UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA LABORATORIOS SAVAL

“VALIDACIÓN RETROSPECTIVA Y CONTROL

ESTADÍSTICO DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA

FARMACÉUTICA”

Profesor Supervisor

Dra. QF. María Nella Gai H.

Dpto. de Ciencias y Tecnología

Farmacéutica

Director de Práctica

Dr. QF. Claudio Barrios C.

Gerente de Planta

Laboratorios Saval

UNIDAD DE PRÁCTICA PARA OPTAR AL TÍTULO DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE

CLAUDIO DANIEL GONZÁLEZ GONZÁLEZ

SANTIAGO – CHILE 2005

Muere lentamente quien no viaja, dice Neruda,

y después de este largo viaje me siento más vivo que nunca…

A mis madres,

que sencillamente lo han dado todo por mí…

AGRADECIMIENTOS

En primer lugar, a mi madre y a mi abuela por todo el amor, la dedicación y la

preocupación que han puesto en mí desde siempre, y por acompañarme y apoyarme en cada paso

que he emprendido. Sin ellas, nada de esto hubiese sido posible.

A toda mi familia, por ser el pilar fundamental en todo este largo camino.

A todos mis compañeros y amigos de la universidad, que después de compartir largas

jornadas de estudio y de diversión, logramos fundir lazos de hermandad inmensurables. Nombrar

sería injusto, porque todos llevan un lugar importante en mi corazón. Los momentos que viví con

ustedes permanecerán siempre en mi memoria.

A mis amigos del barrio, que han sido testigos de los esfuerzos hechos por mí y por mi

familia para lograr llegar a esta meta. Crecer toda una vida juntos, sin duda que los hace

partícipes de este proceso.

A la profesora María Nella Gai, por apoyarme y entregarme parte de sus conocimientos.

Su gran vocación de servicio la enriquece aún más, convirtiéndola en una persona muy valiosa.

Al profesor Jorge Chávez, por su ayuda honesta y desinteresada, y por su confianza al

darme las oportunidades académicas que permitieron desarrollar este trabajo.

A Laboratorios Saval, por la posibilidad que me brindaron al realizar esta práctica en sus

dependencias. A los departamentos de Producción, Control de Calidad e Investigación &

Desarrollo, especialmente a Renata Bustos y a Javiera Briones, por su disponibilidad y calidad

humana al momento de entregar sus conocimientos y experiencia. El paso por este lugar me

permitió conocer gente muy valiosa, y esas son las cosas que verdaderamente perduran en el

tiempo.

A todos ustedes… Muchas Gracias!!

iii

TABLA DE CONTENIDOS

Agradecimientos…………………………………………………………………………….

Tabla de Contenidos…………………………………………………………………………

Índice de Figuras…………………………………………………………………………….

Resumen……………………………………………………………………………………..

I. Introducción……………………………………………………………………………...

II. Objetivos………………………………………………………………………………...

III. Resumen pasantía por Planta de Producción de Laboratorios Saval……………………

1. Departamento de Producción………………………………………………………..

2. Departamento de Control de Calidad………………………………………………..

3. Departamento de Investigación y Desarrollo………………………………………..

IV. Aspectos favorables y desfavorables de la validación retrospectiva de procesos………

V. Metodología……………………………………………………………………………..

1. Criterios y requisitos para la validación retrospectiva………………………………..

2. Fuentes de Información……………………………………………………………….

3. Análisis Estadísticos………………………………………………………………….

3.1. Estadística Matemática…………………………………………………………..

3.2. Estadística Descriptiva …………………………………………………………..

VI. Proyecto de Protocolo de validación retrospectiva……………………………………...

1. Producto 1: Solución Oftálmica descongestionante....................................................

2. Producto 2: Jarabe Mucolítico Adulto………………………………………………

3. Producto 3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos..…………...

VII. Resultados………………………………………………………………………………

1. Producto 1: Solución Oftálmica descongestionante…………………………………..

2. Producto 2: Jarabe Mucolítico Adulto ……………………………………………….

3. Producto 3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos………………

VIII. Discusión………………………………………………………………………………

IX. Conclusiones…………………………………………………………………………...

X. Bibliografía………………………………………………………………………….....

XI. Anexos…………………………………………………………………………………

iii

iv

v

vi

1

4

5

5

12

14

15

16

17

18

19

19

24

25

25

29

32

36

36

41

44

49

51

52

54

iv

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1. Principales etapas en una validación retrospectiva .................................................... 17

Figura 2. Resumen de criterios para la selección de productos a validar retrospectivamente…. 22

Figura 3. Esquema resumen fabricación Producto 1.……………………..………...………….. 24 Figura 4. Esquema resumen fabricación Producto 2.………………………..….……………… 29 Figura 5. Esquema resumen fabricación Producto 3.…………………………....……………... 33 Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 1.………….…….......... 38-39 Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 2.………..……….………. 42 Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 3.…….…………..…….46-47

v

RESUMEN

La calidad de un producto farmacéutico debe estar completamente probada, esto para

cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobretodo por brindar un producto

verdaderamente eficaz a la población; por ello, la industria farmacéutica se ha preocupado de

implementar metodologías que intenten garantizarla. Es así, como la Validación se hace

indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.

El presente trabajo consiste en trazar las bisectrices para la validación retrospectiva de los

procesos de fabricación para 3 productos farmacéuticos de Laboratorios Saval.

Los estudios que contemplan variabilidad de un proceso en el tiempo deben apoyarse de

herramientas que faciliten la interpretación de ésta. En este caso se utilizaron distintos parámetros

estadísticos como la media (µ), desviación estándar (σ), índices de capacidad (Cp, Cpk, Cpm) y

cartas de control.

Para la realización de la validación retrospectiva se analizaron las etapas de fabricación y

las características químicas y físicas finales de cada producto. Estas últimas dan cuenta de la

variabilidad intrínseca a la cual está sujeto un proceso de elaboración, por lo que el control

estadístico de ellas, permitirá tener un control estadístico del proceso de en sí.

Los resultados arrojaron que el proceso de fabricación es constante en el tiempo y que la

variabilidad existente interlote no es significativa. A pesar de aquello, el presente trabajo no se

puede considerar una validación de procesos propiamente tal, ya que existe pendiente la

calificación de algunos equipos y la validación de algunas metodologías analíticas utilizadas en la

valoración de los principios activos. Sin embargo, el trabajo cobra utilidad cuando se analiza

desde la perspectiva de ser un aporte a la implementación de este tipo de validación como una

herramienta nueva de trabajo para el Laboratorio, ya que se trata de una metodología sencilla,

económica y útil en el mejoramiento continuo de la calidad.

vi

1

I. INTRODUCCIÓN

Para cualquier empresa es de suma importancia contar con sistemas que demuestren que

el producto o servicio final es de calidad. Esto toma una relevancia aún mayor en la industria

farmacéutica, en donde un medicamento que no cuente con los estándares de calidad adecuados

pudiese tener consecuencias que perjudiquen al paciente.

Debido a esto, en los últimos años ha tomado fuerza el concepto de “Aseguramiento de la

Calidad”, que no es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea.

Una de las prácticas que se menciona en las Guías de las Normas GMP (Good Manufacturing

Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacéutica es a través de la

validación, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso más eficiente y con menor

ocurrencia de reprocesos y pérdidas. La validación es, por lo tanto, un procedimiento claramente

diseñado para establecer en forma documentada que un sistema, un equipo, un proceso de

producción o una metodología analítica de control de un producto cumplen con los parámetros de

calidad especificadas. (1)

El concepto de validación se remonta a la década del sesenta, en donde las prácticas de

calidad se remitían al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplían con

sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminación cruzada y otros aspectos de

interés, situación que se mantuvo por mucho tiempo, causando importantes problemas de salud.

Años más tarde, la Food and Drug Administration (FDA), centró sus esfuerzos hacia la

elaboración de políticas destinadas al estudio del proceso, más que al del producto. Esto fue

rápidamente asimilado por la industria farmacéutica, que ante la necesidad de contar con

procesos de fabricación estandarizados, comprobados y reproducibles, comenzó a apuntar en este

2

sentido las actividades destinadas a la implementación de la calidad. De este modo nació el

concepto de Validación de Procesos, el cual fue definido como:

“Programa documentado que proporciona un alto grado de seguridad que un proceso

específico genera consistentemente un producto que cumple con las especificaciones y atributos

de calidad predeterminados”. (2)

Para implementar un plan de validación es necesario un trabajo en conjunto de las

distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación, acondicionamiento y control de calidad

entre otras, en donde la dirección por parte de un Químico Farmacéutico es fundamental.

Además, la colaboración y capacitación del personal encargado de la fabricación de los

medicamentos también es de suma importancia, ya que incide en forma directa en el

procedimiento realizado. Por esta razón, el personal debe estar debidamente entrenado y

conciente que tras su trabajo se esgrime una gran responsabilidad.

El hecho de contar con los procesos validados no sólo significa para una industria

farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad para entrar y

mantenerse en el exigente mercado farmacéutico, sino también significa un valioso ahorro en

tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de producción por errores

generados durante el transcurso de la fabricación. (3)

Según una visión cronológica, podemos clasificar las validaciones de procesos en 4 tipos: (4)

• Validación Prospectiva: este tipo de validación se efectúa en la etapa de desarrollo del

producto, es decir, antes de su fabricación a gran escala y de su comercialización.

• Validación Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricación de rutina. Su

aplicación es útil en productos existentes pero que no tienen un gran historial y en productos

nuevos en sus primeros lotes de fabricación.

3

• Validación Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes históricos

del producto, obtenidos a partir de los registros de producción y control de calidad. Se aplica

para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente.

Para la Validación Retrospectiva de Procesos se aplica el mismo criterio, y ha tomado gran fuerza

los últimos años, ya que es de fácil realización y de gran conveniencia para los propósitos de la

industria.

• Revalidación: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en

algún procedimiento o metodología de un producto ya validado anteriormente, por lo que se

alteran las características del producto final.

Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la

mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin embargo, sí es

posible controlarlas. La Estadística es una herramienta indispensable para el control de estas

variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos no sólo es posible una inspección

de rutina, sino que además, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones que permiten

minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la solidez científica a los

procesos de validación. (5)

En el presente trabajo se realizó un estudio de los requerimientos para una validación

retrospectiva de procesos de productos farmacéuticos y su aplicación en Laboratorios Saval S.A.

