(6)habíasidopreparadaanteriormenteenellaboratorio.Elvinil-aleno(5)fuesintetizadoen3pasos:

• Síntesis del compuesto3, por adición nucleofílica del acetiluro de pentino altrans-2-hexenal,utilizandon-butillitiocomobase.

• Proteccióndelalcohol3,comosuterc-butildimetiléter4portratamientoconTBDMSCl,utilizandoimidazolcomobase.

• Síntesisdelvinil-aleno5porisomerizacióndelcompuesto4conLDA,a-10ºC.

LareaccióndeheteroDiels-Alderentreelvinil-alenoylaΔ1-pirrolinasellevóacaboenacetonitrilo, utilizando In(OTf)3 como ácido de Lewis. La reacción proporcionó, conbuenrendimiento,uncompuestoconesqueletodeindolizidina(7).Laestereoquímicarelativa del compuesto 7 ha sido tentativamente asignada por comparación concompuestossimilarespreviamentepreparadosenellaboratorio.Todos los compuestos sintetizados fueron purificados por cromatografía y/oHPLC eidentificados mediante técnicas espectroscópicas. Se adjuntan los espectrosobtenidos,ylosdatosdeéstos.


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Acontinuaciónsedetallalaparteexperimental:4.1Síntesisde(E)-undec-4-en-7-in-6-ol(3)Aunasoluciónde1-pentino(1,18ml,12.0mmol)enTHF(60ml),seañadiógotaagotan-BuLi (8.25ml, 13.2mmol) a -78ºC y en atmosfera de nitrógeno. Se dejó agitandodurante 40min a -30ºC, se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota trans-2-hexenal,reciéndestilado(1.67ml,14.4mmol).Lasoluciónsedejóagitandodurante4horasatemperaturaambiente.Después,seañadióunasoluciónacuosasaturadafríadeNH4Cl(60ml),ylamezclaresultantefueextraídacondietiléter(50mlx3).LafaseorgánicaselavóconsoluciónacuosasaturadadeNaCl,sesecóconNa2SO4,seconcentróavacíoyse purificómediante una columna cromatográfica (Hex:EtOAc 90:10). Se obtuvieron1.8gdeproducto(3),comounaceiteamarilloclaro.Elrendimientofue75%


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4.2Síntesisde(E)-terc-butildimetil(undec-4-en-7-in-6-iloxi)silano(4)Auna solucióndel alcohol3 (1.8g, 10.8mmol)enDCM (50ml), seañadió imidazol(2.21g,32.5mmol)yseguidamenteTBDMSCl(1.8g,13.0mmol)a0ºC.Lamezcladereacciónsedejóalcanzartemperaturaambientedurante3h.Después,seañadióaguay la faseacuosaseextrajoconDCM.Lacombinaciónde fasesorgánicas,se lavóconsoluciónacuosasaturadadeNaCl,sesecóconNa2SO4yseconcentróavacío.Elcrudoresultante fue purificado en una columna cromatográfica (Hex:EtOAc 98:2),obteniéndose 2,76 g del compuesto4, como un aceite amarillo claro. Rendimiento90%.

protón ppm señalH-8 5,88 dt,J=15.0,7.0HzH-7 5,62 dd,J=15.0,6.0HzH-6 4,84 d,J=5.0HzH-3* 2,34 td,J=7.0,2.0HzH-9* 2,06 c,J=7.1HzH-2* 1,57 sH-10* 1,45 sMe-1* 1,00 t,J=7.0HzMe-11* 0,93 t,J=7.0HzLos*indicanposiciónnodefinida


