validacion procesos 2013

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GMP y VALIADACIÓN DE PROCESOS

OMS DOCUMENTO 32: 5.2 Los procesos de importancia crítica deben validarse

prospectiva y retrospectivamente. 5.3 Siempre que se adopte una fórmula o método de

preparación, se deben tomar medidas para demostrar que son adecuados para el proceso habitualmente empleado. Debe demostrase que el proceso definido, utilizando los materiales y equipos especificados, da como resultado un producto que uniformemente posee la calidad exigida.

5.4 Se debe validar toda modificación importante del proceso de fabricación, incluyendo cualquier cambio en equipos o materiales que puedan influir en la calidad del producto y/o reproducibilidad del proceso

GPG

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PROPOSITO DE UNA VALIDACIÓN DE PROCESO

Confirmar solidez, coherencia, persistencia, reproducibilidad, de las operaciones unitarias y de los procesos de manufactura.

Demostrar uniformidad dentro del lote y entre los diferentes lotes.

Demostrar que las características de diseño descritas en las especificaciones del producto se cumplen dentro de las tolerancias requeridas por las GMP.

GPG

Validación de Procesos

Es la generación de Es la generación de evidencia evidencia

documentada documentada

que demuestra con que demuestra con alto grado de alto grado de seguridadseguridad, ,

que un proceso produce que un proceso produce consistentementeconsistentemente

un producto que cumple con las un producto que cumple con las especificaciones predeterminadas y en especificaciones predeterminadas y en consecuencia, con las características de consecuencia, con las características de

calidad definidas para el mismocalidad definidas para el mismo

FDAFDA

4GPG


Evidencia documentada Evidencia documentada consiste en protocolos y registro de las pruebas consiste en protocolos y registro de las pruebas

efectuadas, de los datos recogidos, con especial efectuadas, de los datos recogidos, con especial referencia a las fases y a las variables críticas del referencia a las fases y a las variables críticas del proceso que se deberán mantener bajo control.proceso que se deberán mantener bajo control.

Alto grado de seguridad:Alto grado de seguridad: debe permitir demostrar con un alto grado de debe permitir demostrar con un alto grado de

seguridad, la fiabilidad y reproducibilidad del seguridad, la fiabilidad y reproducibilidad del proceso.proceso.

Consistentemente:Consistentemente: Se demuestra consistencia cuando la Se demuestra consistencia cuando la

elaboración de por lo menos tres lotes elaboración de por lo menos tres lotes consecutivos de tamaño industrial cumplen con consecutivos de tamaño industrial cumplen con las especificacioneslas especificaciones

5GPG


Es la evidencia estadística deEs la evidencia estadística de

la aptitud de los materiales, la aptitud de los materiales, del adecuado funcionamiento de los equipos, del adecuado funcionamiento de los equipos, de la confiabilidad de los sistemas, de la confiabilidad de los sistemas, de la adecuación de las instalaciones,de la adecuación de las instalaciones, de la competencia del personal de la competencia del personal

para poder obtener alto grado de seguridad que para poder obtener alto grado de seguridad que se cumplan los atributos de calidad deseadosse cumplan los atributos de calidad deseados

6GPG

Producción y Validación de Procesos

P ro spe c tiva

a la rg o p la zo

C o n curre n te

in m ed ia to

H a c ia e l fu tu ro

R e tro sp e c tiva

H a cia e l p asa do

R e va lid a c ión

O ca sio n a l

V a lida c ión

7GPG

Qué validamos prioritariamente

I.- I.- Productos nuevosProductos nuevos

II.- II.- Productos no validadosProductos no validados

a. de alto riesgo / complejidad productivaa. de alto riesgo / complejidad productiva

b. de mayor volumenb. de mayor volumen

III.- III.- Productos validadosProductos validados

8GPG

Componentes del programa de validación

Diseño de producciónCalificación de equipamientoCalificación de instalacionesCalibración de instrumentosValidación de métodos de análisisValidación de métodos de limpiezaProcedimientos operativosEntrenamiento del personal

9GPG

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OPTIMIZACIÓN Y VALIDACIÓN

No se debe confundir validación con la optimización del proceso de producción.

