tesis validacion

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UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA LABORATORIOS SAVAL “VALIDACIÓN RETROSPECTIVA Y CONTROL ESTADÍSTICO DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA” Profesor Supervisor Dra. QF. María Nella Gai H. Dpto. de Ciencias y Tecnología Farmacéutica Director de Práctica Dr. QF. Claudio Barrios C. Gerente de Planta Laboratorios Saval UNIDAD DE PRÁCTICA PARA OPTAR AL TÍTULO DE QUÍMICO FARMACÉUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE CLAUDIO DANIEL GONZÁLEZ GONZÁLEZ SANTIAGO – CHILE 2005

Author: juan-antonio-mena

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  • UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACUTICAS

    DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGA FARMACUTICA LABORATORIOS SAVAL

    VALIDACIN RETROSPECTIVA Y CONTROL

    ESTADSTICO DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA

    FARMACUTICA

    Profesor Supervisor

    Dra. QF. Mara Nella Gai H.

    Dpto. de Ciencias y Tecnologa

    Farmacutica

    Director de Prctica

    Dr. QF. Claudio Barrios C.

    Gerente de Planta

    Laboratorios Saval

    UNIDAD DE PRCTICA PARA OPTAR AL TTULO DE

    QUMICO FARMACUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE

    CLAUDIO DANIEL GONZLEZ GONZLEZ

    SANTIAGO CHILE 2005

  • Muere lentamente quien no viaja, dice Neruda,

    y despus de este largo viaje me siento ms vivo que nunca

    A mis madres,

    que sencillamente lo han dado todo por m

  • AGRADECIMIENTOS

    En primer lugar, a mi madre y a mi abuela por todo el amor, la dedicacin y la

    preocupacin que han puesto en m desde siempre, y por acompaarme y apoyarme en cada paso

    que he emprendido. Sin ellas, nada de esto hubiese sido posible.

    A toda mi familia, por ser el pilar fundamental en todo este largo camino.

    A todos mis compaeros y amigos de la universidad, que despus de compartir largas

    jornadas de estudio y de diversin, logramos fundir lazos de hermandad inmensurables. Nombrar

    sera injusto, porque todos llevan un lugar importante en mi corazn. Los momentos que viv con

    ustedes permanecern siempre en mi memoria.

    A mis amigos del barrio, que han sido testigos de los esfuerzos hechos por m y por mi

    familia para lograr llegar a esta meta. Crecer toda una vida juntos, sin duda que los hace

    partcipes de este proceso.

    A la profesora Mara Nella Gai, por apoyarme y entregarme parte de sus conocimientos.

    Su gran vocacin de servicio la enriquece an ms, convirtindola en una persona muy valiosa.

    Al profesor Jorge Chvez, por su ayuda honesta y desinteresada, y por su confianza al

    darme las oportunidades acadmicas que permitieron desarrollar este trabajo.

    A Laboratorios Saval, por la posibilidad que me brindaron al realizar esta prctica en sus

    dependencias. A los departamentos de Produccin, Control de Calidad e Investigacin &

    Desarrollo, especialmente a Renata Bustos y a Javiera Briones, por su disponibilidad y calidad

    humana al momento de entregar sus conocimientos y experiencia. El paso por este lugar me

    permiti conocer gente muy valiosa, y esas son las cosas que verdaderamente perduran en el

    tiempo.

    A todos ustedes Muchas Gracias!!

    iii

  • TABLA DE CONTENIDOS

    Agradecimientos.

    Tabla de Contenidos

    ndice de Figuras.

    Resumen..

    I. Introduccin...

    II. Objetivos...

    III. Resumen pasanta por Planta de Produccin de Laboratorios Saval

    1. Departamento de Produccin..

    2. Departamento de Control de Calidad..

    3. Departamento de Investigacin y Desarrollo..

    IV. Aspectos favorables y desfavorables de la validacin retrospectiva de procesos

    V. Metodologa..

    1. Criterios y requisitos para la validacin retrospectiva..

    2. Fuentes de Informacin.

    3. Anlisis Estadsticos.

    3.1. Estadstica Matemtica..

    3.2. Estadstica Descriptiva ..

    VI. Proyecto de Protocolo de validacin retrospectiva...

    1. Producto 1: Solucin Oftlmica descongestionante....................................................

    2. Producto 2: Jarabe Mucoltico Adulto

    3. Producto 3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos.....

    VII. Resultados

    1. Producto 1: Solucin Oftlmica descongestionante..

    2. Producto 2: Jarabe Mucoltico Adulto .

    3. Producto 3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos

    VIII. Discusin

    IX. Conclusiones...

    X. Bibliografa.....

    XI. Anexos

    iii

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  • NDICE DE FIGURAS

    Figura 1. Principales etapas en una validacin retrospectiva .................................................... 17

    Figura 2. Resumen de criterios para la seleccin de productos a validar retrospectivamente. 22

    Figura 3. Esquema resumen fabricacin Producto 1........ 24 Figura 4. Esquema resumen fabricacin Producto 2.... 29 Figura 5. Esquema resumen fabricacin Producto 3........ 33 Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 1............ 38-39 Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 2..... 42 Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 3.....46-47

    v

  • RESUMEN

    La calidad de un producto farmacutico debe estar completamente probada, esto para

    cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobretodo por brindar un producto

    verdaderamente eficaz a la poblacin; por ello, la industria farmacutica se ha preocupado de

    implementar metodologas que intenten garantizarla. Es as, como la Validacin se hace

    indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.

    El presente trabajo consiste en trazar las bisectrices para la validacin retrospectiva de los

    procesos de fabricacin para 3 productos farmacuticos de Laboratorios Saval.

    Los estudios que contemplan variabilidad de un proceso en el tiempo deben apoyarse de

    herramientas que faciliten la interpretacin de sta. En este caso se utilizaron distintos parmetros

    estadsticos como la media (), desviacin estndar (), ndices de capacidad (Cp, Cpk, Cpm) y

    cartas de control.

    Para la realizacin de la validacin retrospectiva se analizaron las etapas de fabricacin y

    las caractersticas qumicas y fsicas finales de cada producto. Estas ltimas dan cuenta de la

    variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control

    estadstico de ellas, permitir tener un control estadstico del proceso de en s.

    Los resultados arrojaron que el proceso de fabricacin es constante en el tiempo y que la

    variabilidad existente interlote no es significativa. A pesar de aquello, el presente trabajo no se

    puede considerar una validacin de procesos propiamente tal, ya que existe pendiente la

    calificacin de algunos equipos y la validacin de algunas metodologas analticas utilizadas en la

    valoracin de los principios activos. Sin embargo, el trabajo cobra utilidad cuando se analiza

    desde la perspectiva de ser un aporte a la implementacin de este tipo de validacin como una

    herramienta nueva de trabajo para el Laboratorio, ya que se trata de una metodologa sencilla,

    econmica y til en el mejoramiento continuo de la calidad.

    vi

  • 1

    I. INTRODUCCIN

    Para cualquier empresa es de suma importancia contar con sistemas que demuestren que

    el producto o servicio final es de calidad. Esto toma una relevancia an mayor en la industria

    farmacutica, en donde un medicamento que no cuente con los estndares de calidad adecuados

    pudiese tener consecuencias que perjudiquen al paciente.

    Debido a esto, en los ltimos aos ha tomado fuerza el concepto de Aseguramiento de la

    Calidad, que no es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea.

    Una de las prcticas que se menciona en las Guas de las Normas GMP (Good Manufacturing

    Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacutica es a travs de la

    validacin, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso ms eficiente y con menor

    ocurrencia de reprocesos y prdidas. La validacin es, por lo tanto, un procedimiento claramente

    diseado para establecer en forma documentada que un sistema, un equipo, un proceso de

    produccin o una metodologa analtica de control de un producto cumplen con los parmetros de

    calidad especificadas. (1)

    El concepto de validacin se remonta a la dcada del sesenta, en donde las prcticas de

    calidad se remitan al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplan con

    sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminacin cruzada y otros aspectos de

    inters, situacin que se mantuvo por mucho tiempo, causando importantes problemas de salud.

    Aos ms tarde, la Food and Drug Administration (FDA), centr sus esfuerzos hacia la

    elaboracin de polticas destinadas al estudio del proceso, ms que al del producto. Esto fue

    rpidamente asimilado por la industria farmacutica, que ante la necesidad de contar con

    procesos de fabricacin estandarizados, comprobados y reproducibles, comenz a apuntar en este

  • 2

    sentido las actividades destinadas a la implementacin de la calidad. De este modo naci el

    concepto de Validacin de Procesos, el cual fue definido como:

    Programa documentado que proporciona un alto grado de seguridad que un proceso

    especfico genera consistentemente un producto que cumple con las especificaciones y atributos

    de calidad predeterminados. (2)

    Para implementar un plan de validacin es necesario un trabajo en conjunto de las

    distintas reas de un laboratorio, tales como fabricacin, acondicionamiento y control de calidad

    entre otras, en donde la direccin por parte de un Qumico Farmacutico es fundamental.

    Adems, la colaboracin y capacitacin del personal encargado de la fabricacin de los

    medicamentos tambin es de suma importancia, ya que incide en forma directa en el

    procedimiento realizado. Por esta razn, el personal debe estar debidamente entrenado y

    conciente que tras su trabajo se esgrime una gran responsabilidad.

    El hecho de contar con los procesos validados no slo significa para una industria

    farmacutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad para entrar y

    mantenerse en el exigente mercado farmacutico, sino tambin significa un valioso ahorro en

    tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de produccin por errores

    generados durante el transcurso de la fabricacin. (3)

    Segn una visin cronolgica, podemos clasificar las validaciones de procesos en 4 tipos: (4)

    Validacin Prospectiva: este tipo de validacin se efecta en la etapa de desarrollo del producto, es decir, antes de su fabricacin a gran escala y de su comercializacin.

    Validacin Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricacin de rutina. Su aplicacin es til en productos existentes pero que no tienen un gran historial y en productos

    nuevos en sus primeros lotes de fabricacin.