Para esto, previamente se realizó una pasantía por las secciones del Laboratorio, de modo de

familiarizarse con los procesos de fabricación de las distintas formas farmacéuticas y con sus

respectivos controles, tanto del proceso, como del producto terminado. Así, mediante una

metodología de trabajo comparativamente rápida, económica y eficiente se contribuye a la

optimización de procesos y al mejoramiento continuo de los productos farmacéuticos.

4

II. OBJETIVOS

A. Generales

1. Establecer los requisitos necesarios para la realización de estudios retrospectivos de

Validación, de modo de cumplir con los requerimientos GMP.

2. Establecer lineamientos para la implementación del control estadístico de procesos como

herramienta de rutina de calidad.

B. Específicos

1. Hacer una revisión bibliográfica de los temas y definiciones de los conceptos de Validación y

Control Estadístico de Procesos.

2. Evaluar los aspectos favorables y desfavorables de la Validación Retrospectiva.

3. Establecer los requerimientos que debe cumplir el proceso de fabricación de un producto, de

acuerdo a las normas GMP, para la realización de su validación retrospectiva.

4. Establecer las limitaciones de este tipo de estudio y cuando no es posible aplicarlos.

5. Definir un Proyecto para un Protocolo para la aplicación de los estudios de Validación

Retrospectiva que incluya los requerimientos mínimos, selección de productos y establecimiento

de prioridades, recopilación de los datos, identificación de variables a estudiar, cálculos

estadísticos involucrados y criterios de aceptación.

6. Definir los parámetros de Control Estadístico de Procesos (CEP) que pueden implementarse

en el control de rutina. Definición de límites. Uso de Cartas de Control. Muestras a usar.

7. Realizar la implementación de todo lo anterior para 3 productos.

5

III. RESUMEN DE PASANTÍA POR PLANTA DE PRODUCCIÓN DE LABORATORIOS SAVAL

Laboratorios Saval cuenta con una planta que ocupa 18000 m2 en cuyas dependencias se

fabrican medicamentos comercializados a nivel nacional e internacional. Este Laboratorio fue el

primero en Chile en recibir la certificación del ISP que asegura el total cumplimiento en toda su

planta de las normas GMP, lo que contribuye a alcanzar el concepto de “garantía de la calidad

total”.

El recorrido por las distintas secciones tuvo una duración de 16 semanas, en las cuales se

logró aplicar e integrar el conocimiento adquirido en la carrera de Química y Farmacia,

participando en forma activa en cada uno de los procesos, lo que permitió conocer el

funcionamiento una industria farmacéutica y las responsabilidades que tiene el Químico

Farmacéutico en ella. Previo al paso por cada área, se llevó a cabo la lectura de los

Procedimientos Básicos de Operaciones (PBO) elaborados por cada departamento.

1. Departamento de Producción

La elaboración de un producto se origina a partir de la orden de producción, la cual es el

resultado de una planificación anticipada. Luego de esto se emiten los vales de consumo, en

donde se identifica el producto y se señala el lote, las materias primas y el material de envase y

empaque que será utilizado.

Las materias primas señaladas en el vale de consumo son pesadas por personal calificado

en la sala de pesaje ubicada junto a la bodega de materias primas.

Para proceder a la fabricación de un producto los operarios cuentan con un método de

manufactura el cual detalla cada paso a seguir, y está confeccionado de modo tal que permite

completarlo con todos los datos de interés de la fabricación.

6

Este departamento se divide a su vez en 7 áreas separadas físicamente entre sí:

a) Área de Fabricación de Sólidos

b) Planta de Productos Penicilínicos

c) Área de Fabricación de Jarabes y Suspensiones

d) Área de Fabricación de Cremas, Geles y Ungüentos

e) Área de fabricación de Supositorios

f) Área de Fabricación de Productos Estériles

- Soluciones Oftálmicas

- Ungüentos Oftálmicos

- Inyectables

g) Acondicionamiento

a) Área de Fabricación de Sólidos:

Esta área a su vez se subdivide en distintas secciones, en cuyos cubículos se trabaja con

inyección de aire negativo.

Fabricación: Aquí se llevan a cabo procesos de tamizado, granulación, secado, molienda y

mezclado. El producto que se obtiene en esta etapa de fabricación es la mezcla en condiciones

para comprimir. Este paso permitió conocer equipos tales como agitador eléctrico, tamiz

eléctrico, amasador, molino de malla y martillo, mezclador de pantalón y horno de lecho fluido.

Compresión: En esta sección la mezcla de polvos es comprimida mediante tableteras rotatorias.

Aquí se realizaron actividades de armado y limpieza de la máquina, compresión y controles en

proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegración).

Recubrimiento: Tiene como objetivo diferenciar productos, mejorar la estabilidad, obtener una

liberación modificada del principio activo y enmascarar sabores y olores. Este proceso se lleva a

7

cabo en pailas de recubrimiento convencional con un sistema de extracción de aire con una

temperatura que permite realizar el secado de la película en forma óptima.

Encapsulado: En esta sección se conoció el proceso de encapsulado de polvos y gránulos, control

en proceso, armado y limpieza del equipo.

b) Planta de Productos Penicilínicos

Es una planta absolutamente aislada del resto del departamento de producción y cuenta

con un sistema de aire que funciona tomando aire del exterior, el cual es filtrado e inyectado por

la parte superior de la sala, realizando una extracción por la por la parte inferior muy superior a la

inyección, lo que genera una presión negativa respecto al exterior y que permite evitar la salida

de polvos responsables de contaminación cruzada. El aire que se extrae es filtrado a través de 3

tipos de filtros, para evitar cualquier contaminación de penicilinas hacia el exterior.

Además, existen otras disposiciones que permiten evitar la contaminación de penicilínicos

fuera de esta área:

- Baños y vestidores propios

- El ingreso a la planta exige condiciones de vestimenta especial

- El almacenamiento y pesaje de los principios activos se realiza dentro del área.

El proceso de acondicionamiento también se realiza dentro del área.

c) Área de Fabricación de Jarabes y Suspensiones

Esta sección se divide en la sala de fabricación y en la sala de acondicionamiento. La sala

de fabricación cuenta con un fondo doble camisa de acero inoxidable de 1000 L que le permite

realizar cambios de temperatura durante la preparación. Además, cuenta con un sistema de

suministro de agua apirogénica, agua destilada, agua blanda y agua potable acorde con los

requerimientos de fabricación y lavado. Los preparados son filtrados y traspasados mediante una

bomba a un recipiente móvil, en el cual son transportados a la sala contigua en donde se

8

procederá con la fragmentación y acondicionamiento. Previo a esto, el preparado es controlado en

cuanto a su volumen final y pH. Durante el acondicionamiento, el departamento de control de

calidad realiza controles en el inicio, medio y final del proceso, en donde se mide volumen y

sellado.

d) Área de Fabricación de Cremas, Geles y Ungüentos

Esta área cuenta con un reactor de acero inoxidable diseñado especialmente para este

propósito. La fabricación de geles se obtiene de la mezcla de principios activos, agua y agentes

gelificantes, y para el caso de ungüentos se trata de una mezcla de bases grasas y principios

activos.

En la fabricación de cremas, el reactor cumple una función mas compleja, ya que su

diseño de doble camisa permite calentar la fase grasa, y su paleta permite mantenerla en agitación

constante. Luego, mediante un sistema de vacío proporcionado por el reactor, se incorpora la fase

acuosa para la formación de la emulsión.

El acondicionamiento se realiza en la misma sala, en una máquina que sella y rotula los

pomos (serie y fecha de expiración).

El operador se preocupa de tomar muestras al inicio, medio y final del proceso para los

posteriores análisis físicos y químicos.

e) Área de fabricación de Supositorios

Esta sala cuenta con un equipo dosificador y otro donde se realiza el sellado y rotulado

con la serie y la fecha de expiración de los moldes de plásticos (alvéolos) donde se deposita la

mezcla a envasar. La base grasa es fundida y mezclada con el principio activo, luego de lo cual se

traslada a la tolva de la dosificadora. Esta mezcla se mantiene a una temperatura adecuada y con

el principio activo en suspensión gracias a un termostato y un agitador incorporados en el equipo.

Una vez que se llenan los moldes, son enfriados en refrigerador y se procede al sellado. Se

9

realizan controles en proceso de la hermeticidad del alvéolo y se hace un muestreo del inicio

medio y final del proceso para controles físicos y químicos.

f) Área de Fabricación de Productos Estériles

El proceso de fabricación en esta área exige una serie de cuidados que permiten obtener

un producto que cumpla con la condición de estéril, para esto:

1. El área estéril cuenta con un sistema de filtros (FAR 30/30, HP 200, HEPA) que purifica

el aire que ingresa, inyectándolo a una presión superior a la de extracción, lo que genera una

presión positiva con respecto al exterior de las salas, evitando el ingreso de partículas extrañas al

área.

2. El acceso a las salas estériles es restringido, sólo puede ingresar el personal capacitado,

con vestimenta adecuada, en buenas condiciones de salud, sin tener ningún tipo de heridas

abiertas y duchados previo a su ingreso.

3. El material y algunas materias primas utilizadas durante la fabricación, como bases grasas

(ungüentos), piezas del equipo, recipientes, vestuario, guantes, etc., se esterilizan antes de

ingresar al área mediante calor húmedo en autoclave (121º C), o por calor seco en horno (180ºC),

según corresponda. Para verificar que el proceso de esterilización se realiza en forma adecuada,

se introduce un test de esterilidad tanto en el horno como en la autoclave. Estas pruebas consisten

en un papelillo que contiene esporas en estado de latencia, las cuales son sembradas una vez

finalizado el proceso de esterilización, con el propósito de constatar la ausencia de crecimiento

bacteriano.

4. Como control de la esterilidad durante la fabricación de cada producto, se realizan

controles microbiológicos del área mediante placas de agar nutritivo y agar hongo, las que se

recogen una vez terminada la fabricación

10

5. La limpieza de las salas y equipos es rigurosa y es realizada por los mismos operarios con

el fin de restringir el acceso a la menor cantidad de personas posibles.

