electiva validacion procesos presentación

Validación de Procesos

2

Temario

Requisitos Regulatorios

Referencias de Validación

Definiciones

Elementos de Validación

Tipos de Validación

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación

3

Temario

Ejemplos y Documentación

Resumen

Acrónimos

Referencias

OBJETIVO

Establecer una metodología estándar para la validación de:

•Procesos productivos los cuales comprenden equipos de manufactura y productos, equipos de apoyo crítico, equipos de laboratorio, software y nuevas instalaciones.

•Limpieza y sanitización como pre-requisito para la manufactura de productos, la cual asegura una garantía de la calidad microbiológica para mantener la integridad y desempeño del producto.

6


21 CFR 211.110(a) – “Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de causar variabilidad en las características del material en-proceso y el producto farmacéutico.”

7


21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de esterilización.”

8


211.68 Equipo automático, mecánico y electrónico

211.100 Procedimientos escritos; desviación

211.165 Pruebas y autorización para la distribución

9


Ingredientes activos (APIs)

– La sección 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prácticas de manufactura

10



– La definición de “droga” en el Acta incluye los ingredientes activos

– Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparación de productos farmacéuticos

11



– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la guía oficial para la fabricación de ingredientes activos

– No son requisitos legales

12



– Los procesos de fabricación de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacéuticos

14


Pauta en Principios Generales de Validación de Proceso (FDA, Mayo 1987)* – Define los principios generales que FDA

considera como elementos aceptables de validación de proceso para la preparación de medicamentos humanos y veterinarios.

– No son requisitos legales

15


Orientación de Validación de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^ – Suministra guía sin compromiso para las

autoridades regulatorias para uso en la regulación de dispositivos médicos.

– Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso.

Requisitos para la Validación de Procesos

• Se deben cumplir algunos requisitos

previos antes de iniciar una validación de procesos, los cuales deben estar debidamente documentados según lo exigen las BPM.

• Inclusive las normativas están diseñadas de tal forma que la validación esta en los últimos capítulos o pasos de la aplicación de las BPM.

Requisitos para la Validación de Procesos

1. Soporte documental adecuado, sistema de documentación. Procedimientos, formatos, protocolos, etc.

2. Proveedores Calificados.

3. Áreas y Equipos Calificados y Calibrados (vigentes)

4. Validación de Limpiezas (áreas y equipos).

5. Validación de Técnicas de análisis.

6. Plan Maestro de Validación definido y autorizado.

7. Estandarización de la producción

8. Personal capacitado y calificado en las actividades anteriores.

Secuencia de Calificación / Validación

Process

Project Scope

definition

1

Analysis of new

formula or Product/

Process/Raw

material change

2 1st pilot batch

3

2nd pilot

batch/

Trial batch

4 Validation / Production 5

Document

Approval 6

DP approved

1st gate: •Draft of technical Development Plan (DP); • Risk Assessment.

Technical Development Plan

Step 4: Only for Formulated products.

2nd gate : • DP approved; • first results (e.g.: stability, consumer test, etc.) . •Approval

DP revision: only if a significant change on project technical plan was performed.

Definiciones

22

Definiciones

Calificación de Instalación (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^

23

Definiciones

Calificación Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de control de proceso y los niveles de acción que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^

24

Definiciones

Calificación de Desempeño (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^

Requisitos para la validación de procesos

Calificación : -Personal

-Proveedores

-Áreas

-Equipos

-Sistemas

26

Definiciones

Validación: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.*

27

Definiciones

Validación de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^

La Calificación es una parte de la Validación

29

Definiciones

Validación Prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.*

30

Definiciones

Validación Retrospectiva: Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.*

31

Definiciones

El “peor caso”: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación con condiciones ideales.*

32

Definiciones

Protocolo de Validación: Un plan escrito que indica cómo la validación será conducida, incluyendo los parámetros de prueba, las características del producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.*

33

Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos)

– Calificación de Diseño (DQ): verificación documentada de que el diseño propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propósito intencionado

34

Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) – Calificación de Instalación (IQ):

verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario

35

Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos)

– Calificación Operacional (OQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a través de los rangos de operación anticipados

36

Definiciones

ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) – Calificación de Desempeño (PQ):

verificación documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y método de proceso aprobado