  • 3

    Validacin Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes histricos del producto, obtenidos a partir de los registros de produccin y control de calidad. Se aplica

    para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente.

    Para la Validacin Retrospectiva de Procesos se aplica el mismo criterio, y ha tomado gran fuerza

    los ltimos aos, ya que es de fcil realizacin y de gran conveniencia para los propsitos de la

    industria.

    Revalidacin: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en algn procedimiento o metodologa de un producto ya validado anteriormente, por lo que se

    alteran las caractersticas del producto final.

    Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la

    mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin embargo, s es

    posible controlarlas. La Estadstica es una herramienta indispensable para el control de estas

    variables, ya que mediante el Control Estadstico de Procesos no slo es posible una inspeccin

    de rutina, sino que adems, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones que permiten

    minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la solidez cientfica a los

    procesos de validacin. (5)

    En el presente trabajo se realiz un estudio de los requerimientos para una validacin

    retrospectiva de procesos de productos farmacuticos y su aplicacin en Laboratorios Saval S.A.

    Para esto, previamente se realiz una pasanta por las secciones del Laboratorio, de modo de

    familiarizarse con los procesos de fabricacin de las distintas formas farmacuticas y con sus

    respectivos controles, tanto del proceso, como del producto terminado. As, mediante una

    metodologa de trabajo comparativamente rpida, econmica y eficiente se contribuye a la

    optimizacin de procesos y al mejoramiento continuo de los productos farmacuticos.

  • 4

    II. OBJETIVOS

    A. Generales

    1. Establecer los requisitos necesarios para la realizacin de estudios retrospectivos de

    Validacin, de modo de cumplir con los requerimientos GMP.

    2. Establecer lineamientos para la implementacin del control estadstico de procesos como

    herramienta de rutina de calidad.

    B. Especficos

    1. Hacer una revisin bibliogrfica de los temas y definiciones de los conceptos de Validacin y

    Control Estadstico de Procesos.

    2. Evaluar los aspectos favorables y desfavorables de la Validacin Retrospectiva.

    3. Establecer los requerimientos que debe cumplir el proceso de fabricacin de un producto, de

    acuerdo a las normas GMP, para la realizacin de su validacin retrospectiva.

    4. Establecer las limitaciones de este tipo de estudio y cuando no es posible aplicarlos.

    5. Definir un Proyecto para un Protocolo para la aplicacin de los estudios de Validacin

    Retrospectiva que incluya los requerimientos mnimos, seleccin de productos y establecimiento

    de prioridades, recopilacin de los datos, identificacin de variables a estudiar, clculos

    estadsticos involucrados y criterios de aceptacin.

    6. Definir los parmetros de Control Estadstico de Procesos (CEP) que pueden implementarse

    en el control de rutina. Definicin de lmites. Uso de Cartas de Control. Muestras a usar.

    7. Realizar la implementacin de todo lo anterior para 3 productos.

  • 5

    III. RESUMEN DE PASANTA POR PLANTA DE PRODUCCIN DE LABORATORIOS SAVAL

    Laboratorios Saval cuenta con una planta que ocupa 18000 m2 en cuyas dependencias se

    fabrican medicamentos comercializados a nivel nacional e internacional. Este Laboratorio fue el

    primero en Chile en recibir la certificacin del ISP que asegura el total cumplimiento en toda su

    planta de las normas GMP, lo que contribuye a alcanzar el concepto de garanta de la calidad

    total.

    El recorrido por las distintas secciones tuvo una duracin de 16 semanas, en las cuales se

    logr aplicar e integrar el conocimiento adquirido en la carrera de Qumica y Farmacia,

    participando en forma activa en cada uno de los procesos, lo que permiti conocer el

    funcionamiento una industria farmacutica y las responsabilidades que tiene el Qumico

    Farmacutico en ella. Previo al paso por cada rea, se llev a cabo la lectura de los

    Procedimientos Bsicos de Operaciones (PBO) elaborados por cada departamento.

    1. Departamento de Produccin

    La elaboracin de un producto se origina a partir de la orden de produccin, la cual es el

    resultado de una planificacin anticipada. Luego de esto se emiten los vales de consumo, en

    donde se identifica el producto y se seala el lote, las materias primas y el material de envase y

    empaque que ser utilizado.

    Las materias primas sealadas en el vale de consumo son pesadas por personal calificado

    en la sala de pesaje ubicada junto a la bodega de materias primas.

    Para proceder a la fabricacin de un producto los operarios cuentan con un mtodo de

    manufactura el cual detalla cada paso a seguir, y est confeccionado de modo tal que permite

    completarlo con todos los datos de inters de la fabricacin.

  • 6

    Este departamento se divide a su vez en 7 reas separadas fsicamente entre s:

    a) rea de Fabricacin de Slidos

    b) Planta de Productos Penicilnicos

    c) rea de Fabricacin de Jarabes y Suspensiones

    d) rea de Fabricacin de Cremas, Geles y Ungentos

    e) rea de fabricacin de Supositorios

    f) rea de Fabricacin de Productos Estriles

    - Soluciones Oftlmicas

    - Ungentos Oftlmicos

    - Inyectables

    g) Acondicionamiento

    a) rea de Fabricacin de Slidos:

    Esta rea a su vez se subdivide en distintas secciones, en cuyos cubculos se trabaja con

    inyeccin de aire negativo.

    Fabricacin: Aqu se llevan a cabo procesos de tamizado, granulacin, secado, molienda y

    mezclado. El producto que se obtiene en esta etapa de fabricacin es la mezcla en condiciones

    para comprimir. Este paso permiti conocer equipos tales como agitador elctrico, tamiz

    elctrico, amasador, molino de malla y martillo, mezclador de pantaln y horno de lecho fluido.

    Compresin: En esta seccin la mezcla de polvos es comprimida mediante tableteras rotatorias.

    Aqu se realizaron actividades de armado y limpieza de la mquina, compresin y controles en

    proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegracin).

    Recubrimiento: Tiene como objetivo diferenciar productos, mejorar la estabilidad, obtener una

    liberacin modificada del principio activo y enmascarar sabores y olores. Este proceso se lleva a

  • 7

    cabo en pailas de recubrimiento convencional con un sistema de extraccin de aire con una

    temperatura que permite realizar el secado de la pelcula en forma ptima.

    Encapsulado: En esta seccin se conoci el proceso de encapsulado de polvos y grnulos, control

    en proceso, armado y limpieza del equipo.

    b) Planta de Productos Penicilnicos

    Es una planta absolutamente aislada del resto del departamento de produccin y cuenta

    con un sistema de aire que funciona tomando aire del exterior, el cual es filtrado e inyectado por

    la parte superior de la sala, realizando una extraccin por la por la parte inferior muy superior a la

    inyeccin, lo que genera una presin negativa respecto al exterior y que permite evitar la salida

    de polvos responsables de contaminacin cruzada. El aire que se extrae es filtrado a travs de 3

    tipos de filtros, para evitar cualquier contaminacin de penicilinas hacia el exterior.

    Adems, existen otras disposiciones que permiten evitar la contaminacin de penicilnicos

    fuera de esta rea:

    - Baos y vestidores propios

    - El ingreso a la planta exige condiciones de vestimenta especial

    - El almacenamiento y pesaje de los principios activos se realiza dentro del rea.

    El proceso de acondicionamiento tambin se realiza dentro del rea.

    c) rea de Fabricacin de Jarabes y Suspensiones

    Esta seccin se divide en la sala de fabricacin y en la sala de acondicionamiento. La sala

    de fabricacin cuenta con un fondo doble camisa de acero inoxidable de 1000 L que le permite

    realizar cambios de temperatura durante la preparacin. Adems, cuenta con un sistema de

    suministro de agua apirognica, agua destilada, agua blanda y agua potable acorde con los

    requerimientos de fabricacin y lavado. Los preparados son filtrados y traspasados mediante una

    bomba a un recipiente mvil, en el cual son transportados a la sala contigua en donde se

  • 8

    proceder con la fragmentacin y acondicionamiento. Previo a esto, el preparado es controlado en

    cuanto a su volumen final y pH. Durante el acondicionamiento, el departamento de control de

    calidad realiza controles en el inicio, medio y final del proceso, en donde se mide volumen y

    sellado.

    d) rea de Fabricacin de Cremas, Geles y Ungentos

    Esta rea cuenta con un reactor de acero inoxidable diseado especialmente para este

    propsito. La fabricacin de geles se obtiene de la mezcla de principios activos, agua y agentes

    gelificantes, y para el caso de ungentos se trata de una mezcla de bases grasas y principios

    activos.

    En la fabricacin de cremas, el reactor cumple una funcin mas compleja, ya que su

    diseo de doble camisa permite calentar la fase grasa, y su paleta permite mantenerla en agitacin

    constante. Luego, mediante un sistema de vaco proporcionado por el reactor, se incorpora la fase

    acuosa para la formacin de la emulsin.

    El acondicionamiento se realiza en la misma sala, en una mquina que sella y rotula los

    pomos (serie y fecha de expiracin).

    El operador se preocupa de tomar muestras al inicio, medio y final del proceso para los

    posteriores anlisis fsicos y qumicos.

    e) rea de fabricacin de Supositorios

    Esta sala cuenta con un equipo dosificador y otro donde se realiza el sellado y rotulado

    con la serie y la fecha de expiracin de los moldes de plsticos (alvolos) donde se deposita la

    mezcla a envasar. La base grasa es fundida y mezclada con el principio activo, luego de lo cual se

    traslada a la tolva de la dosificadora. Esta mezcla se mantiene a una temperatura adecuada y con

    el principio activo en suspensin gracias a un termostato y un agitador incorporados en el equipo.

    Una vez que se llenan los moldes, son enfriados en refrigerador y se procede al sellado. Se

  • 9

    realizan controles en proceso de la hermeticidad del alvolo y se hace un muestreo del inicio

    medio y final del proceso para controles fsicos y qumicos.

    f) rea de Fabricacin de Productos Estriles

    El proceso de fabricacin en esta rea exige una serie de cuidados que permiten obtener

    un producto que cumpla con la condicin de estril, para esto:

    1. El rea estril cuenta con un sistema de filtros (FAR 30/30, HP 200, HEPA) que purifica

    el aire que ingresa, inyectndolo a una presin superior a la de extraccin, lo que genera una

    presin positiva con respecto al exterior de las salas, evitando el ingreso de partculas extraas al

    rea.