Por tratarse de un área extremadamente delicada, no se pudo hacer ingreso a ella, pero sí

se pudo observar cada etapa desde el exterior.

- Soluciones Oftálmicas: La disolución de los principios activos se lleva a cabo en un reactor de

acero inoxidable de doble pared y se realiza en una sala limpia contigua al área estéril. En esta

etapa se participa en forma activa en la fabricación y lavado de equipo. Posteriormente, la

solución es trasladada al área estéril, donde es sometida a microfiltración a través de filtros de

membrana Millipore de 0,22 µ y traspasada a estanques previamente esterilizados por calor seco.

Los frascos gotarios son esterilizados por radiación gamma (γ), y son llenados bajo campana de

flujo laminar vertical mediante una máquina dosificadora para ser acondicionados

inmediatamente en una sala contigua. Se realizan controles en proceso de volumen y se toman

muestras para el análisis físico, químico y microbiológico.

- Soluciones Inyectables: La fabricación y filtración se realiza de forma similar que para el caso

de las soluciones oftálmicas. Las ampollas son lavadas con agua destilada y luego se esterilizan

por calor seco. El llenado se produce en una máquina dosificadora de ampollas ubicada bajo una

campana de flujo laminar vertical y se sellan mediante una llama que funde el vidrio y permite

darle la forma característica. Se realizan los mismos controles que en el caso anterior y además,

las ampollas son revisadas en su totalidad para asegurar la existencia del anillo de quiebre, anillo

de identificación, sellado correcto y ausencia de unidades quebradas o que contengan algún

elemento extraño. La fecha de expiración y serie vienen impresas de fábrica.

En ambos casos, al tratarse de procesos que ocupan la microfiltración como técnica para

obtener un producto estéril, se debe asegurar que las membranas de filtración estén en perfectas

11

condiciones, para lo cual se realiza un test de punto de burbuja el cual detecta cualquier

imperfección.

- Ungüentos Oftálmicos: A diferencia de los casos anteriores, los ungüentos son fabricados en un

reactor ubicado dentro de la sala estéril bajo campana de flujo laminar. Las bases grasas ocupadas

en su elaboración son esterilizadas por calor seco, los pomos mediante óxido de etileno y los

principios activos por radiación γ. La máquina envasadora también se encuentra bajo campana de

flujo laminar, la cual permite dosifica, sellar e imprimir el número de serie y fecha de expiración.

Se toman muestras para los controles físicos, químicos y microbiológicos durante el inicio, medio

y final del proceso.

g) Acondicionamiento

En esta área se lleva a cabo el acondicionamiento primario de cápsulas y comprimidos a

granel, y el acondicionamiento secundario de blister, ampollas y supositorios. Se entiende por

acondicionamiento primario al que va en contacto directo con el producto (blisteado en el caso de

cápsulas y comprimidos), y acondicionamiento secundario, al estuche final de presentación del

producto. Además, se rotula la serie y fecha de expiración en blister y en estuches.

El proceso de blisteado y estuchado corresponde a una línea de trabajo continua, para de

este modo evitar cualquier tipo de contaminación cruzada con otro producto acondicionado en

forma paralela.

En la etapa de blisteado se toman muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser

sometidas a pruebas de hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona cada 15

minutos el proceso para verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de

producción y la fecha de expiración correspondan a lo que se está acondicionando. Además, acá

se ejecuta el embalaje para su traslado a la bodega de productos terminados.

12

Como se mencionó anteriormente, el acondicionamiento primario y secundario de jarabes,

suspensiones, cremas, ungüentos, geles y ungüentos y soluciones oftálmicas, se realizan en sus

respectivas secciones y no en el área de acondicionamiento.

2. Departamento de Control de Calidad

Este departamento está encargado de llevar a cabo los análisis necesarios tanto de

materiales de envase y empaque, materias primas (materias primas y excipientes), productos

semielaborados y terminados, de este modo se asegura la obtención de un producto con altos

estándares de calidad. Para esto, el departamento se basa en las especificaciones de las Normas

GMP, Farmacopea Norteamericana (USP), Farmacopea Británica (BP), entre otras. Además, se

basa en técnicas y controles internos que especifica el mismo Laboratorio.

El Departamento de Control de Calidad se divide en 3 áreas:

- Inspección de material de envase y empaque

- Microbiología

- Control Físico y Químico

a) Inspección de material de envase y empaque

Los criterios para la toma de muestra y análisis del material de envase y empaque, se

basan en la Norma Chilena No 44 de Inspección por Atributo publicada por el Instituto Nacional

de Normalización, la que adopta el concepto de AQL (Nivel de Calidad Aceptable) que define la

magnitud mínima de la muestra que representa el universo, y el número máximo de defectos

aceptables según esa muestra. Una unidad defectuosa se define como aquella que no cumple con

una o varias especificaciones requeridas.

En la estadía por esta sección se tuvo la oportunidad de participar en la toma de muestra e

inspección de estuches, tapas, pomos, prospectos, jeringas dosificadoras, cucharas, frascos de

vidrio y plástico, entre otros. Además, se realizó un estudio para caracterizar el comportamiento

13

de tapones para dosificadores en frascos de vidrio y plástico, con distintas suspensiones,

determinando dimensiones de los frascos y tapones y observándolos en el tiempo.

b) Microbiología

En esta sección se realizan actividades tales como el recuento microbiológico de materias primas,

productos semielaborado, productos terminados, esterilidad de colirios, ungüentos oftálmicos,

control de hornos y autoclaves, control de áreas estériles y no estériles, monitoreo de aguas,

valoraciones de potencia antibiótica, entre otras.

En la estadía por esta sección se realizaron actividades tales como preparación de caldos

de cultivo, recuento total de u.f.c. en distintos medios de cultivos, identificación de cocos y

bacilos mediante tinción de Gram, valoración de la potencia de neomicina y gentamicina,

preparación de material para test de esterilización, etc.

c) Controles Físicos y Químicos

En esta sección se realizan los análisis que permiten determinar el cumplimiento o no de

las especificaciones de cada materia prima, producto semielaborado y producto terminado, para

lo cual se basan en farmacopeas, monografías oficiales de proveedores y algunas técnicas

implementadas por el propio laboratorio.

El registro de la información es fundamental para este departamento, por lo que cada

materia prima y producto terminado posee una carpeta que contiene las especificaciones de los

análisis y un resumen con los resultados obtenidos para cada caso. Así también, cada analista

posee un cuaderno en donde se registran los detalles de cada análisis, anexando cálculos,

cromatogramas, espectros e informes entregado por los equipos.

En la estadía por esta sección se realizaron controles físicos como pruebas de

hermeticidad, control de volumen, pérdida por secado, controles químicos como determinación

de residuos de ignición, de metales pesados, valoración e identificación de principios activos y

14

preservantes mediante análisis instrumental con espectrofotometría UV-visible, cromatografía

líquida de alta resolución (HPLC) y espectrofotometría IR (sólo para identificación).

Una vez aprobada la materia prima o el producto terminado, se emite un certificado de

análisis y se confeccionan las etiquetas de aprobado con las que se rotularan dichos productos.

3. Departamento de Investigación y Desarrollo

En este departamento se realizan los estudios de formulación de productos nuevos y de

reformulación de productos ya existentes y su evaluación química respectiva. Para esto se

subdivide en las áreas de Galénica y Análisis Químico. Acá se definen especificaciones de

calidad de nuevas materias primas, materiales de envase y productos terminados, además de

tomar parte en validaciones de procesos, equipos y metodologías analíticas.

Durante la estadía en este departamento se realizaron estudios de reformulación para una

suspensión y para un jarabe. Para el primer caso se realizó una prueba piloto de una suspensión

de domperidona para luego se controlar el grado de viscosidad que presentaba en forma inicial, y

someterla a estudios de estabilidad acelerada y en estantería. Para el segundo caso se reformuló

un jarabe multivitamínico y se observó el grado de opalescencia que presentaba. Además se

realizó una nueva formulación de una suspensión de ibuprofeno, paracetamol y pseudoefedrina,

evaluando sus características organolépticas y sometiéndola a valoración de principios activos y a

estudios de estabilidad acelerada y en estantería.

15

IV. ASPECTOS FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LA VALIDACIÓN

RETROSPECTIVA DE PROCESOS(6)

Como se mencionó en la introducción, la validación retrospectiva de procesos se basa en la

recopilación de datos históricos de un producto farmacéutico, a partir de los cuales se obtiene

documentación útil para la determinación de la reproducibilidad de dicho proceso. Por esto, para

la obtención de información no es necesario aplicar ensayos analíticos, ni tampoco se requiere de

una supervisión del proceso en forma explícita, lo que la hace una metodología económica en

comparación con otros tipos de validación.

En la industria farmacéutica existen muchos productos que han sido fabricados por largo

tiempo sin presentar problemas de manufactura, análisis u otro. Sin embargo, en la actualidad se

exige que esa calidad demostrada en el tiempo sea documentada de manera adecuada. Para estos

productos, la validación retrospectiva de sus procesos de manufactura ofrece una excelente

alternativa para asegurar la entrega de la misma calidad en el futuro si se mantienen invariables

las etapas del proceso validado.

Por otra parte, dentro de los aspectos desfavorables que pudiese encontrar esta metodología

de trabajo están los inconvenientes en la recolección de datos, puesto que existen empresas que

no cuentan con sistemas automatizados que permitan una rápida recopilación de éstos, haciendo

larga y engorrosa esta tarea.

El trabajar con datos acumulados en el tiempo que contienen el registro de mediciones

obtenidas por distintos operarios, da la posibilidad de que esos datos tengan un cierto grado de

error, sumado a la variabilidad intrínseca de las mediciones y a la veracidad de estos registros,

podrían restarle veracidad de los resultados finales del estudio.

A pesar de presentar algunos inconvenientes, esta metodología de trabajo está siendo

considerada como una gran alternativa para la optimización de la calidad.

