alcaloides pirrozilidinicos

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Alcaloides Pirrolizidínicos Q. F. Ana María Maldonado Gamero

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Diapositiva 1

Alcaloides PirrolizidnicosQ. F. Ana Mara Maldonado GameroLos alcaloides pirrolizidnicos son un grupo de metabolitos secundarios, que han suscitado inters por su toxicidad en animales y humanos.1. Estructura Qumica La estructura pirrolizidnica es un heterociclo nitrogenado con dos anillos pirrlicos. Biogenticamente deriva de la condensacin del aa ornitina.Qumicamente se puede definir como 1-azabiciclo octano. La mayor parte de los alcaloides pirrolizidnicos son steres formados por la unin de aminoalcoholes(necinas), derivados de la pirrolizidina, con uno o dos cidos alifticos carboxlicos (cidos ncicos)Se conocen distintos tipos de necinas segn el grado de hidroxilacin de la molcula: necinas mono-(hidroximetil en el C1) di-,tri- y tetraalcohlicas( hidroximetil en el C-3).La presencia de un doble enlace entre la posicin 1-2 es frecuente en las necinas, siendo necesaria su presencia para causar hepatotoxicidad.En algunas necinas se produce oxidacin en 8 con apertura de la estructura bicclica(otonecina).Los cidos ncicos, con la excepcin del actico, presentan de 5 a 10 tomos de carbono, algunos son sencillos y otros ms especficos de este tipo de alcaloides, como los cidos monocarboxlicos del tipo hidroxiisopropilbutanoico o dicarboxlicos.La unin de los aminoalcoholes con los cidos ncicos para dar lugar a los alcaloides pirrolizidnicos ofrece diversas posibilidades :steres de cidos monocarboxlicos :monosteres o disteres(licopsamina, lasiocarpina) caractersticos de Boraginceas.

- Disteres macrocclicos: los 7,9 pirropirrolizidindioles se encuentran frecuentemente esterificados por un cido dicarboxlico dando lugar a un macrociclo de 11 o 12 miembros(monocrotalina, platifilina, senecionina) constituyentes en su mayora de Asterceas.2. Biognesis Tanto las necinas como los cidos ncicos proceden del metabolismo de los aminocidos. El aminocido L-ornitina, por la accin de la ornitina descarboxilasa, da lugar a la formacin de putrescina.Dos molculas de putrescina originan homoespermidina en un proceso catalizado por la homoespermidina sintetasa. Homoespermidina se cicla en el correspondiente intermediario ion iminio, el cual se reduce con posterior ciclacin a 1-hidroximetilpirrolizidina.La posterior hidroxilacin y deshidratacin conducen a retronecina, necina comn en gran nmero de alcaloides pirrolizidnicos txicos.Los cidos cicos son biosintetizados a partir de los aa L-valina, L-leucina, L-isoleucina y L-treonina.La biosntesis de estos alcaloides como N-xidos ocurre generalmente en las races, siendo transportados a las partes areas de la planta y almacenados en vacuolas.3. Distribucin en la naturaleza . Se han aislado en 15 familias distintas, encontrandose sobre todo en Boraginceas(Cynoglossum, Echium, Heliotropium, Symphytum), Asterceas(Senecio, Petasites, Tussilago) y de manera ms ocasional en otras familias como Fabceas(Crotalaria), Orqudaceas(Phalaenopsis) y Apocinceas(Parsonsia)4. Caracterizacin, extraccin y purificacin La caracterizacin de alcaloides pirrolizidnicos se lleva a cabo a travs de reacciones generales de pp de alcaloides en soluciones acuosas cidas.Los alcaloides N-xidos pirrolizidnicos se consideran los autnticos constituyentes en las plantas, sin embargo en los procesos de extraccin se suelen reducir obtenindose las bases libres que simplifican el processo de purificacin.La deteccin se realiza con vapores de yodo o con el reactivo de Dragendorff modificado. En el caso concreto de las necinas insaturadas es frecuente para su deteccin tratar las placas de CCF con perxido de hidrgeno para formar los N-xidos.La adicin posterior de anhdrido actico formar los correspondientes pirroles que se detectan con el reactivo de Ehrlich(solucin cida de 4-dimetilaminobenzaldehdo).5.Valoracin . Aparte de los mtodos volumtricos o gravimtricos, los alcaloides pirrolizidnicos se pueden valorar por especttrofotometra. Para ello, se han de formar previamente los derivados pirrlicos que se detectarn con una solucin cida de 4-dimetilaminobenzaldehdo dando un color