    2. El acceso a las salas estriles es restringido, slo puede ingresar el personal capacitado,

    con vestimenta adecuada, en buenas condiciones de salud, sin tener ningn tipo de heridas

    abiertas y duchados previo a su ingreso.

    3. El material y algunas materias primas utilizadas durante la fabricacin, como bases grasas

    (ungentos), piezas del equipo, recipientes, vestuario, guantes, etc., se esterilizan antes de

    ingresar al rea mediante calor hmedo en autoclave (121 C), o por calor seco en horno (180C),

    segn corresponda. Para verificar que el proceso de esterilizacin se realiza en forma adecuada,

    se introduce un test de esterilidad tanto en el horno como en la autoclave. Estas pruebas consisten

    en un papelillo que contiene esporas en estado de latencia, las cuales son sembradas una vez

    finalizado el proceso de esterilizacin, con el propsito de constatar la ausencia de crecimiento

    bacteriano.

    4. Como control de la esterilidad durante la fabricacin de cada producto, se realizan

    controles microbiolgicos del rea mediante placas de agar nutritivo y agar hongo, las que se

    recogen una vez terminada la fabricacin

  • 10

    5. La limpieza de las salas y equipos es rigurosa y es realizada por los mismos operarios con

    el fin de restringir el acceso a la menor cantidad de personas posibles.

    Por tratarse de un rea extremadamente delicada, no se pudo hacer ingreso a ella, pero s

    se pudo observar cada etapa desde el exterior.

    - Soluciones Oftlmicas: La disolucin de los principios activos se lleva a cabo en un reactor de

    acero inoxidable de doble pared y se realiza en una sala limpia contigua al rea estril. En esta

    etapa se participa en forma activa en la fabricacin y lavado de equipo. Posteriormente, la

    solucin es trasladada al rea estril, donde es sometida a microfiltracin a travs de filtros de

    membrana Millipore de 0,22 y traspasada a estanques previamente esterilizados por calor seco.

    Los frascos gotarios son esterilizados por radiacin gamma (), y son llenados bajo campana de

    flujo laminar vertical mediante una mquina dosificadora para ser acondicionados

    inmediatamente en una sala contigua. Se realizan controles en proceso de volumen y se toman

    muestras para el anlisis fsico, qumico y microbiolgico.

    - Soluciones Inyectables: La fabricacin y filtracin se realiza de forma similar que para el caso

    de las soluciones oftlmicas. Las ampollas son lavadas con agua destilada y luego se esterilizan

    por calor seco. El llenado se produce en una mquina dosificadora de ampollas ubicada bajo una

    campana de flujo laminar vertical y se sellan mediante una llama que funde el vidrio y permite

    darle la forma caracterstica. Se realizan los mismos controles que en el caso anterior y adems,

    las ampollas son revisadas en su totalidad para asegurar la existencia del anillo de quiebre, anillo

    de identificacin, sellado correcto y ausencia de unidades quebradas o que contengan algn

    elemento extrao. La fecha de expiracin y serie vienen impresas de fbrica.

    En ambos casos, al tratarse de procesos que ocupan la microfiltracin como tcnica para

    obtener un producto estril, se debe asegurar que las membranas de filtracin estn en perfectas

  • 11

    condiciones, para lo cual se realiza un test de punto de burbuja el cual detecta cualquier

    imperfeccin.

    - Ungentos Oftlmicos: A diferencia de los casos anteriores, los ungentos son fabricados en un

    reactor ubicado dentro de la sala estril bajo campana de flujo laminar. Las bases grasas ocupadas

    en su elaboracin son esterilizadas por calor seco, los pomos mediante xido de etileno y los

    principios activos por radiacin . La mquina envasadora tambin se encuentra bajo campana de

    flujo laminar, la cual permite dosifica, sellar e imprimir el nmero de serie y fecha de expiracin.

    Se toman muestras para los controles fsicos, qumicos y microbiolgicos durante el inicio, medio

    y final del proceso.

    g) Acondicionamiento

    En esta rea se lleva a cabo el acondicionamiento primario de cpsulas y comprimidos a

    granel, y el acondicionamiento secundario de blister, ampollas y supositorios. Se entiende por

    acondicionamiento primario al que va en contacto directo con el producto (blisteado en el caso de

    cpsulas y comprimidos), y acondicionamiento secundario, al estuche final de presentacin del

    producto. Adems, se rotula la serie y fecha de expiracin en blister y en estuches.

    El proceso de blisteado y estuchado corresponde a una lnea de trabajo continua, para de

    este modo evitar cualquier tipo de contaminacin cruzada con otro producto acondicionado en

    forma paralela.

    En la etapa de blisteado se toman muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser

    sometidas a pruebas de hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona cada 15

    minutos el proceso para verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de

    produccin y la fecha de expiracin correspondan a lo que se est acondicionando. Adems, ac

    se ejecuta el embalaje para su traslado a la bodega de productos terminados.

  • 12

    Como se mencion anteriormente, el acondicionamiento primario y secundario de jarabes,

    suspensiones, cremas, ungentos, geles y ungentos y soluciones oftlmicas, se realizan en sus

    respectivas secciones y no en el rea de acondicionamiento.

    2. Departamento de Control de Calidad

    Este departamento est encargado de llevar a cabo los anlisis necesarios tanto de

    materiales de envase y empaque, materias primas (materias primas y excipientes), productos

    semielaborados y terminados, de este modo se asegura la obtencin de un producto con altos

    estndares de calidad. Para esto, el departamento se basa en las especificaciones de las Normas

    GMP, Farmacopea Norteamericana (USP), Farmacopea Britnica (BP), entre otras. Adems, se

    basa en tcnicas y controles internos que especifica el mismo Laboratorio.

    El Departamento de Control de Calidad se divide en 3 reas:

    - Inspeccin de material de envase y empaque

    - Microbiologa

    - Control Fsico y Qumico

    a) Inspeccin de material de envase y empaque

    Los criterios para la toma de muestra y anlisis del material de envase y empaque, se

    basan en la Norma Chilena No 44 de Inspeccin por Atributo publicada por el Instituto Nacional

    de Normalizacin, la que adopta el concepto de AQL (Nivel de Calidad Aceptable) que define la

    magnitud mnima de la muestra que representa el universo, y el nmero mximo de defectos

    aceptables segn esa muestra. Una unidad defectuosa se define como aquella que no cumple con

    una o varias especificaciones requeridas.

    En la estada por esta seccin se tuvo la oportunidad de participar en la toma de muestra e

    inspeccin de estuches, tapas, pomos, prospectos, jeringas dosificadoras, cucharas, frascos de

    vidrio y plstico, entre otros. Adems, se realiz un estudio para caracterizar el comportamiento

  • 13

    de tapones para dosificadores en frascos de vidrio y plstico, con distintas suspensiones,

    determinando dimensiones de los frascos y tapones y observndolos en el tiempo.

    b) Microbiologa

    En esta seccin se realizan actividades tales como el recuento microbiolgico de materias primas,

    productos semielaborado, productos terminados, esterilidad de colirios, ungentos oftlmicos,

    control de hornos y autoclaves, control de reas estriles y no estriles, monitoreo de aguas,

    valoraciones de potencia antibitica, entre otras.

    En la estada por esta seccin se realizaron actividades tales como preparacin de caldos

    de cultivo, recuento total de u.f.c. en distintos medios de cultivos, identificacin de cocos y

    bacilos mediante tincin de Gram, valoracin de la potencia de neomicina y gentamicina,

    preparacin de material para test de esterilizacin, etc.

    c) Controles Fsicos y Qumicos

    En esta seccin se realizan los anlisis que permiten determinar el cumplimiento o no de

    las especificaciones de cada materia prima, producto semielaborado y producto terminado, para

    lo cual se basan en farmacopeas, monografas oficiales de proveedores y algunas tcnicas

    implementadas por el propio laboratorio.

    El registro de la informacin es fundamental para este departamento, por lo que cada

    materia prima y producto terminado posee una carpeta que contiene las especificaciones de los

    anlisis y un resumen con los resultados obtenidos para cada caso. As tambin, cada analista

    posee un cuaderno en donde se registran los detalles de cada anlisis, anexando clculos,

    cromatogramas, espectros e informes entregado por los equipos.

    En la estada por esta seccin se realizaron controles fsicos como pruebas de

    hermeticidad, control de volumen, prdida por secado, controles qumicos como determinacin

    de residuos de ignicin, de metales pesados, valoracin e identificacin de principios activos y

  • 14

    preservantes mediante anlisis instrumental con espectrofotometra UV-visible, cromatografa

    lquida de alta resolucin (HPLC) y espectrofotometra IR (slo para identificacin).

    Una vez aprobada la materia prima o el producto terminado, se emite un certificado de

    anlisis y se confeccionan las etiquetas de aprobado con las que se rotularan dichos productos.

    3. Departamento de Investigacin y Desarrollo

    En este departamento se realizan los estudios de formulacin de productos nuevos y de

    reformulacin de productos ya existentes y su evaluacin qumica respectiva. Para esto se

    subdivide en las reas de Galnica y Anlisis Qumico. Ac se definen especificaciones de

    calidad de nuevas materias primas, materiales de envase y productos terminados, adems de

    tomar parte en validaciones de procesos, equipos y metodologas analticas.

    Durante la estada en este departamento se realizaron estudios de reformulacin para una

    suspensin y para un jarabe. Para el primer caso se realiz una prueba piloto de una suspensin

    de domperidona para luego se controlar el grado de viscosidad que presentaba en forma inicial, y

    someterla a estudios de estabilidad acelerada y en estantera. Para el segundo caso se reformul

    un jarabe multivitamnico y se observ el grado de opalescencia que presentaba. Adems se

    realiz una nueva formulacin de una suspensin de ibuprofeno, paracetamol y pseudoefedrina,

    evaluando sus caractersticas organolpticas y sometindola a valoracin de principios activos y a

    estudios de estabilidad acelerada y en estantera.