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4.3Síntesisde(E)-terc-butildimetil(undec-4,5,7-trien-6-iloxi)silano(5)Aunasolucióndelsililéter4(1.0g,3.6mmol)enTHF(36mL)a-10˚C,seagregóLDA(3.6mmol,0.5M)enTHF.Ladisoluciónsecoloreaintensamentedeamarillo-naranja.Sedejóenagitacióna-10˚Cyalcabode10min,seadicionóunasolucióndeimidazol(267mg,3.93mmol)enTHF (3mL). Se vertió lamezcla sobrehexano, se filtró y seconcentró a vacío. Se obtuvieron 870mg del vinil-aleno5, como un aceite amarilloclaro.Rendimiento87%

protón ppm señalH-8 5,63 dt,J=15.0,7.0HzH-7 5,39 dd,J=15.0,7.0HzH-6 4,72 d,J=5.4HzH-3* 2,06 td,J=7.0,2.0HzH-9* 1,89 c,J=7.1HzH-2* 1,41 mH-10* 1,29 sMe-1* 0,85 t,J=7.2HztBu-Si 0,88 sMe-11* 0,78 t,J=7.6HzMe-Si 0,003 sMe-Si 0,002 s


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4.4Reaccióndehetero-Diels-Alder.Síntesisde(E)-7-terc-butildimetilsililoxi-8-butiliden-5-propil-1,2,3,5,8,9-hexahidroindolizidina(7)

AunsolucióndeIn(OTf)3(871mg,1.55mmol)enACN(8ml)a0˚C,seleagregóunasolucióndeΔ1-Pirrolina6 (257mg,3.72mmol)enACN(3ml).Lamezclaseagitó15mina0˚C,luegoseenfrióa-40˚Cyseleañadióunasolucióndelvinil-aleno5(869mg,3.10 mmol) en ACN (5 ml). La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperaturaambiente y se agitó durante 24 h. Se agregó una solución acuosa saturada fría deNaHCO3(30ml)yseextrajoconAcOEt(3x30ml).Lasfasesorgánicascombinadasselavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, se secaron con Na2SO4 y seconcentraron a vacío. El crudo resultante fue purificado en una columnacromatográfica (Hex:EtOAc 98:2), obteniéndose 0,87 g del compuesto 7, como unaceiteamarilloclaro.Rendimiento80%.

protón ppm señalH-8 6,22 dt,J=15.4,7.1HzH-7 6,03 d,J=15.1HzH-4 5,61 t,J=6.5HzH-3* 2,04 c,J=7.3HzH-9* 1,96 mH-2yH-10

1,44-1,31

m

tBu-Si 1,07 sMe-1* 0,86 t,J=7.5HzMe-11* 0,84 t,J=7.3HzMe-Si 0,25 sMe-Si 0,24 s


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Protón-Isómero-1

ppm señal

H-4 5,16 t,J=7.4HzH-7 4,94 sH-8 3,10 td,J=8.7,2.7HzH-15 2,80 mH-3 2,75 t,J=7.6HzH-15 2,64-2,50 mH-12 1,82 c,J=8.7HzH-9*(10,13) 1,73-1,55 mH-2*(10,14) 1,49-1,14 mtBu-Si 1,08 sMe-11(1)* 0,98 t,J=7.4HzMe-1(11)* 0,84 t,J=7.4HzMe-Si 0.24 s

ClaudiaRodríguezSánchezConclusiones

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5.Conclusiones

En este trabajo se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica de estudios previossobre la reacción de hetero Diels-Alder y la naturaleza de las indolizidinas. De estemodohepodidocomprobarqueresultadeespecialinteréslasíntesisdeestetipodecompuestos,alencontrarseenmuyescasaconcentraciónen lapieldeanfibiosde lafamiliaDendrobatidae,ejemplaresque,ademásdeestarenvíasdeextinción,sonmuytóxicosparaelserhumano.Se ha diseñado y llevado a la práctica una nueva metodología para la síntesis dealcaloides indolizidínicos,utilizandocomo reacciónclave la reaccióndeheteroDiels-Alderentreunvinil-alenoyunaiminacíclica.Estareacción,noshapermitidollegardemanerasencillayrápidaalproductofinal,loqueesimportanteparalaelaboracióndeestoscompuestosenellaboratorio.Además de la importancia funcional que presenta este tipo de compuestos, comocabezasdeserieeneldiseñodefármacoscapacesdeactuaraniveldelSNC,resultande interés desde el punto de vista estructural, lo que los convierte en compuestosútilesparaeldesarrollodenuevasmetodologíassintéticas.Por todo esto, podemos concluir que la síntesis de alcaloides indolizidínicos esimportanteenlacomunidadcientífica,yaseadesdeelpuntodevistafuncionalcomoestructural.Además,hemoscomprobadoquelareaccióndeheteroDiels-Alderesunarutaviableenlaobtencióndeindolizidinas.