Objetivo de la optimización de un proceso: Investigar las causas de los fallos en la formulación

en relación con el proceso aplicado Mejorar los aspectos relativos a la calidad final Mejorar los procesos de producción desde el punto

de vista costos y rendimientos Determinar los límites de tolerancia de las variables del proceso más importantes que influyen en el rendimiento de producción

GPG

Control de cambios

Registra el impacto que produce el reemplazo de un equipo, áreas, servicios, o cualquier otra modificación

Analiza las consecuencias de las modificaciones en el control analítico

Ante cualquier desvío, se debe interrumpir total o parcialmente el proceso, el funcionamiento de un

equipo, o de un proceso de limpieza

11GPG

Revalidación

Se realiza • Cuando el proceso de validación supera los

cinco años

• Cuando se introducen cambios, como: Modificación de la formulación del producto Sustituciones de piezas críticas en

equipamiento Modificaciones en las instalaciones Cambio de escala productiva (tamaño de lote) Cambios en etapas del proceso Cambios debido a desvíos, rechazos, reclamos12GPG

Proceso Operativo

Proceso acto repetitivo que se realiza en una

elaboración que tiene la capacidad suficiente para ser definido y ajustado a la norma.

Constituido por Fases Operativas y éstas

a su vez en Operaciones

Por tratarse de actos repetitivos, la materialización

de un proceso se denomina

Ciclo del Proceso

13

GPG

Variables Operativas

Parámetros de funcionamiento de los equipos

Modalidades de ejecución de las operaciones

Condiciones adoptadas en la fase del proceso

Las variables objeto de la validación se seleccionan en base a su valor crítico atendiendo a las características del producto

14GPG

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Variables Críticas de los Productos

Sólidos:

Uniformidad de contenido

Dureza

Dimensiones

Peso

Tiempo de Disolución.

Valoración Líquidos:

pH

Viscosidad

Densidad

Color

Tamaño de PartículaGPG

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RELACION ENTRE FACTORES CRÍTICOS DE LAS OPERACIONES UNITARIAS Y CARACTERISTICAS

DE CALIDAD DEL PRODUCTO RESULATANTE

OPERACIÓN Factor Crítico Caracterist. de Calidad

Parámetros Proceso

A Medir Producto

Mezclado Tiempo Velocidad Método

Uniformidad de Mezcla

Tiempo RPM. Amperaje

Potencia para determinar uniformidad

Tamizado Tamaño de Malla Carga de la tolva

Tamaño de Gránulo

Controlar Malla Carga de Tolva

Granulometría

Molienda en Molino Coloidal

Tiempo. Distancia entre los elementos que muelen

Uniformidad de las partículas. Calidad física de la Suspensión

Tiempo Velocidad Armado del equipo

Tamaño de Partícula

GPG

Ejemplo: Comprimidos - Compresión directa

Molienda / micronizadoMolienda / micronizado

TamizadoTamizado

Mezclado de polvosMezclado de polvos

CompresiónCompresión

17GPG

Etapa I :Molienda/micronizado

AcciónDisminución del tamaño de partícula con activos de reducida hidrosolubilidad, mejora la disolución y aumenta la superficie específica

Puntos Críticos Se empobrece el flujo Aumenta la inestabilidad de activos oxidables Aumenta la inestabilidad de los principios activos termolábiles 18GPG

Etapa I :Molienda/micronizado

El tamaño de partícula condiciona la facilidad de mezclado, los tiempos de disolución, llenado volumétrico la densidad aparente, propiedad crítica para la

dosificación de cápsulas y comprimidos

A menor tamaño de partícula, mayor superficie expuesta, sujeta a la acción de los agentes externos luz , humedad, oxígeno

19GPG

Etapa II: Tamizado

Puntos críticos Los materiales sometidos a temperaturas

elevadas durante el proceso pueden presentar Productos de degradación (termolábiles) Polimorfos (activos que modifican su

estructura cristalina) Disminución del tamaño de partícula, con la

consiguiente disminución de flujo Aumento de superficie específica,

comprometiendo la estabilidad

20GPG

Etapa III: MezcladoPuntos críticosPuntos críticos En el mezclado de polvos, determinar la homogeneidad de la mezcla obtenida

Cuando el activo es > 50%, esta verificación puede obviarse Las diferencias entre el tamaños de partículas de activo y excipientes, suele producir estratificación de los componentes afectando la uniformidad de contenido en el producto terminado

21GPG

Etapa IV: Compresión

Puntos críticos

Los tamaños de partícula determinan la fluidez y la capacidad de compresión.

La forma de la partícula puede mejorar el flujo.