FLUJOGRAMA DE PROYECTOS DE EQUIPOS

Reuniones de seguimiento del proyecto

Seguimiento a la aprobación de documentos pre-requisito

Propuesta PV IQOQ

con base en RUs

Reunión de revisión de PV con el

team

Instalaciones y pruebas

Subir PV IQOQ

Seguimiento de la

aprobación

Confirmación de inicio de validación y

convocatoria IQOQ

Creación del RR de IQOQ, seguimiento a aprobación

Creación del RR, del PQ

seguimiento a aprobación

Liberación de PT si aplica

RUs: Requerimientos de Usuario PV: Plan de Validación PF: Flujo de Proyecto CC: Control de cambio RR: Reporte Resumen

Cierre de entregables del CC en el sistema

PQ

Actualización/creación de documentos

pre-requisito****

Cierre PQ del CC

Aprobación RR

Necesidad de Validación en RUs Control de cambios aprobado

Apertura del PF y solicitud de

doc pre-requisito

Cierre tarea IQOQ del CC, aprobación de uso del

equipo si solo pendiente el

PQ **** Especificación de equipo, FMEA, Plan de validación, Especificación de RUs, Especificación funcional y de diseño

HASTA LA PROXIMA

40


Los tres componentes de ésta definición incluyen:

– Evidencia documentada

– Reproducibilidad

– Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

41


Evidencia documentada

– Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricación aprobado.

42


Reproducibilidad – Se deben fabricar múltiples lotes (por lo

menos tres) de tamaño comercial para demostrar que el proceso es reproducible.

– ¿Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validación cumplen con las especificaciones del producto?

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

48


Especificaciones y atributos de calidad predeterminados

– Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacéutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto.

49


Especificaciones y atributos de calidad predeterminados – Especificaciones, tales como dureza y

tamaño de partícula, deben establecerse previo a la validación del proceso y deben incluirse en el protocolo de validación.

– El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas.

50


La validación de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos.

51


Esas actividades caen en tres fases:

1) una calificación inicial del equipo usado y la disposición de los servicios necesarios -también conocida como calificación de instalación (IQ);

52



2) una demostración de que el proceso producirá resultados aceptables y establecerá limites (en el peor de los casos) de los parámetros del proceso - también conocida como calificación operacional (OQ); y

53



3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - también conocida como calificación de desempeño (PQ).

54


Formar equipo multi-funcional

– Aseguramiento de calidad

– Ingeniería

– Fabricación

– Laboratorio

– Servicios técnicos

55


Formar equipo multi-funcional

– Investigación y desarrollo

– Asuntos regulatorios

– Ingeniería clínica

– Compras / planeación

56


Planear el enfoque y definir los requerimientos

– Plan de Validación Maestro

procesos que se van a validar

el programa de las validaciones

las interrelaciones entre los procesos que se van a validar

el tiempo para las

revalidaciones

57


Desarrollar el protocolo de validación

– Identificación del proceso que se va a validar

– Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso

– Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosa

– Longitud y duración de la validación

58


Desarrollar el protocolo de validación – Turnos, operadores, equipo que se va a

usar en el proceso

– Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios

– Identificación de los operadores y calificación del operador requerido

– Descripción completa del proceso

59



– Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricación, etc.

– Cualquier control o condición especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validación

60



– Parámetros de proceso que se van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear

– Características de producto que se van a monitorear y métodos para monitorear

– Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto

61


Desarrollar el protocolo de validación – Definición de lo que constituye no-

cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos

– Métodos estadísticos para recolección y análisis de datos

– Consideración del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricación

– Criterios para revalidación

62


Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

– Determinar qué se debe verificar / medir

– Determinar cómo se debe verificar / medir

– Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadística

– Determinar cuando verificar / medir

63


Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

– Definir los criterios de aceptación / rechazo

– Definir la documentación requerida

– Resolución de discrepancias

64


Calificación de Instalación (IQ)

– ¿Está instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo)

– ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente?

– ¿Son estables los sistemas auxiliares?

65



– ¿Se afecta el desempeño del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares?

– ¿Debe estar nivelado el equipo?

– ¿Se afecta el desempeño del proceso por vibración del equipo?

– ¿Afectan las condiciones ambientales el desempeño del proceso?

66



– Consideraciones importantes

Características de diseño del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construcción, etc.)