  • 15

    IV. ASPECTOS FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LA VALIDACIN

    RETROSPECTIVA DE PROCESOS(6)

    Como se mencion en la introduccin, la validacin retrospectiva de procesos se basa en la

    recopilacin de datos histricos de un producto farmacutico, a partir de los cuales se obtiene

    documentacin til para la determinacin de la reproducibilidad de dicho proceso. Por esto, para

    la obtencin de informacin no es necesario aplicar ensayos analticos, ni tampoco se requiere de

    una supervisin del proceso en forma explcita, lo que la hace una metodologa econmica en

    comparacin con otros tipos de validacin.

    En la industria farmacutica existen muchos productos que han sido fabricados por largo

    tiempo sin presentar problemas de manufactura, anlisis u otro. Sin embargo, en la actualidad se

    exige que esa calidad demostrada en el tiempo sea documentada de manera adecuada. Para estos

    productos, la validacin retrospectiva de sus procesos de manufactura ofrece una excelente

    alternativa para asegurar la entrega de la misma calidad en el futuro si se mantienen invariables

    las etapas del proceso validado.

    Por otra parte, dentro de los aspectos desfavorables que pudiese encontrar esta metodologa

    de trabajo estn los inconvenientes en la recoleccin de datos, puesto que existen empresas que

    no cuentan con sistemas automatizados que permitan una rpida recopilacin de stos, haciendo

    larga y engorrosa esta tarea.

    El trabajar con datos acumulados en el tiempo que contienen el registro de mediciones

    obtenidas por distintos operarios, da la posibilidad de que esos datos tengan un cierto grado de

    error, sumado a la variabilidad intrnseca de las mediciones y a la veracidad de estos registros,

    podran restarle veracidad de los resultados finales del estudio.

    A pesar de presentar algunos inconvenientes, esta metodologa de trabajo est siendo

    considerada como una gran alternativa para la optimizacin de la calidad.

  • 16

    V. METODOLOGA

    Para el propsito de este estudio se elegirn 3 productos, uno del rea de Slidos, uno del

    rea de Lquidos y uno del rea de Productos Estriles, basndose en los criterios descritos en la

    literatura. Para cada uno de ellos se identificarn las etapas de manufactura y se analizarn las

    caractersticas finales de cada producto, las cuales dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la

    cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellos, permitir

    tener un control estadstico del proceso en s. En el siguiente esquema se mencionan las

    principales etapas que se desarrollarn en este captulo.

    Figura 1. Principales etapas de una Validacin Retrospectiva(1)

    IDENTIFICACIN ETAPAS DEL PROCESO

    SELECCIN VARIABLES A ESTUDIAR

    RECOPILACIN DE INFORMACIN

    PROCESAMIENTO DE DATOS

    MTODOS GRFICOS

    MTODOS MATEMTICOS

    RESULTADOS

    CONCLUSIONES

  • 17

    1. Criterios y Requisitos para la Validacin Retrospectiva (3)

    No todos los procesos son aptos para ser validados en forma retrospectiva, por esto se debe

    elegir los productos cuyos procesos cumplan con ciertas caractersticas:

    - Productos que no han sido sometidos a validacin de ningn tipo anteriormente.

    - Productos que se sigan fabricando en la actualidad, independientemente de su frecuencia.

    - Productos de los cuales exista un registro de su manufactura. La bibliografa(5) recomienda

    que sean 20 los lotes producidos en forma consecutiva los que sean sometidos a estudio, ya que

    es un nmero que permite tener conclusiones estadsticas confiables.

    - Los lotes deben ser del mismo tamao, haber sido fabricados bajo el mismo procedimiento

    de manufactura, se debe haber utilizado los mismos equipos, y de existir algn cambio, ste no

    debe ser significativo, es decir, deben tener una manufactura constante a lo largo del tiempo.

    - Los equipos utilizados tanto en la manufactura como en los controles del producto deben

    estar calificados.

    - El personal involucrado en la manufactura y en el control del producto debe estar

    debidamente capacitado y poseer experiencia en el procedimiento que ejecuta.

    - Todos los lotes del producto deben haber sido analizados por la misma metodologa

    analtica, la que debe estar validada.

    - Los productos deben ser de inters comercial para el Laboratorio, es decir, tener una alta

    rotacin y continuidad de fabricacin en un futuro prximo.

    - En los procesos que involucran productos estriles, la validacin retrospectiva no rene las

    caractersticas para validar esta condicin, sin embargo, el proceso de fabricacin puede ser

    validado remitindose a la reproducibilidad de las caractersticas fisicoqumicas del producto y a

    la valoracin del principio activo. (2)

  • 18

    Figura 2. Resumen de criterios para la seleccin de productos a validar retrospectivamente(1)

    PRODUCTO SIN VALIDACIN PREVIA

    S NO

    NO

    S NO S

    CANDIDATO PARA VALIDACIN

    RETROSPECTIVA

    2. Fuentes de Informacin

    a) Mtodos de Manufactura

    En este documento se detallan cada uno de los pasos en el proceso de manufactura y se

    registran las etapas hasta la obtencin del producto final. En general, se puede decir que este

    mtodo consta de:

    - Frmula Galnica

    - Equipos utilizados

    - Especificaciones del Producto

    - Pesaje de Materias Primas

    HISTORIA ESTABLE (20 LOTES)

    PRODUCTO EN RIESGO DE DISCONTINUAR?

    SON LOS CAMBIOS SIGNIFICATIVOS?

    BAJA PRIORIDAD DE VALIDACIN

    ACUMULAR 20 LOTES

  • 19

    - Instrucciones de Manufactura

    - Controles de Proceso

    - Rendimiento de Fabricacin

    Para este estudio se seleccionarn datos correspondientes a las etapas crticas de fabricacin

    de cada producto en forma individual, puesto que se trata de productos fabricados en forma

    distinta y por lo tanto con caractersticas distintas.

    b) Certificado de Anlisis de Producto Terminado

    Este documento forma parte de los registros del Departamento de Control de Calidad y en l

    se detallan las caractersticas finales del producto, determinadas a travs de pruebas fsicas y

    qumicas sobre las distintas formas farmacuticas fabricadas. En forma general, esta planilla

    consta de:

    - Identificacin de la Muestra

    - Caractersticas Fsicas

    - Identificacin de Principio(s) Activo(s)

    - Valoracin de Principio(s) Activo(s)

    - Control Microbiolgico (cuando corresponde)

    - Test de Esterilidad (cuando corresponde)

    - pH y Viscosidad (cuando corresponde)

  • 20

    3. Anlisis Estadsticos

    3.1 Estadstica Matemtica (Anlisis numrico)

    Media () (7)

    Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de un parmetro

    determinado. Estas mediciones deben ser tomadas bajo las mismas condiciones de modo tal que

    el valor resultante represente en forma objetiva dicho parmetro. Este concepto seala la

    tendencia de centralizacin de los datos con respecto al valor nominal de la especificacin.

    Numricamente se obtiene del cuociente entre la sumatoria de todos los valores de la serie, y el

    nmero total de mediciones, es decir:

    = x donde x = valor de cada medicin de la serie, y n n = nmero de mediciones.

    Existe una diferencia conceptual entre la Media de la Muestra ( ) y la Media de la

    Poblacin (), basada principalmente en la cantidad de mediciones realizadas, las cuales en la

    prctica tienden a despreciarse. En este estudio se analizarn las medias de los parmetros

    seleccionados para cada producto, calculadas a partir de un nmero de mediciones que permite

    trabajar con el concepto de media de la poblacin (n=20)(5). Este valor ser de utilidad al

    momento de analizar el CEP.

    Desviacin Estndar () (7)

    Es una medida de la dispersin de una serie de mediciones de un determinado parmetro,

    esto significa que nos da la idea de la variacin entre cada valor y la media.

    Tanto este concepto como el concepto de media, se visualizan mejor cuando se presentan

    los datos en forma de una Distribucin de Frecuencia, es decir, ordenados por clase segn su

    magnitud. La representacin grfica de esta distribucin de frecuencia se le llama Histograma.

    Numricamente, la desviacin estndar se obtiene de la raz cuadrada de la sumatoria de los

  • 21

    cuadrados de la diferencia entre cada valor de la serie y su media, dividido por el nmero total de

    mediciones menos 1, es decir:

    = 1)( 2

    nx

    Tambin existe una diferencia conceptual entre la Desviacin Estndar de la Muestra (s) y

    Desviacin Estndar de la Poblacin (). En el presente estudio se utilizar la desviacin estndar

    para determinar la variabilidad del proceso, adems de establecer los lmites de control que

    evaluarn el proceso.

    Estudios de Capacidad(8)

    Se realiza para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se basa

    en el clculo de distintos ndices los cuales ocupan la informacin entregada por los valores de

    media y desviacin estndar.

    -ndice de Capacidad del Proceso (Cp): establece una relacin entre los lmites de especificacin

    (LES y LEI) y la variabilidad del proceso, sin embargo, no seala si el proceso cumple con esas

    especificaciones, ya que no se refiere al valor medio de ste. Se puede establecer el ndice de

    Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), para casos en que se cuenta slo con un

    lmite de especificacin; para estos casos, los criterios de aceptacin son distintos a los procesos

    que cuentan con 2 especificaciones.

    Cp = (LES- LEI) / 6

    Cps = (LES ) / 3

    Cpi = ( LEI ) / 3

    LES = Lmite de Especificacin Superior

    LEI = Lmite de Especificacin Inferior

    -ndice de Rendimiento o Capacidad Real (Cpk): es una modificacin del Cp, con el fin de

    evaluar la ubicacin de la media con respecto a los lmites de especificacin.

    Cpk = MC/3

  • 22

    donde MC es el valor ms pequeo entre (LES-) y ( LEI). Si la media del proceso

    corresponde al valor nominal de la especificacin, Cpk es igual a Cp, es decir, el proceso se

    encuentra completamente centrado, de lo contrario, siempre ser menor. El problema que surge a

    partir de este ndice es la cuantificacin de la centralizacin, ya que es un ndice estricto y slo

    indica si la media del proceso esta centrada o no. Se debe recalcar que un proceso no centrado, no

    necesariamente est fuera de las especificaciones.