magenta, cuya densidad ptica se mide a 565 nm.6. Importancia Farmacognstica. Estos alcaloides se consideran agentes protectores, no slo para las plantas sino tambin para los insectos que los acumulan como mleculas defensivas. Gran nmero de alcaloides pirrolizidnicos presentan toxicidad a nivel heptico, lo cual ha supuesto graves prdidas por el envenenemiento de ganados al ingerir plantas con este tipo de principios. Estos problemas de toxicidad pueden afectar al hombre, debido fundamentalmente a la ingestin de productos derivados de los animales, que han pastado con estas plantas, o al empleo de plantas que contienen estos principios como remedios medicinales. Destacan distintas especies de las familias Boraginceas y Asterceas.Boraginceas : - Borago Officinalis L., conocida como Borraja; las partes areas se utilizan en alimentacin. En fitoterapia se emplea interna y externamente por sus propiedades antinflamatorias, emolientes y diurticas. Estas acciones se atribuyen a la presencia de muclagos, sales minerales, resinas, flavonoides y alcaloides pirrolizidnicos; pero estos ltimos son hepatotxicos, por lo que no se recomiendan por tratamientos prolongados.Symphytum officinale L. o S. consolida L.; las hojas y races se emplean externamente en fracturas, heridas y torceduras e internamente en transtornos gastrointestinales y del tracto respiratorio. Presenta el alcaloide simfitina , con propiedades carcinognicas.b. Asterceas : distintas especies de gnero Senecio son responsables de intoxicaciones en animales, como senecionina . Entre estas especies tenemos :- Senecio vulgaris L. y Senecio jacobea L. o hierba de Santiago; se emplean como antiespasmdicos en transtornos ginecolgicos, y para mejorar la circulcin venosa en vrices y hemorroides.Sus principios activos son flavonoides y alcaloides, algunos de ellos son txicos. Estos alcaloides tambin pueden formar parte del contenido de mieles; as en la miel de senecio jacobea se han encontrado los alcaloides pirrolizidnicos senecionina, jaconina, jacobina y senecifilina en cantidades de 0,3 a 3,2 ug. Sin embargo es difcil que se produzcan intoxicaciones dada la baja ingesta de miel en el conjunto de la alimentacin humana.Otras Asterceas como Eupatorium cannabinum L.; Petasites Hybridus L., P. officinales Moench o Tussilago farfara L., utilizadas en afecciones respiratoriasas como en transtornos gastrointestinales. Los derivados cuaternarios tienen actividad bloqueantes neuromusculares, mientras que el N-xido de indicina posee actividad antitumoral.7. Toxicidad . Los alcaloides pirrolizidnicos se absorben a nivel gastrointestinal, hidrolizndose rapidamente por esterasas y dando lugar a necinas fcilmente eliminables, sin causar toxicidad. Sin embargo si los cidos carboxlicos que esterifican el alcaloide poseen ramificaciones, esta hidrlisis se encuentra estricamente impedida, por lo que sufren metabolismo oxidativo a nivel heptico que deriva en la formacin de estructuras pirrlicas muy reactivas, responsables principalmente de la toxicidad heptica, aunque tambin pueden causar lesiones pulmonares.El mecanismo de toxicidad se basa en la generacin del alcaloide didehidropirrolizidnico, que se produce tras la hidroxilacin del carbono adyacente al nitrgeno y posterior reordenacin.Estos steres pirrlicos son agentes alquilantes muy reactivos, siendo frecuentes las reacciones de sustitucin con sistemas nucleoflicos tanto de enzimas como de cidos nucleicos; en este ltimo caso se puede producir una doble alquilacin con bases de ADN, formndose una unin cruzada entre las dos cadenas, con los consiguientes efectos carcinognicos.Alcaloides QuinolizidnicosSon derivados del metabolismo de la lisina, se encuentran principalmente en la familia de las Fabceas, as como en Berberidceas, Solanceas, Ranunculceas, Quenopodiceas y Rubiceas. Dentro de este grupo existen alcaloides con actividad teraputica como espartena, y otros que causan hepatotoxicidad.Estructura Qumica . La quinolizidina es un heterociclo nitrogenado bicclico, presente frecuentemente en estructuras alcalodicas. Este ncleo puede formar parte de estructuras ms complejas, como protoberberinas o alcaloides indlicos, pero las denominadas quinolizidinas genuinas son las que proceden del aminocido precursor lisina.Se conocen mas de 170 estructuras, agrupadas segn el grado de sustitucin, y se dividen en bicclicos, tricclicos y tetracclicos. 