16

V. METODOLOGÍA

Para el propósito de este estudio se elegirán 3 productos, uno del Área de Sólidos, uno del

Área de Líquidos y uno del Área de Productos Estériles, basándose en los criterios descritos en la

literatura. Para cada uno de ellos se identificarán las etapas de manufactura y se analizarán las

características finales de cada producto, las cuales dan cuenta de la variabilidad intrínseca a la

cual está sujeto un proceso de elaboración, por lo que el control estadístico de ellos, permitirá

tener un control estadístico del proceso en sí. En el siguiente esquema se mencionan las

principales etapas que se desarrollarán en este capítulo.

Figura 1. Principales etapas de una Validación Retrospectiva(1)

IDENTIFICACIÓN ETAPAS DEL PROCESO

SELECCIÓN VARIABLES A ESTUDIAR

RECOPILACIÓN DE INFORMACIÓN

PROCESAMIENTO DE DATOS

MÉTODOS GRÁFICOS

MÉTODOS MATEMÁTICOS

RESULTADOS

CONCLUSIONES

17

1. Criterios y Requisitos para la Validación Retrospectiva (3)

No todos los procesos son aptos para ser validados en forma retrospectiva, por esto se debe

elegir los productos cuyos procesos cumplan con ciertas características:

- Productos que no han sido sometidos a validación de ningún tipo anteriormente.

- Productos que se sigan fabricando en la actualidad, independientemente de su frecuencia.

- Productos de los cuales exista un registro de su manufactura. La bibliografía(5) recomienda

que sean 20 los lotes producidos en forma consecutiva los que sean sometidos a estudio, ya que

es un número que permite tener conclusiones estadísticas confiables.

- Los lotes deben ser del mismo tamaño, haber sido fabricados bajo el mismo procedimiento

de manufactura, se debe haber utilizado los mismos equipos, y de existir algún cambio, éste no

debe ser significativo, es decir, deben tener una manufactura constante a lo largo del tiempo.

- Los equipos utilizados tanto en la manufactura como en los controles del producto deben

estar calificados.

- El personal involucrado en la manufactura y en el control del producto debe estar

debidamente capacitado y poseer experiencia en el procedimiento que ejecuta.

- Todos los lotes del producto deben haber sido analizados por la misma metodología

analítica, la que debe estar validada.

- Los productos deben ser de interés comercial para el Laboratorio, es decir, tener una alta

rotación y continuidad de fabricación en un futuro próximo.

- En los procesos que involucran productos estériles, la validación retrospectiva no reúne las

características para validar esta condición, sin embargo, el proceso de fabricación puede ser

validado remitiéndose a la reproducibilidad de las características fisicoquímicas del producto y a

la valoración del principio activo. (2)

18

Figura 2. Resumen de criterios para la selección de productos a validar retrospectivamente(1)

PRODUCTO SIN VALIDACIÓN PREVIA

SÍ NO

NO

SÍ NO SÍ

CANDIDATO PARA VALIDACIÓN

RETROSPECTIVA

2. Fuentes de Información

a) Métodos de Manufactura

En este documento se detallan cada uno de los pasos en el proceso de manufactura y se

registran las etapas hasta la obtención del producto final. En general, se puede decir que este

método consta de:

- Fórmula Galénica

- Equipos utilizados

- Especificaciones del Producto

- Pesaje de Materias Primas

HISTORIA ESTABLE (20 LOTES)

¿PRODUCTO EN RIESGO DE DISCONTINUAR?

¿SON LOS CAMBIOS SIGNIFICATIVOS?

BAJA PRIORIDAD DE VALIDACIÓN

ACUMULAR 20 LOTES

19

- Instrucciones de Manufactura

- Controles de Proceso

- Rendimiento de Fabricación

Para este estudio se seleccionarán datos correspondientes a las etapas críticas de fabricación

de cada producto en forma individual, puesto que se trata de productos fabricados en forma

distinta y por lo tanto con características distintas.

b) Certificado de Análisis de Producto Terminado

Este documento forma parte de los registros del Departamento de Control de Calidad y en él

se detallan las características finales del producto, determinadas a través de pruebas físicas y

químicas sobre las distintas formas farmacéuticas fabricadas. En forma general, esta planilla

consta de:

- Identificación de la Muestra

- Características Físicas

- Identificación de Principio(s) Activo(s)

- Valoración de Principio(s) Activo(s)

- Control Microbiológico (cuando corresponde)

- Test de Esterilidad (cuando corresponde)

- pH y Viscosidad (cuando corresponde)

20

3. Análisis Estadísticos

3.1 Estadística Matemática (Análisis numérico)

Media (µ) (7)

Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de un parámetro

determinado. Estas mediciones deben ser tomadas bajo las mismas condiciones de modo tal que

el valor resultante represente en forma objetiva dicho parámetro. Este concepto señala la

tendencia de centralización de los datos con respecto al valor nominal de la especificación.

Numéricamente se obtiene del cuociente entre la sumatoria de todos los valores de la serie, y el

número total de mediciones, es decir:

µ = Σ x donde x = valor de cada medición de la serie, y n n = número de mediciones.

Existe una diferencia conceptual entre la Media de la Muestra ( ) y la Media de la

Población (µ), basada principalmente en la cantidad de mediciones realizadas, las cuales en la

práctica tienden a despreciarse. En este estudio se analizarán las medias de los parámetros

seleccionados para cada producto, calculadas a partir de un número de mediciones que permite

trabajar con el concepto de media de la población (n=20)(5). Este valor será de utilidad al

momento de analizar el CEP.

Desviación Estándar (σ) (7)

Es una medida de la dispersión de una serie de mediciones de un determinado parámetro,

esto significa que nos da la idea de la variación entre cada valor y la media.

Tanto este concepto como el concepto de media, se visualizan mejor cuando se presentan

los datos en forma de una Distribución de Frecuencia, es decir, ordenados por clase según su

magnitud. La representación gráfica de esta distribución de frecuencia se le llama Histograma.

Numéricamente, la desviación estándar se obtiene de la raíz cuadrada de la sumatoria de los

21

cuadrados de la diferencia entre cada valor de la serie y su media, dividido por el número total de

mediciones menos 1, es decir:

σ = 1)( 2

−−

nxµ

También existe una diferencia conceptual entre la Desviación Estándar de la Muestra (s) y

Desviación Estándar de la Población (σ). En el presente estudio se utilizará la desviación estándar

para determinar la variabilidad del proceso, además de establecer los límites de control que

evaluarán el proceso.

Estudios de Capacidad(8)

Se realiza para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se basa

en el cálculo de distintos índices los cuales ocupan la información entregada por los valores de

media y desviación estándar.

-Índice de Capacidad del Proceso (Cp): establece una relación entre los límites de especificación

(LES y LEI) y la variabilidad del proceso, sin embargo, no señala si el proceso cumple con esas

especificaciones, ya que no se refiere al valor medio de éste. Se puede establecer el Índice de

Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), para casos en que se cuenta sólo con un

límite de especificación; para estos casos, los criterios de aceptación son distintos a los procesos

que cuentan con 2 especificaciones.

Cp = (LES- LEI) / 6σ

Cps = (LES – µ ) / 3σ

Cpi = ( µ – LEI ) / 3σ

LES = Límite de Especificación Superior

LEI = Límite de Especificación Inferior

-Índice de Rendimiento o Capacidad Real (Cpk): es una modificación del Cp, con el fin de

evaluar la ubicación de la media con respecto a los límites de especificación.

Cpk = MC/3σ

22

donde MC es el valor más pequeño entre (LES-µ) y (µ –LEI). Si la media del proceso

corresponde al valor nominal de la especificación, Cpk es igual a Cp, es decir, el proceso se

encuentra completamente centrado, de lo contrario, siempre será menor. El problema que surge a

partir de este índice es la cuantificación de la centralización, ya que es un índice estricto y sólo

indica si la media del proceso esta centrada o no. Se debe recalcar que un proceso no centrado, no

necesariamente está fuera de las especificaciones.

-Índice de Taguchi (Cpm): este índice cuantifica la magnitud de la variabilidad del proceso con

respecto a la media, para así tratar de reducirlo alrededor de su valor nominal.

Cpm = (LES – LEI) / 6 τ

donde τ2 = σ2 + (µ– valor nominal)2 . En este caso, τ corresponde a un factor de corrección que

considera tanto la variabilidad del proceso, como también su centralización.

En términos generales, se pueden mencionar los valores adecuados de estos índices en la

siguiente tabla:

Resumen de Índices de Capacidad del Proceso

VALOR ÍNDICE CONDICIÓN Cp > 1,33

1< Cp < 1,33

0,67< Cp < 1

Cp < 0.67

Adecuado

Adecuado, pero requiere de un control estricto

No adecuado, requiere un análisis del proceso

No adecuado, requiere modificaciones

Cpk = Cp

Cpk < Cp

El proceso está centrado

El proceso no está centrado

Cpm > 1,33

Cpm > 1,0

La media del proceso está dentro de la quinta

parte media de las especificaciones

La media del proceso está dentro de la tercera

parte media de las especificaciones

23

Cuando se cuenta con variables con una sola especificación (superior o inferior) o cuando

existen variables de distinta categoría, como estándar o críticas, se establecen algunas diferencias

en los valores exigidos de estos índices. Esto queda de manifiesto en la siguiente tabla:

Índice Variable estándar*

con 2 Especificaciones

Variable crítica ** con 2

Especificaciones

Variable estándar * con 1

Especificaciones

Variable crítica** con 1

Especificaciones Cp >1,33 > 1,5 > 1,25 > 1.45

Cpk El mismo valor de Cp No aplicable No aplicable

Cpm > 1,0 > 1,33 No aplicable No aplicable

* Se entiende por variable estándar aquella que a pesar de su importancia, no es esencial para las características finales del producto. **Se entiende por variable crítica aquella que es fundamental para las características finales del producto.

Dentro de los parámetros elegidos para realizar el estudio, se le dio un tratamiento más

riguroso a la valoración del o de los principios activos (variable crítica), por la importancia que

reviste en la calidad y posterior efecto farmacológico que producirá el medicamento.

Para los casos en que se cuenta con una sola especificación, los valores de Cp

corresponden al Índice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), según

corresponda. No es posible calcular Cpk y Cpm en estos casos, ya que la definición de estos

índices incluye ambas especificaciones.

Estos índices ayudan a comprender mejor el comportamiento de las etapas estudiadas a lo

largo del proceso.

