12.- alcaloides

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ALCALOIDES

GENERALIDADES

Los alcaloides constituyen un grupo de sustancias que tiene carcter bsico, de donde deriva su nombre (semejante a los lcalis). Contienen C, H y N (alcaloides ternarios) o C, H, O y N (alcaloides cuaternarios) y en su mayora se encuentran en las plantas. Con excepcin de las cortezas de quina, que llegan a contener hasta ms de 10% de alcaloides.

Los alcaloides son substancias ms o menos txicas que actan primeramente sobre el sistema nervioso central. Son considerados metabolitos secundarios y tienen la caracterstica de ser bsicos y son sintetizados en plantas por medio de aminocidos o de sus inmediatos derivados. En muchos casos ellos son de limitada distribucin en el reino vegetal y juegan un rol importante en la fisiologa de plantas u organismos.

Los alcaloides se encuentran en las plantas en forma de sales, generalmente de cidos orgnicos. Los alcaloides son tambin aislados de animales, insectos, microorganismos, organismos marinos y plantas pequeas.

Una definicin correcta es como sigue: un alcaloide es un compuesto orgnico cclico conteniendo nitrgeno en un estado de oxidacin negativo que es de distribucin limitada entre organismos vivos.

La humanidad ha hecho uso de los alcaloides contenidos en pociones, ts, cataplasmas y venenos por ms de 4000 aos. An no intentaban realizar el aislamiento de cualquiera de los ingredientes con actividad teraputica de la droga cruda hasta el prximo siglo diecinueve.

La primer droga cruda qumicamente investigada fue el opium, el ltex seco de la poppy Papaver somniferum. El opium ha sido usado por siglos en la medicina popular, y sus propiedades analgsico y narctico son bien conocidas. Serturner en 1805 lleg al aislamiento de la morfina, Serturner fue quien descubri el carcter bsico de la morfina.

En 1826, Pelletier y Caventou tambin obtuvieron conina, un alcaloide de considerable significancia histrica, ese fue el primer alcaloide que fue caracterizado (1870) y el primero en ser sintetizado (1886). Para 1884 por lo menos 25 alcaloides haban sido obtenidos de la corteza de Cinchona.

Ya para 1939 se haban aislado 300 alcaloides y casi 200 de esos tuvieron un mnimo razonamiento para definir sus estructuras.

Con la introduccin de tcnicas cromatogrficas y la sofisticada instrumentacin espectroscpica, el nmero de alcaloides conocidos ha crecido dramticamente. Por ltimo en 1978, el nmero propuesto es casi 4000 alcaloides definidos estructuralmente.

PROPIEDADES FISICASSon slidos cristalinos con un punto de fusin definido o rango de descomposicin. Unos pocos alcaloides son gomas amorfas, y algunos, como la nicotina y la conina son lquidos.

La solubilidad de los alcaloides y sus sales es de considerable importancia en la industria farmacutica. En general la base libre de los alcaloides es soluble slo en un solvente orgnico, aunque algunos de los seudo- y protoalcaloides son substancialmente solubles en agua. Las sales de los alcaloides y los alcaloides cuaternarios son normalmente muy solubles en agua.

PROPIEDADES QUIMICASLa mayor propiedad qumica de muchos alcaloides es que son molculas bsicas. Esta propiedad es dependiente de la disponibilidad del par de electrones libres presentes en el tomo de nitrgeno.

Para detectar los alcaloides se utilizan reactivos de Precipitacin como: El cido cloroplatnico y el clorourico. El cido pcrico. La solucin de yoduro doble de mercurio y potasio (reactivo de Mayer). El yoduro doble de bismuto y potasio (reactivo de Dragendorff). El yoduro yodurado de potasio (reactivo de Buchardot). El cido fosfomolbdico (reactivo de Sonneschein). El cido fosfotngstico (reactivo de Scheibler). El cido silicotngstico, da precipitados de composicin definida con la mayora de los alcaloides, lo que permite su determinacin cuantitativa.

y reactivos de Coloracin como: Acido sulfrico. Acido ntrico. Los halgenos. El cido perclrico. La mezcla sulfontrica (reactivo de Erdmann). La solucin sulfrica de cido molbdico (reactivo de Frhde).