    -ndice de Taguchi (Cpm): este ndice cuantifica la magnitud de la variabilidad del proceso con

    respecto a la media, para as tratar de reducirlo alrededor de su valor nominal.

    Cpm = (LES LEI) / 6

    donde 2 = 2 + ( valor nominal)2 . En este caso, corresponde a un factor de correccin que

    considera tanto la variabilidad del proceso, como tambin su centralizacin.

    En trminos generales, se pueden mencionar los valores adecuados de estos ndices en la

    siguiente tabla:

    Resumen de ndices de Capacidad del Proceso

    VALOR NDICE CONDICIN Cp > 1,33

    1< Cp < 1,33

    0,67< Cp < 1

    Cp < 0.67

    Adecuado

    Adecuado, pero requiere de un control estricto

    No adecuado, requiere un anlisis del proceso

    No adecuado, requiere modificaciones

    Cpk = Cp

    Cpk < Cp

    El proceso est centrado

    El proceso no est centrado

    Cpm > 1,33

    Cpm > 1,0

    La media del proceso est dentro de la quinta

    parte media de las especificaciones

    La media del proceso est dentro de la tercera

    parte media de las especificaciones

  • 23

    Cuando se cuenta con variables con una sola especificacin (superior o inferior) o cuando

    existen variables de distinta categora, como estndar o crticas, se establecen algunas diferencias

    en los valores exigidos de estos ndices. Esto queda de manifiesto en la siguiente tabla:

    ndice Variable estndar*

    con 2 Especificaciones

    Variable crtica ** con 2

    Especificaciones

    Variable estndar * con 1

    Especificaciones

    Variable crtica** con 1

    Especificaciones Cp >1,33 > 1,5 > 1,25 > 1.45

    Cpk El mismo valor de Cp No aplicable No aplicable

    Cpm > 1,0 > 1,33 No aplicable No aplicable

    * Se entiende por variable estndar aquella que a pesar de su importancia, no es esencial para las caractersticas finales del producto. **Se entiende por variable crtica aquella que es fundamental para las caractersticas finales del producto.

    Dentro de los parmetros elegidos para realizar el estudio, se le dio un tratamiento ms

    riguroso a la valoracin del o de los principios activos (variable crtica), por la importancia que

    reviste en la calidad y posterior efecto farmacolgico que producir el medicamento.

    Para los casos en que se cuenta con una sola especificacin, los valores de Cp

    corresponden al ndice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), segn

    corresponda. No es posible calcular Cpk y Cpm en estos casos, ya que la definicin de estos

    ndices incluye ambas especificaciones.

    Estos ndices ayudan a comprender mejor el comportamiento de las etapas estudiadas a lo

    largo del proceso.

  • 24

    3.2 Estadstica Descriptiva

    Cartas de Control(8)

    Esta herramienta permite observar en forma grfica si el proceso esta bajo control

    estadstico, es decir, estimar si el proceso esta sujeto slo a variables fortuitas (aquellas que son

    imposibles de eliminar). Para ello se establecen lmites de control, los cuales pueden ser

    determinados por la distribucin de frecuencia de cada caracterstica observada.

    En este estudio se estimarn los lmites de control (LCS y LCI) para cada caracterstica,

    que corresponden al rango de la media + 3, en donde se encontrar el 99,73 % de las

    mediciones. Entonces se puede concluir que el proceso esta bajo control estadstico, si los valores

    de una variable determinada de cada lote caen dentro de estos lmites. Existen algunas

    caractersticas, tales como la valoracin de principios activos, que deben cumplir con Lmites de

    Especificacin de Farmacopea. Por polticas internas y con el fin de asegurar una variacin lo

    ms reducida posible, en Laboratorios Saval se establece el rango de aceptacin de acuerdo a los

    lmites de control determinados mediante la distribucin de frecuencia, los cuales generalmente

    son ms estrechos que los anteriores.

    LCS= Lmite de Control Superior

    LCI= Lmite de Control Inferior

  • 25

    VI. PROYECTO DE PROTOCOLO DE VALIDACIN RETROSPECTIVA

    1. PRODUCTO 1: Solucin Oftlmica Descongestionante

    Para la validacin retrospectiva de este producto se har un seguimiento de la manufactura del

    granel de 20 lotes entre mayo de 2002 y julio de 2004, sin considerar el proceso de esterilizacin y su

    posterior dosificacin en envases adecuados, puesto que no est dentro de las herramientas de este

    tipo de validacin garantizar la esterilidad, ya que sta debe ser demostrada in situ para cada lote de

    fabricacin.

    a) Frmula Galnica Principio Activo 1 (PA 1) Principio Activo 2 (PA 2) Principio Activo 3 (PA 3) Preservante Quelante Tampn Bsico Tampn cido Agente Isotonizante Agua para inyeccin c.s.p.

    0,012 g 0,100 g 0,300 g X g X g X g X g X g 100 mL

    b) Identificacin de las Etapas de Manufactura

    - Dispersin de PA 3 en agua para inyeccin en fondo de acero inoxidable 100 L

    - Adicin de Tampn cido en estanque reactor

    -Adicin de PA 2, agente isotonizante, tampn bsico, preservante, quelante y PA 1 al estanque reactor - Adicin de PA 3 al estanque reactor

    - Ajuste del volumen final del granel

  • 26

    - Medicin del pH de la solucin

    - Filtracin por filtro prensa

    Figura 3. Esquema resumen fabricacin del Producto 1

    FILTRO PRENSA

    c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente

    Estos parmetros dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso

    de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellos, permitir tener un control estadstico del

    proceso en s, siempre y cuando permanezcan constantes el resto de los parmetros que s

    permiten ser manejados en forma relativa, como tiempo, velocidad de agitacin, temperatura,

    etc., adems de no modificar los equipos y aparatos utilizados en la fabricacin. Los parmetros a

    estudiar son los siguientes:

    ADICIN PA 3

    ESTANQUE 100 L ADICIN PA1+

    PA 2+ EXCIPIENTES

    ADICIN TAMPN

    CIDO

    ESTANQUE REACTOR

    ESTANQUE ALMACENAMIENTO

    DISPERSIN PA 3

  • 27

    - pH: Esta determinacin se realiza en forma potenciomtrica mediante equipo que consta de un

    electrodo de referencia de calomelano, y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como

    muestra una mezcla de varios frascos de solucin que representan el inicio, medio y final del

    proceso, a una temperatura de 25 C + 2 C.

    - Peso Especfico: Esta determinacin se realiza mediante un picnmetro calibrado. Se registra el

    peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara

    con el mismo volumen de agua a 20 C.

    - Viscosidad: Esta determinacin se realiza a 20 C + 0,1 C en un viscosmetro. Consiste en

    medir el tiempo en segundos que requiere un volumen especfico de solucin para recorrer en

    forma capilar una determinada distancia, el cual se compara con el tiempo que demora un lquido

    referencia y se expresa en cps.

    - Valoracin de Principios Activos

    PA 1: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones

    especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

    PA 2: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), realizada por un

    laboratorio externo.

    PA 3: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), realizada por un

    laboratorio externo.

    d) Criterios de Aceptacin

    d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI)

    Estos lmites son determinados al momento del registro de cada producto en relacin a lo

    que el Laboratorio propone al Instituto de Salud Pblica en base a requerimientos de Farmacopea,

    o en su defecto se establecen para dar cumplimiento a las polticas de calidad interna aplicadas en

    l.

  • 28

    d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI)

    Este criterio, a diferencia del anterior, no es impuesto por algn organismo ni por la

    propia empresa y dependen directamente de la variabilidad de cada proceso. El clculo de estos

    lmites se realiza de la siguiente forma:

    LCS = + 3

    LCI = - 3

    d.3) Control Estadstico del Proceso (CEP)

    Se basa en los clculos de los distintos ndices de capacidad, obtenidos a partir del anlisis

    estadstico al cual fue sometido cada uno de los productos

    Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la

    siguiente tabla:

    Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad

    Valoracin Principio Activo pH

    Peso

    especfico

    Viscosidad

    (cps) PA 1 PA 3 PA 2

    Cp > 1,33 > 1,33 > 1,33 > 1,5 > 1,5 > 1,45*

    Cpk Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parmetro No aplicable**

    Cpm > 1,0 > 1.0 > 1,0 > 1,33 > 1,33 No aplicable**

    * Este valor corresponde a Cpi **No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

  • 29

    2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucoltico Adulto

    Para la validacin retrospectiva de este producto se analizarn los ltimos 20 lotes de

    produccin. En este caso, por ser un producto de muy alta rotacin, los 20 lotes estn

    comprendidos en un periodo de 9 semanas, entre mayo y julio de 2004.

    a) Frmula Galnica

    Principio Activo (PA)

    Cosolvente

    Preservante

    Acidificante

    Edulcorantes

    Viscosante

    Colorante

    Saborizante

    Agua Purificada c.s.p.

    0,600 g

    X g

    X g

    X g

    X g

    X g

    X g

    X g

    100 mL

    b) Identificacin de las Etapas de Manufactura

    - Disolucin en caliente de preservante en estanque de acero inoxidable doble pared de 1000 L

    - Disolucin de acidificante y PA en el mismo estanque

    - Adicin de cosolvente

    - Adicin de viscosante, previamente dispersado en agua

    - Disolucin de los edulcorantes

    - Ajuste del volumen final del granel

    - Adicin del colorante

    - Adicin del saborizante

  • 30

    - Medicin de pH

    - Filtracin de la solucin

    Figura 4. Esquema resumen de fabricacin del Producto 2

    ADICIN PRESERVANTE

    ADICIN CIDIFICANTE

    + PA

    ADICIN COSOLVENTE

    DISPERSIN VISCOSANTE

    ADICIN SABORIZANTE

    ESTANQUE ALMACENAMIENTO

    ESTANQUE DOBLE PARED 1000 L

    ESTANQUE 250 L

    ADICIN VISCOSANTE

    ADICIN COLORANTE

    ADICIN EDULCORANTES

    FILTRO PRENSA

  • 31

    c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente

    - pH: Esta determinacin se realiza en forma potenciomtrica mediante equipo que consta de un

    electrodo de referencia de calomelano y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como

    muestra una mezcla de solucin de varios frascos que representan el inicio, medio y final del

    proceso, a una temperatura de 25 C + 2 C.