24

3.2 Estadística Descriptiva

Cartas de Control(8)

Esta herramienta permite observar en forma gráfica si el proceso esta bajo control

estadístico, es decir, estimar si el proceso esta sujeto sólo a variables fortuitas (aquellas que son

imposibles de eliminar). Para ello se establecen límites de control, los cuales pueden ser

determinados por la distribución de frecuencia de cada característica observada.

En este estudio se estimarán los límites de control (LCS y LCI) para cada característica,

que corresponden al rango de la media + 3σ, en donde se encontrará el 99,73 % de las

mediciones. Entonces se puede concluir que el proceso esta bajo control estadístico, si los valores

de una variable determinada de cada lote caen dentro de estos límites. Existen algunas

características, tales como la valoración de principios activos, que deben cumplir con Límites de

Especificación de Farmacopea. Por políticas internas y con el fin de asegurar una variación lo

más reducida posible, en Laboratorios Saval se establece el rango de aceptación de acuerdo a los

límites de control determinados mediante la distribución de frecuencia, los cuales generalmente

son más estrechos que los anteriores.

LCS= Límite de Control Superior

LCI= Límite de Control Inferior

25

VI. PROYECTO DE PROTOCOLO DE VALIDACIÓN RETROSPECTIVA

1. PRODUCTO 1: Solución Oftálmica Descongestionante

Para la validación retrospectiva de este producto se hará un seguimiento de la manufactura del

granel de 20 lotes entre mayo de 2002 y julio de 2004, sin considerar el proceso de esterilización y su

posterior dosificación en envases adecuados, puesto que no está dentro de las herramientas de este

tipo de validación garantizar la esterilidad, ya que ésta debe ser demostrada in situ para cada lote de

fabricación.

a) Fórmula Galénica Principio Activo 1 (PA 1) Principio Activo 2 (PA 2) Principio Activo 3 (PA 3) Preservante Quelante Tampón Básico Tampón Ácido Agente Isotonizante Agua para inyección c.s.p.

0,012 g 0,100 g 0,300 g X g X g X g X g X g 100 mL

b) Identificación de las Etapas de Manufactura

- Dispersión de PA 3 en agua para inyección en fondo de acero inoxidable 100 L

- Adición de Tampón Ácido en estanque reactor

-Adición de PA 2, agente isotonizante, tampón básico, preservante, quelante y PA 1 al estanque reactor - Adición de PA 3 al estanque reactor

- Ajuste del volumen final del granel

26

- Medición del pH de la solución

- Filtración por filtro prensa

Figura 3. Esquema resumen fabricación del Producto 1

FILTRO PRENSA

c) Selección de Parámetros a Estudiar Estadísticamente

Estos parámetros dan cuenta de la variabilidad intrínseca a la cual está sujeto un proceso

de elaboración, por lo que el control estadístico de ellos, permitirá tener un control estadístico del

proceso en sí, siempre y cuando permanezcan constantes el resto de los parámetros que sí

permiten ser manejados en forma relativa, como tiempo, velocidad de agitación, temperatura,

etc., además de no modificar los equipos y aparatos utilizados en la fabricación. Los parámetros a

estudiar son los siguientes:

ADICIÓN PA 3

ESTANQUE 100 L ADICIÓN PA1+

PA 2+ EXCIPIENTES

ADICIÓN TAMPÓN

ÁCIDO

ESTANQUE REACTOR

ESTANQUE ALMACENAMIENTO

DISPERSIÓN PA 3

27

- pH: Esta determinación se realiza en forma potenciométrica mediante equipo que consta de un

electrodo de referencia de calomelano, y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como

muestra una mezcla de varios frascos de solución que representan el inicio, medio y final del

proceso, a una temperatura de 25° C + 2° C.

- Peso Específico: Esta determinación se realiza mediante un picnómetro calibrado. Se registra el

peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara

con el mismo volumen de agua a 20° C.

- Viscosidad: Esta determinación se realiza a 20° C + 0,1° C en un viscosímetro. Consiste en

medir el tiempo en segundos que requiere un volumen específico de solución para recorrer en

forma capilar una determinada distancia, el cual se compara con el tiempo que demora un líquido

referencia y se expresa en cps.

- Valoración de Principios Activos

PA 1: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), en condiciones

especificadas en los registros de análisis del Laboratorio.

PA 2: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), realizada por un

laboratorio externo.

PA 3: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), realizada por un

laboratorio externo.

d) Criterios de Aceptación

d.1) Límites de Especificación (LES y LEI)

Estos límites son determinados al momento del registro de cada producto en relación a lo

que el Laboratorio propone al Instituto de Salud Pública en base a requerimientos de Farmacopea,

o en su defecto se establecen para dar cumplimiento a las políticas de calidad interna aplicadas en

él.

28

d.2) Límites de Control de Proceso (LCS y LCI)

Este criterio, a diferencia del anterior, no es impuesto por algún organismo ni por la

propia empresa y dependen directamente de la variabilidad de cada proceso. El cálculo de estos

límites se realiza de la siguiente forma:

LCS = µ + 3 σ

LCI = µ - 3 σ

d.3) Control Estadístico del Proceso (CEP)

Se basa en los cálculos de los distintos índices de capacidad, obtenidos a partir del análisis

estadístico al cual fue sometido cada uno de los productos

Para el caso particular de cada producto, los valores de cada índice se resumen en la

siguiente tabla:

Criterios de Aceptación para los estudios de capacidad

Valoración Principio Activo pH

Peso

específico

Viscosidad

(cps) PA 1 PA 3 PA 2

Cp > 1,33 > 1,33 > 1,33 > 1,5 > 1,5 > 1,45*

Cpk Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parámetro No aplicable**

Cpm > 1,0 > 1.0 > 1,0 > 1,33 > 1,33 No aplicable**

* Este valor corresponde a Cpi **No aplicable porque sólo existe un límite de especificación

29

2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucolítico Adulto

Para la validación retrospectiva de este producto se analizarán los últimos 20 lotes de

producción. En este caso, por ser un producto de muy alta rotación, los 20 lotes están

comprendidos en un periodo de 9 semanas, entre mayo y julio de 2004.

a) Fórmula Galénica

Principio Activo (PA)

Cosolvente

Preservante

Acidificante

Edulcorantes

Viscosante

Colorante

Saborizante

Agua Purificada c.s.p.

0,600 g

X g

X g

X g

X g

X g

X g

X g

100 mL

b) Identificación de las Etapas de Manufactura

- Disolución en caliente de preservante en estanque de acero inoxidable doble pared de 1000 L

- Disolución de acidificante y PA en el mismo estanque

- Adición de cosolvente

- Adición de viscosante, previamente dispersado en agua

- Disolución de los edulcorantes

- Ajuste del volumen final del granel

- Adición del colorante

- Adición del saborizante

30

- Medición de pH

- Filtración de la solución

Figura 4. Esquema resumen de fabricación del Producto 2

ADICIÓN PRESERVANTE

ADICIÓN ÁCIDIFICANTE

+ PA

ADICIÓN COSOLVENTE

DISPERSIÓN VISCOSANTE

ADICIÓN SABORIZANTE

ESTANQUE ALMACENAMIENTO

ESTANQUE DOBLE PARED 1000 L

ESTANQUE 250 L

ADICIÓN VISCOSANTE

ADICIÓN COLORANTE

ADICIÓN EDULCORANTES

FILTRO PRENSA

31

c) Selección de Parámetros a Estudiar Estadísticamente

- pH: Esta determinación se realiza en forma potenciométrica mediante equipo que consta de un

electrodo de referencia de calomelano y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como

muestra una mezcla de solución de varios frascos que representan el inicio, medio y final del

proceso, a una temperatura de 25° C + 2° C.

- Peso Específico: Esta determinación se realiza mediante un picnómetro calibrado. Se registra el

peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara

con el mismo volumen de agua a 20° C.

- Valoración de principio activo

PA: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), en condiciones

especificadas en los registros de análisis del Laboratorio.

d) Criterios de Aceptación

d.1) Límites de Especificación (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)

d.2) Límites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)

d.3) Control Estadístico del Proceso

Para el caso particular de cada producto, los valores de cada índice se resumen en la

siguiente tabla:

Criterios de Aceptación para los estudios de capacidad

pH Peso específico Valoración PA

Cp > 1,33 > 1,33 > 1,5

Cpk Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parámetro

Cpm > 1,0 > 1,0 > 1,33

32

3. PRODUCTO3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos

Para la validación retrospectiva de este producto se hará un seguimiento de la

manufactura del granel de los últimos 20 lotes. Al tratarse de un comprimido cuyo recubrimiento

no modifica la liberación del principio activo, esta etapa no se considera como crítica, sin

embargo, por ser importante en las características organolépticas y en la elegancia farmacéutica,

se evaluarán algunos parámetros cuantificables posteriores a ella.

Cabe señalar que en las producciones futuras de este producto se empleará un secador de

lecho fluido de mayor capacidad, por lo que el tiempo de secado total será menor, pero las

características en cuanto a humedad del granulado y finales del producto se mantienen.

a) Fórmula Galénica por Comprimido

núcleo

Principio Activo

Aglutinante

Deslizante

Lubricante

Desintegrantes

Diluyente

Solvente

Recubrimiento

Agua purificada USP

Agente Pulidor

529,10 mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg X mg

33

b) Identificación de las etapas de Manufactura

b.1) Granulación y mezcla

- Disolución de aglutinante en el solvente

- Tamización de diluyente, desintegrantes y PA

- Mezclado de diluyente y PA en mezclador de pantalón

- Mezclado de desintegrantes en mezclador de pantalón

- Amasado de la mezcla con solución granulante

- Presecado de la mezcla

- Molienda

- Secado

- Tamizado

- Molienda de la mezcla retenida en la etapa anterior

- Mezclado

- Tamización de deslizante y lubricante

- Mezcla de éstos con el granulado

b.2) Compresión

- Calibración de peso, dureza y altura

- Compresión

- Tamización para eliminar el polvo remanente

b.3) Recubrimiento

- Dispersión del recubrimiento en Agua purificada USP mediante agitación

- Filtración de la suspensión

- Calentamiento de los núcleos

- Ajuste de temperatura y velocidad de recubrimiento

- Adición de la suspensión

34

- Tamizado y adición de agente pulidor

Figura 5. Esquema resumen de fabricación de Producto 3

c) Selección de Parámetros a Estudiar Estadísticamente

- Humedad del granel: Se realiza mediante la cuantificación de la pérdida por humedad de una

muestra representativa, luego de ser sometida a secado por un tiempo determinado.