Condiciones de instalación (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)

Calibración, mantenimiento preventivo, programa de limpieza

67


Calificación de Instalación (IQ) – Consideraciones importantes

Características de seguridad

Documentación del suplidor, dibujos y manuales

Documentación del “software”

Lista de repuestos

Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)

68


Calificación Operacional (OQ)

– En esta fase los parámetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarán en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricación anticipadas, incluyendo “el peor de los casos”.

69



– Durante la producción de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parámetros de proceso y/o características de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricación en varios niveles de acción y mantener un estado de control.

70



– Esos niveles de acción deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validación del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos“.

71



– Cuando se comienza el proceso, ¿opera el equipo como se requiere?

– ¿Conectan y desconectan los relevadores (“relays”) cuando se alcanzan los valores establecidos?

– ¿Abren y cierran las válvulas a los valores especificados?

72



– ¿Están el agua de enfriamiento u otros fluídos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeño especificado?

– ¿Suenan las alarmas a los valores establecidos?

– ¿Se conocen los parámetros de control?

73



– ¿Están los instrumentos que miden los parámetros calibrados?

– ¿Es el desempeño del equipo estable?

– ¿Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeño adecuado a largo plazo?

74



– En resumen: ¿Opera el proceso dentro de los límites establecidos?

75




Límites de control de proceso (tiempo, temperatura, presión, condiciones de configuración, etc..)

Parámetros de software

Especificaciones de materia prima

Procedimientos de operación de proce

Requerimientos de manejo de materia

76


Calificación Operacional (OQ) – Consideraciones importantes

Control de cambios de proceso

Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control)

Modos de falla potencial, niveles de acción y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA))

77




Entrenamiento

El uso de técnicas estadísticamente válidas tales como experimentos de muestreo para establecer parámetros claves del proceso y experimentos diseñados estadísticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.

78



– Prueba en el peor de los casos

Los parámetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricación.

79


Prueba en el peor de los casos

– ¿Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente?

– Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren

– Identificar señales cuando esas condiciones ocurren

80


Prueba en el peor de los casos

– Entender reacción del proceso cuando se dan esas condiciones

– Incluir información acerca de “el peor de los casos” en el plan y los métodos de control del proceso

– No se ejecuta para determinar reproduciblidad

81


Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo) – Diseño de Experimentos

Límites operacionales

Límites ambientales

Cambios en lotes de material

Cambio de operadores

Movimiento de equipo de fabricación

Otros

82


Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal)

– Fuentes de tensión

Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos)

Fatiga

Tareas repetitivas

Otros

83


Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares)

– Desempeño bajo condiciones de estrés

Carga máxima que se puede utilizar

84


Calificación de Desempeño (PQ)

– En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producirá de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operación.

85


Calificación de Desempeño (PQ) – Los estudios del proceso deben simular

las condiciones que se encontrarán durante la fabricación real.

– Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de acción permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ.

86



– Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes.

– Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variación para el proceso.

87



– Conocer la variación normal del proceso es importante para determinar si está operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado específico de manera consistente

88




Parámetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ

Aceptabilidad del producto

Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ

Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo

89


Resultados de OQ y PQ

– Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos.

– Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variación debida a causas controlables.

90


Causas controlables de variación

– Temperatura

– Humedad

– Variaciones de suministro eléctrico

– Vibración

– Contaminantes ambientales

– Pureza del agua usada en el proceso

91


Causas controlables de variación

– Luz

– Factores humanos (entrenamiento, factores económicos, tensión, etc.)

– Variabilidad de los materiales

– Desgaste del equipo

92


Informe final

– Resume y presenta todos los protocolos y resultados

– Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validación del proceso

– Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validación y la administración

95


Mantenimiento de un estado de validación

– Monitoreo y control

Investigar causa de tendencias negativas

Tomar acción correctiva/preventiva

Considerar revalidación

96



– Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensión de revalidación considerada

Procedimientos

Equipo

Personal

97



– Cambios en materia prima

Ingrediente activo

Excipientes

– Referirse a guías “SUPAC” de FDA para ver ejemplos de clasificación de cambios

98



– Estado de control continuado

Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización).

La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso.