2. Biognesis . Son metabolitos secundarios formados biogenticamente a partir del aa lisina va cadaverina hasta lupinina, citisina, espartena y matrina, a travs de una serie de pasos enzimticos. Sin embargo todava se desconocen algunas de las etapas que originan esta gran variedad de esqueletos.La biosntesis tiene lugar en las partes areas de las Fabceas, siendo regulada por la luz, no obstante, las semillas son especialmente ricas en alcaloides quinolizidnicos, donde pueden alcanzar el 8% de su peso seco.3. Caracterizacin, extraccin y purificacin. Se detectan por medio de reacciones generales de precipitacinde alcaloides en soluciones acuosas cidas. La extraccin de alcaloides quinolizidnicos se realiza siguiendo los procesos generales de extraccin , extraccin continua en Soxhlet con metanoly extraccin acuosa u orgnica dependiendo del ph.Tcnicas como la CG llegan incluso a separaciones de enantimeros, epmeros en C-11 o C-6 tales como espartena y alfa-isoespartena, as como ismeros cis y tans. 4. Valoracin. Se emplean distintos mtodos para la determinacin del contenido total: gravimtrico, tritrimtricocon cido p-toluensulfnico y fotomtrico con azul de bromocresol o I2/KI. Recientemente se cuantifica por RIA o mtodos inmunoenzimticos.5. Importancia Farmacognstica. Distintas especies de altramuces, Lupinus sp. Contienen alcaloides como lupinina, lupanina y anagirina con elevada toxicidad heptica.Las semillas de Cytisus laburnum L. arbusto ornamental, son txicos por su contenido en citina y anagirina.La espartena, alcaloide voltil , presente en la retama negra(Cytisus scoparius Link), cuyas ramas y sumidades han sido oficinales, es un bloqueante ganglionar, que a nivel cardaco disminuye la conductividad, frecuencia y amplitud de las contracciones, por lo que se utiliz como antiarrtmico. Perifericamente tiene una accin bloqueante neuromuscular. Adems presenta propiedades oxitcicas, por lo que se empleo para inducir el parto.La espartena es un bloqueante de los canales de potasio, lo que puede tener repercusiones farmacolgicas tanto a nivel del msculo cardaco, como a nivel pancratico, donde se ha descrito que estimula la secresin de insulina. El alcaloide aislado ya no se emplea en teraputica, tan slo en estudios de metabolismo de frmacos, ya que es un sustrato tipo en la oxidacin dependiente del sistema del citocromo P-450.Tanto el extracto seco, la tintura, como el extracto fludo de la droga, se indican en distintas afecciones cardacas, con precaucin por su toxicidad.Otros alcaloides derivados de lisina. Alcaloides piperdinicos.La piperidina da lugar a un gran nmero de alcaloides de carcter fuertemente bsico, por lo que se extraen fcilmente en solucin acuosa cida.Algunos tienen un inters farmacutico limitado(lobelina), otros, como los presentes en la corteza del granado(Punica granatum L.), son los responsables de la actividad antihelmntica, por la cual fue empleada, y por ltimo, tambin estn presentes en especies del gnero Piper, utilizadas como condimento.La lobelina es el alcaloide mayoritario de Lobelia inflata L. esta planta contiene alcaloides piperidnicos como lobelina y las correspondientes formas dionas(lobelanina) y dioles(lobelanidina). Biosnteticamente deriva de una molcula de lisina y dos molculas de fenilalanina.La tintura y el extracto fluido de lobelia forman parte de medicamentos antiasmticos, mucolticos y expectorantes. El sulfato de lobelia se ha comercializado como soporte en deshabituacin del tabaco.Lobelina tiene actividad mixta agonista- antagonista sobre los receptores nicotnicos. A nivel perifrico es estimulante ganglionar, aunque posteriormente ejerce un efecto bloqueante. Adems posee propiedades analpticas , por lo que se ha empleado en la reanimacin de recin nacidos con apnea, sin embargo sus efectos son transitorios e inciertos, presentando efectos secundarios y estrecho margen teraputico, llegando a producir depresin cardiorrespiratoria. A nivel del sistema nervioso central, estmula los receptores nicotnicos neuronales(ansioltica, mejora de la memoria y del aprendizaje).