- Tiempo de desintegración: Esta medición se realiza en un equipo de desintegración y se

determina el tiempo que demora el comprimido en desintegrarse en forma completa.

- Peso: Se determina el peso de 10 comprimidos en forma individual en balanzas calibradas y se

informa el promedio. Estos comprimidos constituyen una muestra representativa de todo el

proceso.

ADICIÓN DE SOLUCIÓN GRANULANTE

TAMIZACIÓN PA + EXCIPIENTES MEZCLADO GRANULACIÓN PRESECADO

MOLIENDA SECADOMEZCLADO GRANULADO

COMPRESIÓN

RECUBRIMIENTO ADICIÓN AGENTES LUBRICANTES

35

- Dureza: Se determina la dureza de 10 comprimidos en un durómetro y se registra el valor

mínimo y máximo. Para efectos de este estudio se analizarán los valores mínimos de estos

registros.

- Uniformidad de dosis (RSD): Estos valores se obtienen a partir de la valoración del principio

activo.

- Valoración de principio activo

PA: Valoración por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), en condiciones

especificadas en los registros de análisis del Laboratorio.

d) Criterios de Aceptación

d.1) Límites de Especificación (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)

d.2) Límites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1) d.3) Control Estadístico del Proceso

Para el caso particular de cada producto, los valores de cada índice se resumen en la

siguiente tabla:

Criterios de Aceptación para los estudios de capacidad

Humedad

Tiempo

desintegración Peso Dureza

Uniformidad

de dosis

Valoración

PA

Cp > 1,33 > 1,33* > 1,33 > 1,33** > 1,33* > 1,5

Cpk Igual a Cp No aplicable # Igual a Cp No aplicable # No aplicable # Igual a Cp

Cpm > 1,0 No aplicable # > 1,0 No aplicable # No aplicable # > 1,33

* Estos valores corresponden a Cps ** Este valor corresponde a Cpi # No aplicable porque sólo existe un límite de especificación

36

VII. RESULTADOS

1. PRODUCTO 1: Solución Oftálmica Descongestionante

a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos

En la etapa de fabricación y también después de ella, existe una serie de parámetros que pueden

ser medidos y controlados, sin embargo, los parámetros críticos son aquellos que inciden en mayor

medida en las características finales del producto.

Parámetro Especificación de Manufactura Resultado

Etapa de Producción

Calidad del agua Rango pH: 5,16- 6,33 *

Rango conduct: 0,44-2,33mS *

5,20- 5,89

1,1- 2,7 mS

dispersión de PA 3 25o C Conforme

Equipo utilizado en la agitación Agitador cabeza cortante Conforme

Tiempo de agitación de PA 3 30 minutos Conforme

To de disolución de tampón ácido 25º C** (Lote 1-9)

80º C** (Lote 10-20)

Conforme

Conforme

Velocidad de agitación tampón ácido 272 r.p.m. Conforme

To de adición de Dextran 70, PA 1 y otros

excipientes

25o C Conforme

Tiempo de agitación PA 3 15 minutos Conforme

Tamaño del granel 150 L Conforme

pH del granel rango 5,90- 6,10 5,5- 7,0

Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las

especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados.

Peso específico (20o C) 0,966- 1,058 1,0033- 1,0080

pH 5,5- 7,0 5,57- 6,20

Viscosidad (20o C) 5,0- 9,0 6,6- 9,44 cps

Valoración PA 1: 90-115%

PA 2: 85- 115%

PA 3 : > 60%

96,8- 104,7%

86,7- 105,7%

85,0- 117,3%

* Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del año 2001 **La modificación de la temperatura de disolución del tampón ácido se realizó con el fin de mejorar la disolución de éste, y no constituye una alteración mayor en el producto final.

37

b) Evaluación de equipos

Equipo Ubicación Estado

Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantención periódica

Sistema de pesadas 2 Materias Primas Control y mantención periódica

Estanque reactor Preparación colirios No calificado

Estanque de acero inoxidable 60 L Preparación colirios Graduación estandarizada

Agitador Preparación colirios No calificado

Filtro de prensa Preparación colirios No calificado

c) Evaluación de Metodologías Analíticas de valoración de Principios Activos

PA 1 Validada

PA 2 Validada

PA 3 Validada

d) Evaluación del área

Limpieza y sanitización de área estéril de filtración y envasado de colirios validadas.

Limpieza y sanitización de área limpia de fabricación no validada.

e) Evaluación de Operarios

La variabilidad interoperarios no se ha cuantificado, sin embargo se estima que es

despreciable, ya que han recibido una capacitación adecuada, la rotación es mínima y están bajo

la supervisión del Químico Farmacéutico a cargo de la sección

f) Evaluación Estadística

f.1) Evaluación tendencia central y dispersión

Para cada una de las características estudiadas se evaluó su comportamiento mediante el

cálculo de Promedio y Desviación Estándar, complementando dicha información con los índices

Cp, Cpk y Cpm. Para el caso de los parámetros que sólo cuentan con una especificación, sólo es

posible aplicar los índices Cpi o Cps, según corresponda. Para el cálculo de todos estos valores se

38

utilizaron las fórmulas descritas en el capítulo V, y los resultados se resumen en la siguiente

tabla:

Valoración Principio Activo (%) pH

Peso

especifico

Viscosidad

(Cp) PA 1 PA 2 PA 3 µ 6,09 1,0066 8,40 100,41 98,7 94,8

σ 0,16 0,0014 0,62 2,11 7,66 4,76

Cp 1,56 10,98 1,08 1,97 1,68* 1,05

Cpk 1,23 9,68 0,33 1,64 No aplicable** 0,69

Cpm 1,10 2,74 0,44 1,95 No aplicable** 0,71

* Este valor corresponde a Cpi **No aplicable porque sólo existe un límite de especificación

f.2) Cartas de Control

Valoración Principio Activo (%) pH

Peso

especifico

Viscosidad

(Cp) PA 1 PA 2 PA 3

LEI 5,5 0,966 5,0 90,0 60,0 85,0

LES 7,0 1,058 9,0 115,0 ---- 115,0

LCI 5,6 1,002 6,54 94,1 75,7 109,7

LCS 6,6 1,011 10,26 106,7 121,7 79,9

39

Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 1

Gráfico 1. Carta control de pH

5,00

5,50

6,00

6,50

7,00

7,50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

pH

LES

LEI

LCSLCI

Gráfico 3. Carta control de Viscosidad

456789

1011

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N°Lote

cps

ViscosidadLESLEILCSLCI

Gráfico 2. Carta control de Peso Específico

0,920,940,960,981,001,021,041,061,08

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

Peso esp.

LES

LEI

LCS

LCI

40

Gráfico 4. Carta control de valoración de PA 1

80

90

100

110

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

%

LES

LEILCS

LCI

Gráfico 6. Carta de Control de valoración de PA 3

70

80

90

100

110

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° LOTE

%

LES

LEI

LCS

LCI

Gráfico 5. Carta control de valoración de PA 2

5060708090

100110120130

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

%

LEI

LCS

LCI

41

2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucolítico Adulto

a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos

Parámetro Especificación de

Manufactura

Resultado

Etapa de Producción

Calidad del agua Rango pH: 4,97- 6,15 *

Rango conduct:0,2- 2,8 mS *

5,12- 5,54

1,5- 2,8 mS

To de disolución de preservante 70oC Conforme

Equipo utilizado en la agitación Agitador cabeza cortante Conforme

To de disolución acidificante y PA 45oC Conforme

Equipo agitación del viscosante Agitador cabeza cortante Conforme

Tiempo de reposo de viscosante 12 horas Conforme

Equipo utilizado en la adición de

viscosante

Bomba de diafragma Conforme

Tiempo de agitación 10 minutos Conforme

Tamaño del granel 1000 L Conforme

Tiempo final de agitación 45 minutos Conforme

pH del granel 2,3- 3,2 2,57- 2,68

Equipo utilizado en la filtración Filtro prensa Conforme

Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan

los rangos encontrados en los 20 lotes analizados, y los rangos de especificación.

Peso específico (20o C) 1,0500- 1,1200 1,1043- 1,1059

pH 2,0- 4,0 2,66- 2,74

Valoración PA 90-110% 97,7- 104,5

*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del año 2001

42

b) Evaluación de equipos

Equipo Ubicación Estado

Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantención periódica

Agitador cabeza cortante Preparación jarabes No calificado

Estanque doble pared 1000 L Preparación jarabes Graduado

Estanque acero inoxidable de 250 L Preparación jarabes Graduado

Bomba diafragma Preparación jarabes No calificado

Filtro prensa Preparación jarabes No calificado

c) Evaluación de Metodologías Analíticas de valoración de Principio Activo

No validada

d) Evaluación del área

Limpieza y sanitización de procesos de fabricación y envasado de jarabes Validadas

e) Evaluación de Operarios

La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo, se estima que es

despreciable, ya que han recibido una capacitación adecuada, la rotación es mínima y están bajo

la supervisión del Químico Farmacéutico a cargo de la sección.

f) Evaluación Estadística

f.1) Evaluación tendencia central y dispersión

pH Peso especifico Valoración PA (%)

µ 2,71 1,1052 101,3

σ 0,02 0,0006 1,74

Cp 16,67 19,44 1,92

Cpk 11,83 8,22 1,67

Cpm 1,15 0,58 1,53

43

f.2) Cartas de Control

pH Peso especifico Valoración PA (%)

LEI 2,0 1,050 90,0

LES 4,0 1,120 110,0

LCI 2,65 1,103 96,1

LCS 2,77 1,107 106, 5

Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 2

Gráfico 1. Carta control de pH

2

3

4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

pH producto

LES

LEI

LCS

LCI

Gráfico 2. Carta control de Peso Específico

1,04

1,06

1,08

1,10

1,12

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N°Lote

Peso esp.