99


Revalidación

– Evaluación documentada; debe incluir:

resultados históricos a partir de indicadores de calidad

cambios en los productos

cambios en el proceso

cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas)

otros

100


Revalidación

– Puede no ser tan extensa como la validación inicial

– Ejemplos para discusión

Una nueva pieza de equipo

Cambio en suplidor de materia prima

101


Ejemplos de razones para revalidar

– Cambios en el proceso

– Cambios en el diseño de producto que afectan el proceso

– Tendencias negativas en indicadores de calidad

– Transferencia de procesos desde una instalación a otra

102


Validar todos los pasos de fabricación, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado

Validar los pasos de fabricación críticos que pueden afectar la calidad y pureza del API

Productos

farmacéuticos

APIs


Formas Sólidas Orales

104


Formas Sólidas Orales – 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad de

la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad

– Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003

105


Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas sólidas orales

– Describe los procedimientos para:

Evaluar la adecuacidad de la mezcla

Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales

106


Pauta de FDA Formas Sólidas Orales


Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina

– No establece requisitos legales

107




Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina

– No establece requisitos legales

108



– Muestreo estratificado

Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos específicamente determinados durante las operaciones de compresión o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de análisis extremadamente altos o bajos.

109


Pauta de FDA Formas Sólidas Orales – Los resultados de análisis del muestreo

estratificado se utilizan para: Monitorear las partes del proceso que es

responsable por la mayor variabilidad en el proceso

Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado

110



– Provee recomendaciones sobre cómo:

Conducir muestreo y análisis de muestras

Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas sólidas orales en-proceso y evaluación de resultados

Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos

111




Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezcla

Evaluar la uniformidad de la mezcla

Correlacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido

112




Probar los lotes de exhibición y de validación para adecuacidad de la mezcla

Probar y evaluar los lotes de fabricación rutinaria

Informar del uso de muestreo en la aplicación de droga nueva (NDA, ANDA)

116


Prospectiva

– “Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.”*

* Pauta de Validación de FDA

117


Prospectiva

– “La validación de procesos para APIs se debe completar antes de la distribución comercial del producto final farmacéutico fabricado con ese API.”*

ICH Q7A,

118


Prospectiva (ICH Q7A)

– En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica también a la validación concurrente)

– En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos)

119


Retrospectiva

– “Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.”*

– Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran métodos más científicos para validar los procesos

* Pauta de Validación de FDA

120


Retrospectiva

– Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios años sin suficiente validación prospectiva

– Puede también ser útil para aumentar la validación prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios

121


Retrospectiva

– No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final

– El proceso de fabricación debe ser específico y el mismo cada vez que se fabrica un lote

122


Retrospectiva

– Especificidad en:

Especificaciones de materia prima (incluyendo tamaño de partícula cuando sea necesario)

Especificaciones de producto en-proceso

Características operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parámetros de equipo)

123


Retrospectiva

– Especificidad en:

Instrucciones de fabricación

Resultados de prueba

– Deben ser resultados numéricos

– En caso de fallos de lotes atribuídos al proceso, se debe concluir que el proceso no está validado y no es adecuado.

124


Retrospectiva (ICH Q7A) – Excepción para procesos bien

establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en: Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricación

125


Retrospectiva (ICH Q7A)

– Se puede usar cuando:

Los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso se han identificado

Se han establecido criterios y controles de aceptación de producto en-proceso adecuados

126



– Se puede usar cuando:

Fallos de proceso/producto son atribuíbles mayormente a errores de operador o fallos esporádicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo

Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente

127



– Los lotes de API deben ser:

Representativos de todos los lotes producidos durante el período de revisión, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones

Suficiente en número para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)

128



– Se pueden analizar muestras de retención para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso.

129


Concurrente – Distribución comercial de producto

concurrente con la aprobación de cada lote de validación

– Puede ser aceptable para: Medicamentos “huérfanos”

Productos con vida útil muy breve

Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacéuticos)

130


Concurrente

– FDA evaluará:

La justificación de la compañía para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validación (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)

131


Concurrente

– FDA evaluará:

El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribución, y que proveen para la evaluación adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validación

132


Concurrente

– FDA evaluará:

El programa de la compañía para monitorear los lotes distribuídos y provisiones para una respuesta rápida a información que sugiera que el proceso no está bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de producción relacionados al diseño o desempeño de equipo, querellas, etc.)