    - Peso Especfico: Esta determinacin se realiza mediante un picnmetro calibrado. Se registra el

    peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara

    con el mismo volumen de agua a 20 C.

    - Valoracin de principio activo

    PA: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones

    especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

    d) Criterios de Aceptacin

    d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)

    d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)

    d.3) Control Estadstico del Proceso

    Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la

    siguiente tabla:

    Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad

    pH Peso especfico Valoracin PA

    Cp > 1,33 > 1,33 > 1,5

    Cpk Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parmetro

    Cpm > 1,0 > 1,0 > 1,33

  • 32

    3. PRODUCTO3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos

    Para la validacin retrospectiva de este producto se har un seguimiento de la

    manufactura del granel de los ltimos 20 lotes. Al tratarse de un comprimido cuyo recubrimiento

    no modifica la liberacin del principio activo, esta etapa no se considera como crtica, sin

    embargo, por ser importante en las caractersticas organolpticas y en la elegancia farmacutica,

    se evaluarn algunos parmetros cuantificables posteriores a ella.

    Cabe sealar que en las producciones futuras de este producto se emplear un secador de

    lecho fluido de mayor capacidad, por lo que el tiempo de secado total ser menor, pero las

    caractersticas en cuanto a humedad del granulado y finales del producto se mantienen.

    a) Frmula Galnica por Comprimido

    ncleo

    Principio Activo

    Aglutinante

    Deslizante

    Lubricante

    Desintegrantes

    Diluyente

    Solvente

    Recubrimiento

    Agua purificada USP

    Agente Pulidor

    529,10 mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg

  • 33

    b) Identificacin de las etapas de Manufactura

    b.1) Granulacin y mezcla

    - Disolucin de aglutinante en el solvente

    - Tamizacin de diluyente, desintegrantes y PA

    - Mezclado de diluyente y PA en mezclador de pantaln

    - Mezclado de desintegrantes en mezclador de pantaln

    - Amasado de la mezcla con solucin granulante

    - Presecado de la mezcla

    - Molienda

    - Secado

    - Tamizado

    - Molienda de la mezcla retenida en la etapa anterior

    - Mezclado

    - Tamizacin de deslizante y lubricante

    - Mezcla de stos con el granulado

    b.2) Compresin

    - Calibracin de peso, dureza y altura

    - Compresin

    - Tamizacin para eliminar el polvo remanente

    b.3) Recubrimiento

    - Dispersin del recubrimiento en Agua purificada USP mediante agitacin

    - Filtracin de la suspensin

    - Calentamiento de los ncleos

    - Ajuste de temperatura y velocidad de recubrimiento

    - Adicin de la suspensin

  • 34

    - Tamizado y adicin de agente pulidor

    Figura 5. Esquema resumen de fabricacin de Producto 3

    c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente

    - Humedad del granel: Se realiza mediante la cuantificacin de la prdida por humedad de una

    muestra representativa, luego de ser sometida a secado por un tiempo determinado.

    - Tiempo de desintegracin: Esta medicin se realiza en un equipo de desintegracin y se

    determina el tiempo que demora el comprimido en desintegrarse en forma completa.

    - Peso: Se determina el peso de 10 comprimidos en forma individual en balanzas calibradas y se

    informa el promedio. Estos comprimidos constituyen una muestra representativa de todo el

    proceso.

    ADICIN DE SOLUCIN GRANULANTE

    TAMIZACIN PA + EXCIPIENTES MEZCLADO GRANULACIN PRESECADO

    MOLIENDA SECADOMEZCLADO GRANULADO

    COMPRESIN

    RECUBRIMIENTO ADICIN AGENTES LUBRICANTES

  • 35

    - Dureza: Se determina la dureza de 10 comprimidos en un durmetro y se registra el valor

    mnimo y mximo. Para efectos de este estudio se analizarn los valores mnimos de estos

    registros.

    - Uniformidad de dosis (RSD): Estos valores se obtienen a partir de la valoracin del principio

    activo.

    - Valoracin de principio activo

    PA: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones

    especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

    d) Criterios de Aceptacin

    d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)

    d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1) d.3) Control Estadstico del Proceso

    Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la

    siguiente tabla:

    Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad

    Humedad

    Tiempo

    desintegracin Peso Dureza

    Uniformidad

    de dosis

    Valoracin

    PA

    Cp > 1,33 > 1,33* > 1,33 > 1,33** > 1,33* > 1,5

    Cpk Igual a Cp No aplicable # Igual a Cp No aplicable # No aplicable # Igual a Cp

    Cpm > 1,0 No aplicable # > 1,0 No aplicable # No aplicable # > 1,33

    * Estos valores corresponden a Cps ** Este valor corresponde a Cpi # No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

  • 36

    VII. RESULTADOS

    1. PRODUCTO 1: Solucin Oftlmica Descongestionante

    a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

    En la etapa de fabricacin y tambin despus de ella, existe una serie de parmetros que pueden

    ser medidos y controlados, sin embargo, los parmetros crticos son aquellos que inciden en mayor

    medida en las caractersticas finales del producto.

    Parmetro Especificacin de Manufactura Resultado

    Etapa de Produccin

    Calidad del agua Rango pH: 5,16- 6,33 *

    Rango conduct: 0,44-2,33mS *

    5,20- 5,89

    1,1- 2,7 mS

    dispersin de PA 3 25o C Conforme

    Equipo utilizado en la agitacin Agitador cabeza cortante Conforme

    Tiempo de agitacin de PA 3 30 minutos Conforme

    To de disolucin de tampn cido 25 C** (Lote 1-9)

    80 C** (Lote 10-20)

    Conforme

    Conforme

    Velocidad de agitacin tampn cido 272 r.p.m. Conforme

    To de adicin de Dextran 70, PA 1 y otros

    excipientes

    25o C Conforme

    Tiempo de agitacin PA 3 15 minutos Conforme

    Tamao del granel 150 L Conforme

    pH del granel rango 5,90- 6,10 5,5- 7,0

    Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las

    especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados.

    Peso especfico (20o C) 0,966- 1,058 1,0033- 1,0080

    pH 5,5- 7,0 5,57- 6,20

    Viscosidad (20o C) 5,0- 9,0 6,6- 9,44 cps

    Valoracin PA 1: 90-115%

    PA 2: 85- 115%

    PA 3 : > 60%

    96,8- 104,7%

    86,7- 105,7%

    85,0- 117,3%

    * Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001 **La modificacin de la temperatura de disolucin del tampn cido se realiz con el fin de mejorar la disolucin de ste, y no constituye una alteracin mayor en el producto final.

  • 37

    b) Evaluacin de equipos

    Equipo Ubicacin Estado

    Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantencin peridica

    Sistema de pesadas 2 Materias Primas Control y mantencin peridica

    Estanque reactor Preparacin colirios No calificado

    Estanque de acero inoxidable 60 L Preparacin colirios Graduacin estandarizada

    Agitador Preparacin colirios No calificado

    Filtro de prensa Preparacin colirios No calificado

    c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principios Activos

    PA 1 Validada

    PA 2 Validada

    PA 3 Validada

    d) Evaluacin del rea

    Limpieza y sanitizacin de rea estril de filtracin y envasado de colirios validadas.

    Limpieza y sanitizacin de rea limpia de fabricacin no validada.

    e) Evaluacin de Operarios

    La variabilidad interoperarios no se ha cuantificado, sin embargo se estima que es

    despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo

    la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin

    f) Evaluacin Estadstica

    f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin

    Para cada una de las caractersticas estudiadas se evalu su comportamiento mediante el

    clculo de Promedio y Desviacin Estndar, complementando dicha informacin con los ndices

    Cp, Cpk y Cpm. Para el caso de los parmetros que slo cuentan con una especificacin, slo es

    posible aplicar los ndices Cpi o Cps, segn corresponda. Para el clculo de todos estos valores se

  • 38

    utilizaron las frmulas descritas en el captulo V, y los resultados se resumen en la siguiente

    tabla:

    Valoracin Principio Activo (%) pH Peso

    especifico

    Viscosidad

    (Cp) PA 1 PA 2 PA 3 6,09 1,0066 8,40 100,41 98,7 94,8

    0,16 0,0014 0,62 2,11 7,66 4,76

    Cp 1,56 10,98 1,08 1,97 1,68* 1,05

    Cpk 1,23 9,68 0,33 1,64 No aplicable** 0,69

    Cpm 1,10 2,74 0,44 1,95 No aplicable** 0,71

    * Este valor corresponde a Cpi **No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

    f.2) Cartas de Control

    Valoracin Principio Activo (%) pH

    Peso

    especifico

    Viscosidad

    (Cp) PA 1 PA 2 PA 3

    LEI 5,5 0,966 5,0 90,0 60,0 85,0

    LES 7,0 1,058 9,0 115,0 ---- 115,0

    LCI 5,6 1,002 6,54 94,1 75,7 109,7

    LCS 6,6 1,011 10,26 106,7 121,7 79,9

  • 39

    Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 1

    Grfico 1. Carta control de pH

    5,00

    5,50

    6,00

    6,50

    7,00

    7,50

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    pH

    LES

    LEI

    LCSLCI

    Grfico 3. Carta control de Viscosidad

    456789

    1011

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    NLote

    cps

    ViscosidadLESLEILCSLCI

    Grfico 2. Carta control de Peso Especfico

    0,920,940,960,981,001,021,041,061,08

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    Peso esp.