La densidad alta asegura flujo y peso del comprimido resultante adecuados

22GPG

Observaciones frecuentes

La necesidad de rediseño del producto

Cambios significativos o modificaciones del equipamiento

Falla en el equipamiento que hace necesario un reprocesamiento

Repetición de productos defectuosos sin analizar la causa raíz

23GPG


Control de cambios inexistente ó inadecuado

Métodos analíticos sin validar

No se evalúan tendencias

24GPG


Las instrucciones de producción no proveen suficientes detalles para que el proceso asegure consistencia interlotes

No se dispone de SOP´s para tratamiento de desvíos en:

Producto terminado investigaciones de laboratorio investigaciones de estabilidad

25GPG

CAPACIDAD DE PROCESO

Para cuantificar la Capacidad de Proceso se utilizan coeficientes que permiten comparar el rango de especificaciones con la fluctuación natural del proceso.

Uno de ellos es ICp: Es el radio entre la amplitud permitida (distancia entre los límites de especificación) y la amplitud natural

26GPG


El proceso está centrado en los límites de especificación, donde:

LSC es el Límite Superior de Control=

x + 3,09 * σ LIEC es el Límite Inferior de Control=

x - 3,09 * σ

LES y LEI : Limites de especificaciones del producto CP= (LES – LEI) / 6σ Si el proceso tiene capacidad para fabricar el producto,

entonces Cp > 1. En general se exige Cp > 1.30 para mayor seguridad.

27GPG


Cpk: Es el cociente o resultado, entre la amplitud permitida y la amplitud natural, teniendo en cuenta la media del proceso respecto al punto medio de ambas límites de especificación

El proceso no está centrado en los límites de especificación, pero está contenido en ellos

CPK= Min{ (LES - μ)/3σ , (μ - LEI)/3σ } Donde : μ = Promedio

28GPG


Cuando el Cpk es menor que uno, el proceso se conoce como incapaz. Cuando el Cpk es mayor o igual a uno, el proceso se considera capaz de producir un producto dentro de los límites de especificación. En un proceso de Seis Sigma, el Cpk es igual a 2,0..

29GPG

Conceptos estadísticos (cont.)

Tim

e

UNSTABLE PROCESSTotal

Variation

Tim

e

STABLE PROCESSTotal

Variation

30GPG

Conceptos estadísticos (cont.)

Tim

e

PROCESS CAPABILITY

CAPABLE

NOTCAPABLE

SpecLimits

31GPG

Índices de capacidad ICP

GPG 32

ICP Clase de proceso

Decisión

ICP>1,33 1 Más que adecuado, incluso puede exigirse más en términos de su capacidad.

1<ICP<1,33 2 Adecuado para lo que fue diseñado. Requiere control estrecho si se acerca al valor de 1

0,67<ICP<1 3 No es adecuado para cumplir con el diseño inicial.

ICP<0,67 4 No es adecuado para cumplir con el diseño inicial.

El ICP puede asumir varios Valores que los analistas clasifican entre Valor 1 y valor 4 según sea la habilidad del proceso para cumplir con las especificaciones:

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REQUERIMIENTOS DE UNA VALIDACIÓN DE PROCESOS

Protocolo de Validación:

Debe contener los siguientes elementos:

Título, número y fecha

Objetivo

Responsabilidades.

Descripción del proceso y equipos involucrados

Cualificación de equipamiento y áreas

Instrucciones de Manufactura aprobadas incluyendo detalles de los equipos a usar

Determinación de Factores Críticos.

GPG

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REQUERIMIENTOS DE UNA VALIDACIÓN DE PROCESOS

Cantidad de Muestras a ser tomadas, donde, como y cuando.

Limites de aceptación. Especificaciones del proceso y del Producto Terminado. Personal y Responsabilidad. Datos estadísticos y límites Informe

GPG

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REPORTE DE VALIDACIÓN

Copia del protocolo de validación aprobado. Copias de los documentos de manufactura de los lotes (batch

record de cada uno). Una descripción de los ensayos realizados con los resultados

esperados. Un resumen con los detalles de los resultados obtenidos desde

el inicio hasta el final del proceso incluyendo resultados fallidos. Resumen de algún trabajo hecho adicionalmente y fuera de

protocolo o alguna desviación del método, la que deberá ser explicada con todos los detalles necesarios para ser entendida e incorporada a la validación.

Revisión y comparación con los resultados esperados Aceptación o rechazo formal del trabajo por el equipo o la

persona designada para esta responsabilidad.

GPG

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