Para determinar la Estructura de un alcaloide se cuenta con varias metodologas entre las cuales se incluyen las siguientes:Acetilacin,

permite conocer

el nmero

de

grupos

hidroxilos. Tratamiento apropiado con cido yodhdrico, que muestra el nmero de grupos metoxilos. Determinacin de los grupos, amino mono y bisustitudos. Hidrlisis Oxidacin o deshidrogenacin, con selenio. Metilacin exhaustiva de Hofmann. Degradacin, calentando con lcalis o con gris de cinc, para obtener sustancias ms estables. Espectros de absorcin, ultravioleta e infrarrojo.

NOMENCLATURA

Dado que existen muchos tipos de alcaloides diferentes, una sola nomenclatura unificada no es posible, desafortunadamente el Chemical Abstracts utiliz un muy confuso sistema numrico para cada esqueleto individualmente.

La nica caracterstica comn de los nombres de los alcaloides es esa terminacin en ina.Adems de esta, el alcaloide, semejante a otros productos naturales, tiene tambin sus propios nombres triviales (i.e. no sistemtico).

Estos pueden derivarse del nombre del gnero (e.g. atropina de Atropa belladona); del nombre de la droga especie (e.g. ergotamina de ergot); de la accin fisiolgica de el compuesto (e.g. emetina, un emtico); o de el nombre de un famoso qumico de alcaloides (e.g. pelletierina).

Ejemplos de estos son:O OH

N N H

O

N

OCH3

CH3O2C OH

OCH3

YohimbinaN CH3 N

Berberina

Nicotina

Ejemplos de la numeracin propuesta para las estructuras bsicas de los principales grupos de alcaloides dependiendo del aminocido del cual provienen.-aminocido L-Ornitina

-aminocido L-Lisina-aminocido L-Histidina

-aminocido L-Fenilalanina/Tirosina-aminocido L-Triptfano

H COO NH3 H2N

-aminocido L-OrnitinaCH 32 5

7

8

8

17

N1 2 5 4 3

N66 2

N5 3

26

N

CH3

Nicotina

Pirrolizidina

Tropano

H H 2N H 3N COO

-aminocido L-Lisina17 5 78

1511

N11 139

6

3

N1 10

9

N H3

N1

Quinolizidina

Lycopodium

N NH 3

H COO

N H

-aminocido L-Histidina5

H N H 2N8 10 15

N

1

34 6 10

OR11

N2 1

N

N13

N12

N CH3

CH3

Miscellaneous

Pilocarpina

H COO NH 3 R

Fenilalanina R= H Tirosina R= OH

-aminocido L-Fenilalanina/TirosinaO1712 3 2 8 14

11 12 10

16 15

HO13 14 4 5

N B6

8 7

N6 7

A315

1 2

Securinina

Eritrina

H COO NH 3 N H

-aminocido L-Triptfano5 6 4 3

N N H15 21 17 18 19

7 8

9

N21

N H

N

Harmala

Indol Monoterpenoide

EjemplosOH

CH3 CH 3 N O ON

6,7-epoxi-2-oxo-tropano

1-en-11-hidroxi-eritrina

OCH3 3

H H N N

OCH3 OCH3

N N H H CH2OHC6H 5N CH3 O O

10-hidroximetil-espartenaHOCH3 N

3-eten-2-fenil-mesembrinaOCH3

OCH3

3-hidroxi-2-metil-8,9-dimetoxi-pavina

O O O

OH N

14-hidroxi-4-(2-oxo)etil-securininaC6H5 HO

N CH3O N H

6-hidroxi-7-metoxi-4-(fenilmetil)--carbolina

OCH 3 OCH 3

CH 3O N N

CH 3O

1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-6,7-dimetoxi-isoquinolina

CLASIFICACIN

Pueden adoptarse diversas clasificaciones para el estudio de los alcaloides, una de ellas es la de organizarlas de acuerdo a las familias botnicas a que pertenecen, a su accin fisiolgica o a su estructura molecular. Se ha aceptado el sistema de clasificacin de los grupos de alcaloides como: (a) alcaloides verdaderos, (b) protoalcaloides y (c) pseudoalcaloides.