    LES

    LEI

    LCS

    LCI

  • 40

    Grfico 4. Carta control de valoracin de PA 1

    80

    90

    100

    110

    120

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    %

    LES

    LEILCS

    LCI

    Grfico 6. Carta de Control de valoracin de PA 3

    70

    80

    90

    100

    110

    120

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N LOTE

    %

    LES

    LEI

    LCS

    LCI

    Grfico 5. Carta control de valoracin de PA 2

    5060708090

    100110120130

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    %

    LEI

    LCS

    LCI

  • 41

    2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucoltico Adulto

    a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

    Parmetro Especificacin de

    Manufactura

    Resultado

    Etapa de Produccin

    Calidad del agua Rango pH: 4,97- 6,15 *

    Rango conduct:0,2- 2,8 mS *

    5,12- 5,54

    1,5- 2,8 mS

    To de disolucin de preservante 70oC Conforme

    Equipo utilizado en la agitacin Agitador cabeza cortante Conforme

    To de disolucin acidificante y PA 45oC Conforme

    Equipo agitacin del viscosante Agitador cabeza cortante Conforme

    Tiempo de reposo de viscosante 12 horas Conforme

    Equipo utilizado en la adicin de

    viscosante

    Bomba de diafragma Conforme

    Tiempo de agitacin 10 minutos Conforme

    Tamao del granel 1000 L Conforme

    Tiempo final de agitacin 45 minutos Conforme

    pH del granel 2,3- 3,2 2,57- 2,68

    Equipo utilizado en la filtracin Filtro prensa Conforme

    Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan

    los rangos encontrados en los 20 lotes analizados, y los rangos de especificacin.

    Peso especfico (20o C) 1,0500- 1,1200 1,1043- 1,1059

    pH 2,0- 4,0 2,66- 2,74

    Valoracin PA 90-110% 97,7- 104,5

    *Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001

  • 42

    b) Evaluacin de equipos

    Equipo Ubicacin Estado

    Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantencin peridica

    Agitador cabeza cortante Preparacin jarabes No calificado

    Estanque doble pared 1000 L Preparacin jarabes Graduado

    Estanque acero inoxidable de 250 L Preparacin jarabes Graduado

    Bomba diafragma Preparacin jarabes No calificado

    Filtro prensa Preparacin jarabes No calificado

    c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principio Activo

    No validada

    d) Evaluacin del rea

    Limpieza y sanitizacin de procesos de fabricacin y envasado de jarabes Validadas

    e) Evaluacin de Operarios

    La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo, se estima que es

    despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo

    la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin.

    f) Evaluacin Estadstica

    f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin

    pH Peso especifico Valoracin PA (%)

    2,71 1,1052 101,3

    0,02 0,0006 1,74

    Cp 16,67 19,44 1,92

    Cpk 11,83 8,22 1,67

    Cpm 1,15 0,58 1,53

  • 43

    f.2) Cartas de Control

    pH Peso especifico Valoracin PA (%)

    LEI 2,0 1,050 90,0

    LES 4,0 1,120 110,0

    LCI 2,65 1,103 96,1

    LCS 2,77 1,107 106, 5

    Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 2

    Grfico 1. Carta control de pH

    2

    3

    4

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    pH producto

    LES

    LEI

    LCS

    LCI

    Grfico 2. Carta control de Peso Especfico

    1,04

    1,06

    1,08

    1,10

    1,12

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    NLote

    Peso esp.

    LES

    LEI

    LCS

    LCI

    Grfico 3. Carta control de valoracin de PA

    85

    90

    95100

    105

    110

    115

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    %

    LES

    LEI

    LCS

    LCI

  • 44

    3. PRODUCTO3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos

    a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

    Se adjunta tabla en la pgina siguiente

    b) Evaluacin de equipos

    Equipo Ubicacin Estado

    Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantencin peridica

    Sistema pesadas 2 Materias Primas Control y mantencin peridica

    Mezclador de pantaln de 10 pie3 rea granulacin Controlado y calibrado

    Agitador cabeza cortante rea granulacin No calificado

    Tamizador elctrico rea granulacin Controlado y calibrado

    Amasadora rea granulacin Controlado y calibrado

    Molino rea granulacin Calificado

    Secador de lecho fluido rea granulacin Controlado y calibrado

    Tabletera rotativa Sala tabletera No calificado

    Balanza infrarroja Control de proceso Control y mantencin peridica

    Balanza Control de proceso Control y mantencin peridica

    Durmetro Control de proceso Control y mantencin peridica

    Sistema de recubrimiento Sala recubrimiento No calificado

    c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principio Activo

    No validada.

    d) Evaluacin de rea slidos

    Limpieza y sanitizacin de proceso de granulacin, tableteo y recubrimiento validadas.

    e) Evaluacin de Operarios

    La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo se estima que es

    despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, su rotacin es mnima y estn bajo

    la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin

  • 45

    a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos

    Parmetro Especificacin de Manufactura Resultado

    Etapa de recubrimiento

    Calidad del agua Rango pH: 4,97- 6,15 *

    Rango conduct:0,2- 2,8 mS *

    5,12- 7,72

    1,6-3,4 mS

    Equipo utilizado en la agitacin de

    recubrimiento

    Agitador cabeza cortante Conforme

    Tiempo de agitacin 15 minutos Conforme

    Malla filtracin de la suspensin Malla #80 (180 m) Conforme

    T de calentamiento de los ncleos 45o C Conforme

    Velocidad inicial de aplicacin de la

    suspensin

    30 g/min. Conforme

    Velocidad media y final de aplicacin de la

    suspensin

    60-100 g/min. Conforme

    Presin de atomizacin Rango 40-60 psi Conforme

    Ganancia promedio de peso 2,0- 2,6% Conforme

    Tamiz utilizado para Ag. brillante Malla # 22 Conforme

    Tiempo de rotacin de los comprimidos 15 minutos Conforme

    Tamao de lote Lote 1: 67500 comp.

    Lote 2-19: 100000 comp.

    101,4%

    98,5- 101,6%

    Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las

    especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados

    Humedad 3- 4% 3,40- 4,16%

    Altura 5,9- 6,5 mm 5,91- 6,48 mm

    Peso 727,8- 803,2 mg 754,6-770 mg

    Dureza >12 kp 13,91-22,92 kp

    Desintegracin < 30 minutos

    Uniformidad de dosis (RSD) 6% 0,43- 2,44%

    Valoracin PA 90- 110% 96,8- 103,7%

    *Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001

    Parmetro Especificacin de Manufactura Resultado

    Etapa de granulacin y mezcla

    Equipo utilizado en la agitacin de aglutinante Agitador cabeza cortante Conforme

    Tamiz utilizado para diluyente y PA Tamiz #18 (1000 m) Conforme

    Tiempo de mezclado 5 minutos Conforme

    Tamiz utilizado para desintegrantes Tamiz #80 (180 m) Conforme

    Tiempo de mezclado 15 minutos Conforme

    Equipo utilizado Mezclador pantaln 10 pie3 Conforme

    Tiempo y velocidad de amasado 10 minutos velocidad 1 (46 rpm)

    5 minutos velocidad 2 (80 rpm)

    Conforme

    Solvente adicional rango 0,8- 2,5 L Conforme

    Temperatura de presecado 40-45o C Conforme

    Tiempo de presecado 10 minutos Conforme

    Equipo utilizado en la molienda Molino malla #375 Conforme

    Temperatura de secado 40-45o C Conforme

    Tiempo de secado 10 minutos Conforme

    Tamiz utilizado para el granulado seco Tamiz #18 (1000 m) Conforme

    Equipo para molienda de lo retenido en tamiz Molino malla #065 (1651 m) Conforme

    Tiempo de mezclado del grnulo 5 minutos Conforme

    Humedad del granulado 3- 4% 2.0- 4.2%

    Tiempo de mezclado con el granulado 5 minutos Conforme

    Tamiz utilizado para deslizante y lubricante Tamiz #80 (180 m) Conforme

    Tiempo de mezclado con el granulado 2 minutos Conforme

    Peso final de la mezcla lote 1 : 50,0 Kg

    lote 2-20: 75,0 Kg

    50,8 Kg

    74,3- 76,4Kg

    Etapa de compresin: En esta etapa existen algunos parmetros que dan cuenta de la variabilidad

    intraproceso, por lo que son controlados cada cierto periodo de tiempo

    Control de peso de 10 comprimidos cada 15 minutos Conforme

    Control de altura y dureza de 10 comprimidos cada 1 hora Conforme

    Friabilidad 1% 0,12- 0,30%

    Desintegracin < 30 5 25-14 48

    Equipo utilizado en la compresin Tabletera rotativa Conforme

  • 46

    f) Evaluacin Estadstica

    f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin

    Humedad

    mezcla

    Tpo. Desint.

    (seg.)

    Peso

    (mg)

    Dureza

    (Kp)

    Uniformidad

    Dosis (RSD)

    Valoracin PA

    (%)

    3,43 567 761,9 16,15 1,14 98,84

    0,26 123 4,04 1,01 0,5 1,88

    Cp 1,28 3,33* 3,14 1,37** 3,24* 1,77

    Cpk 0,76 No aplicable# 2,88 No aplicable# No aplicable# 1,57

    Cpm 0,66 No aplicable# 2,49 No aplicable# No aplicable# 1,51

    * Estos valores corresponden a Cps **Este valor corresponde a Cpi # No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

    f.2) Cartas de Control

    Humedad

    mezcla

    Tpo. Desint.

    (seg.)

    Peso

    (mg)

    Dureza

    (Kp)

    Uniformidad

    Dosis (RSD)

    Valoracin PA

    (%)

    LEI 2,0 ---- 727,0 12,00 ---- 90,0

    LES 4,0 1800 803,0 ---- 6,00 110,0

    LCI 2,65 197 749,8 13,12 0 93,2

    LCS 4,21 937 774,1 19,18 2,64 104,5

  • 47

    Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 3

    1,52,02,53,03,54,04,5

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    %

    HUMEDAD

    LES

    LEI

    LCS

    LCI

    Grfico 1. Carta control de Humedad

    Grfico 2. Carta control de Tiempo de Desintegracin

    0200400600800

    10001200140016001800

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    Seg.

    Tpo. Desint.