LES

LEI

LCS

LCI

Gráfico 3. Carta control de valoración de PA

85

90

95100

105

110

115

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

%

LES

LEI

LCS

LCI

44

3. PRODUCTO3: Antibiótico no Penicilínico en Comprimidos Recubiertos

a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos

Se adjunta tabla en la página siguiente

b) Evaluación de equipos

Equipo Ubicación Estado

Sistema pesadas 1 Materias Primas Control y mantención periódica

Sistema pesadas 2 Materias Primas Control y mantención periódica

Mezclador de pantalón de 10 pie3 Área granulación Controlado y calibrado

Agitador cabeza cortante Área granulación No calificado

Tamizador eléctrico Área granulación Controlado y calibrado

Amasadora Área granulación Controlado y calibrado

Molino Área granulación Calificado

Secador de lecho fluido Área granulación Controlado y calibrado

Tabletera rotativa Sala tabletera No calificado

Balanza infrarroja Control de proceso Control y mantención periódica

Balanza Control de proceso Control y mantención periódica

Durómetro Control de proceso Control y mantención periódica

Sistema de recubrimiento Sala recubrimiento No calificado

c) Evaluación de Metodologías Analíticas de valoración de Principio Activo

No validada.

d) Evaluación de área sólidos

Limpieza y sanitización de proceso de granulación, tableteo y recubrimiento validadas.

e) Evaluación de Operarios

La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo se estima que es

despreciable, ya que han recibido una capacitación adecuada, su rotación es mínima y están bajo

la supervisión del Químico Farmacéutico a cargo de la sección

45

a) Resumen de la Evaluación de los Datos Históricos

Parámetro Especificación de Manufactura Resultado

Etapa de recubrimiento

Calidad del agua Rango pH: 4,97- 6,15 *

Rango conduct:0,2- 2,8 mS *

5,12- 7,72

1,6-3,4 mS

Equipo utilizado en la agitación de

recubrimiento

Agitador cabeza cortante Conforme

Tiempo de agitación 15 minutos Conforme

Malla filtración de la suspensión Malla #80 (180 µm) Conforme

T° de calentamiento de los núcleos 45o C Conforme

Velocidad inicial de aplicación de la

suspensión

30 g/min. Conforme

Velocidad media y final de aplicación de la

suspensión

60-100 g/min. Conforme

Presión de atomización Rango 40-60 psi Conforme

Ganancia promedio de peso 2,0- 2,6% Conforme

Tamiz utilizado para Ag. brillante Malla # 22 Conforme

Tiempo de rotación de los comprimidos 15 minutos Conforme

Tamaño de lote Lote 1: 67500 comp.

Lote 2-19: 100000 comp.

101,4%

98,5- 101,6%

Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las

especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados

Humedad 3- 4% 3,40- 4,16%

Altura 5,9- 6,5 mm 5,91- 6,48 mm

Peso 727,8- 803,2 mg 754,6-770 mg

Dureza >12 kp 13,91-22,92 kp

Desintegración < 30 minutos

Uniformidad de dosis (RSD) ≤ 6% 0,43- 2,44%

Valoración PA 90- 110% 96,8- 103,7%

*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del año 2001

Parámetro Especificación de Manufactura Resultado

Etapa de granulación y mezcla

Equipo utilizado en la agitación de aglutinante Agitador cabeza cortante Conforme

Tamiz utilizado para diluyente y PA Tamiz #18 (1000 µm) Conforme

Tiempo de mezclado 5 minutos Conforme

Tamiz utilizado para desintegrantes Tamiz #80 (180 µm) Conforme

Tiempo de mezclado 15 minutos Conforme

Equipo utilizado Mezclador pantalón 10 pie3 Conforme

Tiempo y velocidad de amasado 10 minutos velocidad 1 (46 rpm)

5 minutos velocidad 2 (80 rpm)

Conforme

Solvente adicional rango 0,8- 2,5 L Conforme

Temperatura de presecado 40-45o C Conforme

Tiempo de presecado 10 minutos Conforme

Equipo utilizado en la molienda Molino malla #375 Conforme

Temperatura de secado 40-45o C Conforme

Tiempo de secado 10 minutos Conforme

Tamiz utilizado para el granulado seco Tamiz #18 (1000 µm) Conforme

Equipo para molienda de lo retenido en tamiz Molino malla #065 (1651 µm) Conforme

Tiempo de mezclado del gránulo 5 minutos Conforme

Humedad del granulado 3- 4% 2.0- 4.2%

Tiempo de mezclado con el granulado 5 minutos Conforme

Tamiz utilizado para deslizante y lubricante Tamiz #80 (180 µm) Conforme

Tiempo de mezclado con el granulado 2 minutos Conforme

Peso final de la mezcla lote 1 : 50,0 Kg

lote 2-20: 75,0 Kg

50,8 Kg

74,3- 76,4Kg

Etapa de compresión: En esta etapa existen algunos parámetros que dan cuenta de la variabilidad

intraproceso, por lo que son controlados cada cierto periodo de tiempo

Control de peso de 10 comprimidos cada 15 minutos Conforme

Control de altura y dureza de 10 comprimidos cada 1 hora Conforme

Friabilidad ≤ 1% 0,12- 0,30%

Desintegración < 30’ 5’ 25”-14 ’48”

Equipo utilizado en la compresión Tabletera rotativa Conforme

46

f) Evaluación Estadística

f.1) Evaluación tendencia central y dispersión

Humedad

mezcla

Tpo. Desint.

(seg.)

Peso

(mg)

Dureza

(Kp)

Uniformidad

Dosis (RSD)

Valoración PA

(%)

µ 3,43 567 761,9 16,15 1,14 98,84

σ 0,26 123 4,04 1,01 0,5 1,88

Cp 1,28 3,33* 3,14 1,37** 3,24* 1,77

Cpk 0,76 No aplicable# 2,88 No aplicable# No aplicable# 1,57

Cpm 0,66 No aplicable# 2,49 No aplicable# No aplicable# 1,51

* Estos valores corresponden a Cps **Este valor corresponde a Cpi # No aplicable porque sólo existe un límite de especificación

f.2) Cartas de Control

Humedad

mezcla

Tpo. Desint.

(seg.)

Peso

(mg)

Dureza

(Kp)

Uniformidad

Dosis (RSD)

Valoración PA

(%)

LEI 2,0 ---- 727,0 12,00 ---- 90,0

LES 4,0 1800 803,0 ---- 6,00 110,0

LCI 2,65 197 749,8 13,12 0 93,2

LCS 4,21 937 774,1 19,18 2,64 104,5

47

Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 3

1,52,02,53,03,54,04,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

%

HUMEDAD

LES

LEI

LCS

LCI

Gráfico 1. Carta control de Humedad

Gráfico 2. Carta control de Tiempo de Desintegración

0200400600800

10001200140016001800

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

Seg.

Tpo. Desint.

LES

LCSLCI

Gráfico 3. Carta control de Peso

720

740

760

780

800

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

mg

PESO

LES

LEILCS

LCI

48

Gráfico 5. Carta control de Uniformidad de dosificación

0123456

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

RSD

U. DosisLESLCSLCI

Gráfico 6. Carta control de valoración de PA

85

90

95

100

105

110

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

%

LES

LEI

LCS

LCI

Gráfico 4. Carta control de Dureza

10

12

14

16

18

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

N° Lote

Kp

Dureza

LEI

LCS

LCI

49

VIII. DISCUSIÓN

• La fabricación de cada producto está basada en el Método de Manufactura

correspondiente, por lo que no se detectaron grandes variaciones atribuibles a este factor, sin

embargo, existen datos que podrían detallarse en forma más objetiva, como es el caso de los

tiempos de operación.

• Los equipos con que cuenta el Laboratorio son calibrados y sometidos a mantenciones

periódicas por parte de un departamento especializado para este fin, sin embargo, es

indispensable que todos se encuentren calificados.

• La validación de las metodologías analíticas de los principios activos están comenzando a

tomar fuerza, es así como poco a poco se están haciendo esfuerzos para lograrlo. Para el caso de

estos productos, sólo el Producto 1 cuenta con este requisito.

• La validación de limpieza de las distintas áreas ha sido una de las prioridades del

Laboratorio en los últimos años, por lo que la mayoría de ellas se encuentra validadas.

• Los operarios no han sido sometidos a parámetros objetivos para calificarlos o validarlos,

pero la capacitación, la experiencia y la supervisión por parte del Químico Farmacéutico

contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta este factor.

• Para el caso de Producto 1, los índices de capacidad del proceso indican que éste se

encuentra bajo control estadístico, pero se debe tener bajo observación la viscosidad y la

valoración de PA3, puesto que los valores de Cp para estos parámetros (1,08 y 1,05

respectivamente) son menores de 1,33, y los valores de Cpm (0,44 y 0,71 respectivamente)

indican que las medias no se encuentran en el tercio central del valor nominal.

• Las cartas de control para este producto también indican precaución, sobre todo en los

valores de viscosidad, ya que a pesar de estar bajo control estadístico, existen lotes que se

encuentran fuera de la especificación superior, es decir, existen lotes que poseen una viscosidad

50

mayor a la requerida. A pesar que la media de la valoración de PA 3 no se encuentra en el tercio

central del valor nominal, la carta de control muestra que sí se encuentra bajo control estadístico

y cumpliendo los límites de especificación. Se sugiere una reevaluación de las especificaciones

de la viscosidad para determinar si realmente son las más adecuadas para dicha variable.

• Los índices de capacidad para la fabricación del Producto 2 señalan que el proceso es

adecuado, puesto que los valores de Cp son mayores a los señalados en el protocolo de

validación; el valor de Cpm para el peso específico (0,58) indica que la media no está centrada

en torno al valor nominal, los otros parámetros cumplen de acuerdo al protocolo.

• Las cartas control muestran que el pH, peso específico y valoración del PA del Producto 2

se encuentran tanto dentro de control estadístico como dentro de los límites de especificación.

• Para el caso del Producto 3, se puede apreciar a través de los índices de capacidad que el

proceso transcurre en forma adecuada a lo largo del tiempo, pero se debe tener una mayor

precaución en el manejo de la humedad de la mezcla, lo que podría, eventualmente, traer

problemas de adherencia a los cuños al momento de tabletear.

• Las cartas control también grafican la situación anterior, demostrando que existe un lote

fuera de los límites de especificación para la humedad; los demás parámetros cumplen a

cabalidad con el protocolo.