ClaudiaRodríguezSánchezBibliografía

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6.Bibliografía1.- J. W. Daly, H. M. Garraffo, T. F. Spande, “Alkaloids: Chemical and BiologicalPerspectives”,ed. S.W.Pelletier,PergamonPress,Amsterdam,1999, vol. 13,pp.1–161.2.-J.W.Daly,T.F.Spande,H.M.Garraffo,J.Nat.Prod.,2005,68,1556.3.- En la última década ha aparecido una nueva clasificación que divide a lasantiguamente consideradasDendrobatidaeen dos familias: Dendrobatidae yAromobatidae.Enlanuevaclasificaciónaparecenmuchosmásgéneros,destacandoladivisión que sufre el género Dendrobates que ha pasado a dar Ranitomeya (ranascuyos renacuajos tienen una alimentación menos específica, de tamaño pequeño,carácter arborícola y que habitan en Sudamérica), Dendrobates (ranas de mayortamañoyhábitos terrestres) yOophaga (ranas cuyos renacuajos sólo comenhuevosno fecundados que les proporciona su progenitora). Grant, Taran.; Frost, Darrel R.;Caldwell, JanaleeP.;Gagliardo,Ron;Haddad,CelioF.B.;Kok,PhilippeJ.R.;Means,D.Bruce;Noonan,BriceP.;Schargel,WalterE.;Wheeler,Ward.Phylogeneticsystematicsof dart-poison frogs and their relatives (Amphibia, Athesphatanura, Dendrobatidae).Bulletin of the American Museum of Natural History; nº 299, 2006. URI:http://hdl.handle.net/2246/58034.-(a)Daly,J.W.;Secunda,S.I.;Garraffo,H.M.Spande,T.F.;Winieski,A.;CoverJr.,J.F.,Toxicon1994, 32, 657. (b)Daly, J.W.;Garraffo,H.M. Spande, T. F; Jaramillo, C.;Rand,A. S., J. Chem. Ecol.,1994, 20, 943. (c)Daly, J.W. TheAlkaloids, Cap. 4, “TheNatureandOriginofAmphibianAlkaloids.”1998.5.-Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.2007,24,191.6.-(a)Tsuneki,H.;You,Y.;Toyooka,N.;Kagawa,S.;Kobayashi,S.;Sasaoka,T.;Nemoto,H.;Kimura,I.;Dani,J.A.,MolecularPharmacology2004,66,1061.(b)Daly,J.W.CellMolNeurobiol2005,25,513.(c)Nelson,A.;Garraffo,H.M.;Spande,T.F.;Daly,J.W.;Stevenson,P.J.BeilsteinJ.Org.Chem.2008,4-6.(d)Kobayashi,S.;Toyooka,N.;Zhou,D.;Tsuneki, H.;Wada, T.; Sasaoka, T.; Sakai, H.; Hideo Nemoto, H.; Garraffo, H.M.;Spande,T.F.;Daly,J.W.BeilsteinJ.Org.Chem.2007,3-30.7.-Volhardt,P.;Schore,N.E.;QuímicaOrgánica,Ed.:Omega,2008,ISBN842821431X8.-MarcosBassetto,TFG,FacultaddeCienciasdelaSalud,SeccióndeFarmacia,ULL,20159.- Perrin, D.; Armaraego, W. Purification of Laboratory Chemicals; 4th Edition,Butterworth-Heinemann.1996.

alcaloides indolizidÍnicos de anfibios. estudio en la

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