Los alcaloides verdaderos son txicos; tienen amplio rango de actividad fisiolgica, son casi invariablemente bsicos, normalmente contienen nitrgeno en un anillo heterocclico, son derivados de aminocidos, son de limitada distribucin taxonmica, y se hayan en las plantas como la sal de un cido orgnico.

Algunas excepciones a estas reglas son la colchicina y el cido aristolocico, donde estos no son bsicos y no tienen anillo heterocclico.

COCH3O

CO 2H

NH CH3O O OCH3OCH 3 O NO 2

CH3O

OCH3

Colchicina

Acido-II aristolocico

Los protoalcaloides son aminas simples donde el grupo nitrgeno del aminocido no es constitutivo del anillo heterocclico. Ellos son biosintetizados de aminocidos y tienen caractersticas bsicas. El trmino amina biolgica es a menudo usado por este grupo de compuestos. Ejemplos son la mezcalina y efedrina.CH3O NH2

C6H5 C C H OH

CH3 H NHCH3

CH3O OCH3

Mezcalina

Efedrina

Los seudoalcaloides no son derivados directos de un aminocido. Son derivados de molculas alcaloides previamente formadas. Ellos son usualmente bsicos. En este grupo se presentan dos series importantes de alcaloides, el alcaloide esteroidal [e.g. conesina] y las purinas [e.g. cafena]. CH3

N

CH3CH 3 N

O CH 3 N

CH3

HO N CH 3 N

H (CH3) 2N

H

Conesina

Cafena

Otro tipo de clasificacin que se ha venido utilizando para los alcaloides se basa a partir del -aminocido precursor del cual provienen.

BIOGENESIS

L-OrnitinaLa ornitina es descarboxilada para convertirse en una forma unida de la putrescina, que es despus metilada para dar la forma de N-metilputrescina y despus en N-metilputrescina pura. La oxidacin de la misma da 4-metilaminobutanal que se cicliza en la sal N-metil-1-pirrolinio.

Dos molculas de acetilcoenzima A se condensan con la sal N-metil-1-pirrolinio para formar un intermediario (intermediarios de la putrescina I, II, III), primero a la tropinona y tropina y despus a la hiosciamina.

NH2

O

O

Ornitina

CO 2H NH2N CH 3N+ CH 3

N CH3

O

Orn DCNH2

intermediario II

intermediario III

TropinonaTR

N metilputrescinaNHCH3

4 metilamino

anics ertuPNH2

PMTNH2

HO2C

O

H N CH3 OH

N

CH3

Tropina

intermediario I

DAONH2

N CH3

H O

O CHPh

MPON+

butanal

CH3

NHCH3

Hios ciam ina

CH2OH

Orn Dc = ornitina descarboxilasa; PMT = putrescina N-metiltransferasa; DAO = diamina oxidasa ; TR = tropinona reductasa; MPO = N-metil-1-pirrolinio oxidasa

ALCALOIDES DE INTETERES Y SU APLICACIN

Atropina: C17H23NO3, alcaloide de las hojas y raz de la belladona (Atropa belladona), Hyoscyamus niger (beleo negro) y D. stramonium (toloach):

CH3 N

H OCOCHC6H5 CH2OH

La atropina es muy venenosa y produce somnolencia, alucinaciones, desorientacin y, a la larga, coma; antagoniza la accin de la acetilcolina. Se utiliza en la preparacin para la anestesia quirrgica. El propsito principal es el de reducir las secresiones bronquiales, nasales y salivales que puedan acumularse y obstruir las vas respiratorias.

Morfina: C17H19NO3, se obtiene del opio, que viene de las cpsulas de la semilla an no madura de Papaver somniferum. La forma cristalina usual de la morfina es el monohidrato, su pka es 9.85. Las ms usadas mdicamente son el sulfato y el clorhidrato de morfina, tiene un punto de fusin de 197C:HO

O NCH 3 H HO

Las sales de morfina se emplean en medicina como analgsico y sedante, as como hipntico, antiemtico y diafortico. En veterinaria se usa como preanestsico, antitusivo, antiperistltico y analgsico. Sus efectos secundarios son: reacciones alrgicas, nuseas, vmitos, estreimiento, delirium y convulsiones.

BRAVOOO BRAVOOO

TERMINAAAMOOOOSSS