• Para la dureza se disponía de datos internos de manufactura que indicaban los rangos,

pero se decidió procesarlos considerando sólo el límite inferior, ya que la especificación de

aprobación de Control de Calidad contempla un valor mínimo para este parámetro, asegurando

así su cumplimiento.

• Para los parámetros que poseían un sólo límite de especificación (superior o inferior) no

fue posible cuantificar los valores de Cpk y Cpm, pues no se cuenta con un valor nominal de

cumplimiento para estos parámetros.

51

IX. CONCLUSIONES

• La realización de este trabajo consistió en confeccionar los lineamientos para validar un

proceso en forma retrospectiva .Debido a que no se cumplen todos los requerimientos propuestos

en este trabajo para un estudio de Validación Retrospectiva de Procesos, no se considera como

tal, sino como una buena aproximación para ella, priorizando las actividades de un plan integral

de validación. Por lo anterior, este trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva

de ser un aporte a la implementación de este tipo de estudios como una herramienta nueva de

trabajo para el Laboratorio y para la industria farmacéutica nacional, ya que se trata de una

metodología sencilla, económica, dando otra alternativa de validación para los procesos de

fabricación de aquellos productos que cumplan con los requisitos para ser validados por esta vía.

• La utilización de la estadística como herramienta de trabajo facilita la interpretación

objetiva de los resultados obtenidos, ya sea a través de los índices de capacidad o de las cartas de

control, por lo que se hace imprescindible contar con ella cuando se está estudiando el

comportamiento de los procesos en el tiempo.

• La implementación de los Controles Estadísticos de Procesos en forma rutinaria,

contribuye a la visualización en forma inmediata de la tendencia que adopta un determinado

proceso, lo que ayuda a prever y corregir problemas en forma oportuna, evitando costos

innecesarios para la empresa.

• Cabe destacar que a pesar de la existencia de pequeñas desviaciones en alguno de los

parámetros que se sometieron a estudio, los procesos de estos 3 productos evidencian una clara

tendencia a la estabilidad y control en el tiempo.

• La participación del Químico Farmacéutico es fundamental en la realización de este tipo

de estudios, ya que es el profesional con el criterio más adecuado para evaluar y analizar la

información y resultados que se obtienen de él.

52

X. BIBLIOGRAFÍA

1. López de Maturana, P; Riveros, M. “El Concepto de Validación en los Procesos

Farmacéuticos”. Apuntes del curso de postítulo dictado por la Universidad de Chile en

Noviembre de 2000.

2. Berry, I; Nash, R. “Pharmaceutical Process Validation”. Drugs and the Pharmaceutical

Sciences, vol 57, 2° edición. Marcel Decker inc. New York, USA. xiii-xxxix, 256-297, 1993.

3. “Guideline on General Principles of Process Validation”, center for Drugs and Biologics

and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug administration, May 1987.

4. James Swarbrick, “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”. Volumen XIV. 253-265.

2001.

5. Feigenbaum, A.V., “Control Total de la Calidad”, editorial CECSA, México DF., 309-332,

379-650. 1986.

6. Quality management systems. Process validation guidance. www.ghtf.org/sg3/inventory

7. Montgomery, Douglas, “Introducción al Control Estadístico de la Calidad”, grupo editorial

Iberoamericana, México DF., 65-112, 1991.

8. Gutiérrez Pulido, Humberto. “Calidad Total y Productividad”, editorial McGraw-Hill,

México, 172-176, 199-208, 1997.

9. Organización Mundial de la Salud, “Practicas adecuadas para la fabricación de productos

farmacéuticos”, 34° Informe, Ginebra 1996.

10. Instituto de Salud Pública,”Guía de inspección de buenas practicas de manufactura (GMP)

para la industria de productos farmacéuticos”, Febrero 1999.

53

11. “Guía de trabajos prácticos de Tecnología Farmacéutica”, Departamento de Ciencias y

Tecnología Farmacéutica, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de

Chile, 2000.

12. Hollstein, V. “Estudio preliminar de validación retrospectiva de los productos

farmacéuticos manufacturados en un laboratorio nacional”, unidad de práctica profesional para

optar al título de Químico Farmacéutico, Pontificia Universidad Católica de Chile, 2002.

13. Isa, J.P. “Validación de un proceso de manufactura en la industria farmacéutica” unidad

de práctica profesional para optar al título de Químico Farmacéutico, Universidad de Chile, 2001.

14. Campos, V. “Diseño, implementación y validación de un control de proceso durante la

fabricación de cápsulas de polvo de fexofenadina de liberación inmediata y microgránulos de

pseudoefedrina de liberación prolongada”, unidad de práctica profesional para optar al título de

Químico Farmacéutico, Universidad de Concepción, 2002.

15. Documentación interna de Laboratorios Saval S.A.

54

XI. ANEXOS

1. Tabla Resumen Datos NOVOTEARS Colirios

N° Lote pH Peso espec. Viscosidad Nafazolina HPMC % Dextrán-70 %

g/100 mL sol % g/100 mL sol % g/100 mL sol %

1 6,14 1,0068 7,69 0,0124 103,3 0,317 105,7 0,085 85,0

2 6,07 1,0076 7,97 0,0102 101,6 0,266 88,7 0,100 100,0

3 6,20 1,0048 8,85 0,0122 101,8 0,280 93,3 0,106 106,0

4 6,07 1,0062 8,62 0,0116 96,8 0,298 99,3 0,117 117,3

5 6,05 1,0069 8,93 0,0120 100,0 0,285 95,0 0,098 98,0

6 6,12 1,0058 8,90 0,0119 98,8 0,274 91,3 0,099 99,0

7 6,07 1,0060 8,57 0,0120 100,1 0,282 94,0 0,105 105,0

8 6,10 1,0070 6,60 0,0120 101,2 0,260 86,7 0,107 107,0

9 5,57 1,0075 8,21 0,0119 99,6 0,301 100,3 0,091 91,0

10 6,10 1,0069 8,65 0,0116 97,0 0,284 94,7 0,104 104,0

11 6,02 1,0033 8,12 0,0121 104,7 0,275 91,7 0,098 98,0

12 6,11 1,0033 9,44 0,0121 101,0 0,270 90,0 0,090 90,0

13 6,50 1,0070 8,20 0,0119 99,6 0,291 97,0 0,102 102,0

14 6,11 1,0070 8,17 0,0120 100,2 0,263 87,7 0,096 96,0

15 6,08 1,0083 7,72 0,0122 101,7 0,281 93,7 0,106 106,0

16 6,07 1,0061 8,72 0,0119 99,3 0,286 95,3 0,090 90,0

17 6,08 1,0080 9,18 0,0119 99,3 0,304 101,3 0,092 92,0

18 6,14 1,0070 8,45 0,0118 98,3 0,287 95,7 0,091 91,0

19 6,19 1,0077 8,45 0,0119 99,3 0,275 97,1 0,098 98,0

20 6,07 1,0080 8,47 0,0125 104,3 0,275 97,1 0,098 98,0

PROMEDIO 6,09 1,0066 8,40 0,0119 100,4 0,283 94,78 0,099 98,67

SD 0,16 0,0014 0,62 0,0005 2,11 0,014 4,76 0,008 7,66

55

2. Tabla Resumen Datos MUXOL Jarabe Adulto

N° Lote pH Peso Espec. Ambroxol mg/5 mL susp. %

1 2,72 1,1045 30,15 100,5 2 2,72 1,1035 30,12 100,4 3 2,72 1,1049 29,97 99,9 4 2,69 1,1051 30,50 101,5 5 2,69 1,1052 30,20 100,6 6 2,70 1,1047 30,00 100,1 7 2,71 1,1051 30,40 101,2 8 2,69 1,1058 30,30 101,1 9 2,69 1,1043 30,63 102,1

10 2,73 1,1055 29,31 97,7 11 2,75 1,1054 29,28 97,6 12 2,68 1,1059 30,87 102,9 13 2,70 1,1052 30,90 103,0 14 2,67 1,1059 31,35 104,5 15 2,66 1,1056 31,20 104,0 16 2,73 1,1058 30,39 101,3 17 2,74 1,1058 30,54 101,8 18 2,72 1,1057 30,69 102,3 19 2,73 1,1053 30,63 102,1 20 2,72 1,1050 30,56 101,8

PROMEDIO 2,71 1,1052 30,40 101,32 SD 0,02 0,0006 0,53 1,74

56

3. Tabla Resumen Datos TREX comprimidos recubiertos 500 mg

N° Lote Humedad (%)

Peso (mg)

Dureza (Kp)

Tpo.Desint. (seg.)

Unifom. Dosis (%) Azitromicina

mg/comp. % 1 3,7 759,5 482 0,77 486,5 97,3 2 3,4 767,3 483 1,44 507,0 101,4 3 3,7 762,2 17,00 600 1,28 518,5 103,7 4 3,5 767,9 16,53 720 1,11 516,3 103,3 5 3,5 757,9 15,90 540 0,43 486,5 97,3 6 3,3 758,8 17,68 695 1,34 487,6 97,5 7 2,9 762,1 13,91 949 2,44 490,5 98,1 8 3,5 754,6 15,85 574 1,67 494,5 98,9 9 4,0 770,5 15,90 420 0,95 490,8 98,2 10 3,8 761,4 17,40 480 0,92 485,0 97,0 11 3,0 766,7 16,13 656 0,96 491,0 98,2 12 3,6 763,0 16,71 630 0,65 491,5 98,3 13 3,4 761,1 16,47 420 1,35 491,5 98,3 14 3,3 761,3 14,10 480 0,61 493,1 98,6 15 3,3 757,1 16,53 457 1,88 493,5 98,7 16 3,3 760,5 15,20 540 1,30 497,7 99,5 17 3,4 765,9 16,86 540 0,84 492,5 98,5 18 3,5 760,9 15,36 525 1,14 493,5 98,7 19 3,2 761,8 16,88 553 0,84 484,0 96,8 20 3,3 757,6 16,20 600 0,82 492,0 98,5

PROMEDIO 3,43 761,91 16,15 567,2 1,14 494,18 98,84 SD 0,26 4,04 1,01 123,3 0,5 9,36 1,88