133


Concurrente (ICH Q7A)

– Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de producción replicadas

Número limitado de lotes de API producidos

Lotes de API producidos con poca frecuencia

Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado

134


Concurrente (ICH Q7A)

– Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos para distribución comercial basándose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API

135


Monitoreo, evaluación y ajuste continuo

– Utilizando ciencias farmacéuticas avanzadas, principios de ingeniería y tecnologías de control de fabricación (Tecnologías Analíticas de Proceso, conocidas por sus siglas en inglés “PAT”)

136


Monitoreo, evaluación y ajuste continuo

– Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podría no ser necesario fabricar múltiples lotes de validación antes de distribuir comercialmente el producto

HASTA LA PROXIMA

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación

139

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Diseño de Experimentos (DOE)

– Un experimento diseñado involucra cambiar a propósito una o más entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o más salidas (outputs)

– Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parámetros críticos de control

140

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Pruebas de Hipótesis

– Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre múltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validación) por medio de comparar estadísticamente los promedios y las desviaciones estándar del (los) atributo(s) bajo evaluación

141

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Estudio de Capacidad

– Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones

– Es apropiado para características medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo

142

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación Refiérase al documento “Orientación

de Validación de Proceso” de la GHTF para ejemplos adicionales

– Los métodos discutidos son comúnmente usados por la industria de dispositivos médicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacéutica.

Resumen

144

Resumen

Actividades de Validación – Formar un equipo multi-funcional para

validación

– Planear el enfoque y definir los requerimientos

– Identificar y describir los procesos

– Especificar los parámetros de proceso y el resultado deseado

– Crear un plan maestro de validación

145

Resumen

Actividades de Validación

– Seleccionar los métodos y herramientas para validación

– Crear protocolos de validación

– Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados

– Determinar controles de procesos continuos

146

Resumen

Actividades de Validación

– Preparar el informe final y asegurar la aprobación de la administración

– Controlar el proceso de manera continua

147

Resumen

Mantener un estado de validación

– Monitorear y controlar el proceso de manera continua

– Revalidar según sea apropiado

Resumen BENEFICIOS DE LA VALIDACION

Prevenir las desviaciones.

Optimizar el uso de equipos y personal en procesos críticos.

Facilitar el planeamiento y control de la producción.

Incremento en el conocimiento del proceso y del

producto.

Verificación de la capacidad del proceso.

Reducción de costos, se estima reducción de al menos un 20 a 35% de los costos de producción.

Acrónimos

151

Acrónimos

FDA – siglas en inglés para la Administración de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration)

CFR – siglas en inglés para el Código Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations)

152

Acrónimos

API – siglas en inglés para ingredientes farmacéuticos activos (“Active Pharmaceutical Ingredients”)

GHTF – siglas en inglés para el Grupo de Trabajo para la Harmonización Global (Global Harmonization Task Force)

153

Acrónimos

DQ – siglas en inglés para Calificación de Diseño (“Design Qualification”)

IQ - siglas en inglés para Calificación de Instalación (“Installation Qualification”)

OQ - siglas en inglés para Calificación Operacional (“Operational Qualification”)

154

Acrónimos

PQ - siglas en inglés para Calificación de Desempeño (“Performance Qualification”)

FMEA - siglas en inglés para Modo de Falla y Análisis de Efectos (“Failure Mode and Effects Analysis”)

FTA - siglas en inglés para Análisis de Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”)

155

Acrónimos

PAT - siglas en inglés para Tecnologías Analíticas de Proceso (“Process Analytical Technologies)

FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas y Cosméticos del FDA (“Food, Drug and Cosmetic Act”)

156

Acrónimos

ICH – siglas en inglés para la Conferencia Internacional de Harmonización (“International Conference of Harmonization”)

SUPAC – “Scale-Up and Post-Approval Changes”

4 157

Acrónimos

NDA – siglas en inglés para Aplicación de Droga Nueva (“New Drug Application”)

ANDA - siglas en inglés para Aplicación Abreviada de Droga Nueva (“Abbreviated New Drug Application”)

158

Acrónimos

DOE – siglas en inglés para Diseño de Experimentos (“Design of Experiments”)

Muchas Gracias

Aquí

Terminamos

Referencias

161

Referencias

GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987

http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm

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