    LES

    LCSLCI

    Grfico 3. Carta control de Peso

    720

    740

    760

    780

    800

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    mg

    PESO

    LES

    LEILCS

    LCI

  • 48

    Grfico 5. Carta control de Uniformidad de dosificacin

    0123456

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    RSD

    U. DosisLESLCSLCI

    Grfico 6. Carta control de valoracin de PA

    85

    90

    95

    100

    105

    110

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    %

    LES

    LEI

    LCS

    LCI

    Grfico 4. Carta control de Dureza

    10

    12

    14

    16

    18

    20

    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

    N Lote

    Kp

    Dureza

    LEI

    LCS

    LCI

  • 49

    VIII. DISCUSIN

    La fabricacin de cada producto est basada en el Mtodo de Manufactura

    correspondiente, por lo que no se detectaron grandes variaciones atribuibles a este factor, sin

    embargo, existen datos que podran detallarse en forma ms objetiva, como es el caso de los

    tiempos de operacin.

    Los equipos con que cuenta el Laboratorio son calibrados y sometidos a mantenciones peridicas por parte de un departamento especializado para este fin, sin embargo, es

    indispensable que todos se encuentren calificados.

    La validacin de las metodologas analticas de los principios activos estn comenzando a tomar fuerza, es as como poco a poco se estn haciendo esfuerzos para lograrlo. Para el caso de

    estos productos, slo el Producto 1 cuenta con este requisito.

    La validacin de limpieza de las distintas reas ha sido una de las prioridades del Laboratorio en los ltimos aos, por lo que la mayora de ellas se encuentra validadas.

    Los operarios no han sido sometidos a parmetros objetivos para calificarlos o validarlos, pero la capacitacin, la experiencia y la supervisin por parte del Qumico Farmacutico

    contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta este factor.

    Para el caso de Producto 1, los ndices de capacidad del proceso indican que ste se encuentra bajo control estadstico, pero se debe tener bajo observacin la viscosidad y la

    valoracin de PA3, puesto que los valores de Cp para estos parmetros (1,08 y 1,05

    respectivamente) son menores de 1,33, y los valores de Cpm (0,44 y 0,71 respectivamente)

    indican que las medias no se encuentran en el tercio central del valor nominal.

    Las cartas de control para este producto tambin indican precaucin, sobre todo en los valores de viscosidad, ya que a pesar de estar bajo control estadstico, existen lotes que se

    encuentran fuera de la especificacin superior, es decir, existen lotes que poseen una viscosidad

  • 50

    mayor a la requerida. A pesar que la media de la valoracin de PA 3 no se encuentra en el tercio

    central del valor nominal, la carta de control muestra que s se encuentra bajo control estadstico

    y cumpliendo los lmites de especificacin. Se sugiere una reevaluacin de las especificaciones

    de la viscosidad para determinar si realmente son las ms adecuadas para dicha variable.

    Los ndices de capacidad para la fabricacin del Producto 2 sealan que el proceso es adecuado, puesto que los valores de Cp son mayores a los sealados en el protocolo de

    validacin; el valor de Cpm para el peso especfico (0,58) indica que la media no est centrada

    en torno al valor nominal, los otros parmetros cumplen de acuerdo al protocolo.

    Las cartas control muestran que el pH, peso especfico y valoracin del PA del Producto 2 se encuentran tanto dentro de control estadstico como dentro de los lmites de especificacin.

    Para el caso del Producto 3, se puede apreciar a travs de los ndices de capacidad que el proceso transcurre en forma adecuada a lo largo del tiempo, pero se debe tener una mayor

    precaucin en el manejo de la humedad de la mezcla, lo que podra, eventualmente, traer

    problemas de adherencia a los cuos al momento de tabletear.

    Las cartas control tambin grafican la situacin anterior, demostrando que existe un lote fuera de los lmites de especificacin para la humedad; los dems parmetros cumplen a

    cabalidad con el protocolo.

    Para la dureza se dispona de datos internos de manufactura que indicaban los rangos, pero se decidi procesarlos considerando slo el lmite inferior, ya que la especificacin de

    aprobacin de Control de Calidad contempla un valor mnimo para este parmetro, asegurando

    as su cumplimiento.

    Para los parmetros que posean un slo lmite de especificacin (superior o inferior) no fue posible cuantificar los valores de Cpk y Cpm, pues no se cuenta con un valor nominal de

    cumplimiento para estos parmetros.

  • 51

    IX. CONCLUSIONES

    La realizacin de este trabajo consisti en confeccionar los lineamientos para validar un proceso en forma retrospectiva .Debido a que no se cumplen todos los requerimientos propuestos

    en este trabajo para un estudio de Validacin Retrospectiva de Procesos, no se considera como

    tal, sino como una buena aproximacin para ella, priorizando las actividades de un plan integral

    de validacin. Por lo anterior, este trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva

    de ser un aporte a la implementacin de este tipo de estudios como una herramienta nueva de

    trabajo para el Laboratorio y para la industria farmacutica nacional, ya que se trata de una

    metodologa sencilla, econmica, dando otra alternativa de validacin para los procesos de

    fabricacin de aquellos productos que cumplan con los requisitos para ser validados por esta va.

    La utilizacin de la estadstica como herramienta de trabajo facilita la interpretacin objetiva de los resultados obtenidos, ya sea a travs de los ndices de capacidad o de las cartas de

    control, por lo que se hace imprescindible contar con ella cuando se est estudiando el

    comportamiento de los procesos en el tiempo.

    La implementacin de los Controles Estadsticos de Procesos en forma rutinaria, contribuye a la visualizacin en forma inmediata de la tendencia que adopta un determinado

    proceso, lo que ayuda a prever y corregir problemas en forma oportuna, evitando costos

    innecesarios para la empresa.

    Cabe destacar que a pesar de la existencia de pequeas desviaciones en alguno de los parmetros que se sometieron a estudio, los procesos de estos 3 productos evidencian una clara

    tendencia a la estabilidad y control en el tiempo.

    La participacin del Qumico Farmacutico es fundamental en la realizacin de este tipo de estudios, ya que es el profesional con el criterio ms adecuado para evaluar y analizar la

    informacin y resultados que se obtienen de l.

  • 52

    X. BIBLIOGRAFA

    1. Lpez de Maturana, P; Riveros, M. El Concepto de Validacin en los Procesos

    Farmacuticos. Apuntes del curso de posttulo dictado por la Universidad de Chile en

    Noviembre de 2000.

    2. Berry, I; Nash, R. Pharmaceutical Process Validation. Drugs and the Pharmaceutical

    Sciences, vol 57, 2 edicin. Marcel Decker inc. New York, USA. xiii-xxxix, 256-297, 1993.

    3. Guideline on General Principles of Process Validation, center for Drugs and Biologics

    and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug administration, May 1987.

    4. James Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Volumen XIV. 253-265.

    2001.

    5. Feigenbaum, A.V., Control Total de la Calidad, editorial CECSA, Mxico DF., 309-332,

    379-650. 1986.

    6. Quality management systems. Process validation guidance. www.ghtf.org/sg3/inventory

    7. Montgomery, Douglas, Introduccin al Control Estadstico de la Calidad, grupo editorial

    Iberoamericana, Mxico DF., 65-112, 1991.

    8. Gutirrez Pulido, Humberto. Calidad Total y Productividad, editorial McGraw-Hill,

    Mxico, 172-176, 199-208, 1997.

    9. Organizacin Mundial de la Salud, Practicas adecuadas para la fabricacin de productos

    farmacuticos, 34 Informe, Ginebra 1996.

    10. Instituto de Salud Pblica,Gua de inspeccin de buenas practicas de manufactura (GMP)

    para la industria de productos farmacuticos, Febrero 1999.

  • 53

    11. Gua de trabajos prcticos de Tecnologa Farmacutica, Departamento de Ciencias y

    Tecnologa Farmacutica, Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas, Universidad de

    Chile, 2000.

    12. Hollstein, V. Estudio preliminar de validacin retrospectiva de los productos

    farmacuticos manufacturados en un laboratorio nacional, unidad de prctica profesional para

    optar al ttulo de Qumico Farmacutico, Pontificia Universidad Catlica de Chile, 2002.

    13. Isa, J.P. Validacin de un proceso de manufactura en la industria farmacutica unidad

    de prctica profesional para optar al ttulo de Qumico Farmacutico, Universidad de Chile, 2001.

    14. Campos, V. Diseo, implementacin y validacin de un control de proceso durante la

    fabricacin de cpsulas de polvo de fexofenadina de liberacin inmediata y microgrnulos de

    pseudoefedrina de liberacin prolongada, unidad de prctica profesional para optar al ttulo de

    Qumico Farmacutico, Universidad de Concepcin, 2002.

    15. Documentacin interna de Laboratorios Saval S.A.

  • 54

    XI. ANEXOS

    1. Tabla Resumen Datos NOVOTEARS Colirios

    N Lote pH Peso espec. Viscosidad Nafazolina HPMC % Dextrn-70 %

    g/100 mL sol % g/100 mL sol % g/100 mL sol %

    1 6,14 1,0068 7,69 0,0124 103,3 0,317 105,7 0,085 85,0

    2 6,07 1,0076 7,97 0,0102 101,6 0,266 88,7 0,100 100,0

    3 6,20 1,0048 8,85 0,0122 101,8 0,280 93,3 0,106 106,0

    4 6,07 1,0062 8,62 0,0116 96,8 0,298 99,3 0,117 117,3

    5 6,05 1,0069 8,93 0,0120 100,0 0,285 95,0 0,098 98,0

    6 6,12 1,0058 8,90 0,0119 98,8 0,274 91,3 0,099 99,0

    7 6,07 1,0060 8,57 0,0120 100,1 0,282 94,0 0,105 105,0

    8 6,10 1,0070 6,60 0,0120 101,2 0,260 86,7 0,107 107,0

    9 5,57 1,0075 8,21 0,0119 99,6 0,301 100,3 0,091 91,0

    10 6,10 1,0069 8,65 0,0116 97,0 0,284 94,7 0,104 104,0

    11 6,02 1,0033 8,12 0,0121 104,7 0,275 91,7 0,098 98,0

    12 6,11 1,0033