ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGAQUMICA FARMACUTICAProfesora Emrita,Universidad de AntioquiaGerenta Tcnica Laboratorios TECNIMICRO

OBJETIVOSCalificacin de diseoCalificacin de instalacinCalificacin de operacinCalificacin de desempeo

OBJETIVOSMonitoreoRevalidacinEstructura de la documentacinCapacidad de un proceso

BIBLIOGRAFA

1. OMS.:Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. En: Comit de Expertos de la OMS Anexo 1; en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 32' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:15-83 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, N 823).

2. OMS.:Validacin de mtodos analticos. En: Comit de Expertos de la OMS Anexo 5; en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 32' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1992:15-83 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, N 823).

BIBLIOGRAFA

3. OMS.: : Directrices Sobre La Validacin De Los Procesos De Fabricacin. En: Comit de Expertos de la OMS Anexo 6; en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 34' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 1996:15-83 (OMS, Serie de Informes Tcnicos, 863).

4. OMS.: : Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. En: Comit de Expertos de la OMS Anexo 4; en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 37' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2003: (OMS, Serie de Informes Tcnicos,).

BIBLIOGRAFA

5. OMS.: : El sistema HACCP aplicado a la industria farmacutica en la validacin . En: Comit de Expertos de la OMS Anexo 7; en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 37' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2003: (OMS, Serie de Informes Tcnicos,).

Anexo 2 Gua suplementaria de Buenas Prcticas de Manufactura , para sistemas de calentamiento, ventilacin y aire acondicionado para Produccin NO estril, en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 40' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2006: (OMS, Serie de Informes Tcnicos 937,).Anexo 4 Gua suplementaria de Buenas Prcticas de Manufactura : validacin, en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 40' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2006: (OMS, Serie de Informes Tcnicos 937).

VALIDACIN GUIA OMS-Organizacin Mundial de la Salud, 2006: (OMS, Serie de Informes Tcnicos 937)Anexo 4: Gua suplementaria de B P M

IntroduccinPlan maestro de validacinAlcanceCalificacin y validacin de protocolosIntroduccinReportes de calificacin y validacin.Relacin entre Validacin y CalificacinEtapas de validacin para calificacin DQ,IQ,OQ,PQ,Validacin :Enfoques para la validacinAlcance de la validacin.Control de Cambios

CalificacinPersonalCalibracin y Verificacin

Validacin de sistemas computarizadosCalificacin de sistemas y equiposProcesos no estrilesVALIDACIN GUIA OMS-Organizacin Mundial de la Salud, 2006: (OMS, Serie de Informes Tcnicos 937)Validacin de HVACValidacin de limpiezaValidacin de mtodos analticosApdices del Anexo 4: Gua suplementaria de B P MVALIDACIN

ACTUALIZACINAnexo 4 Gua suplementaria de Buenas Prcticas de Manufactura Produccin estril, en Especificaciones para las Preparaciones Farmacuticas: 44' informe. Ginebra, Organizacin Mundial de la Salud, 2010: (OMS, Serie de Informes Tcnicos 957,).

BIBLIOGRAFA

6. FDA: General principles of validation. Rockville, MD, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1987.7. FDA: Validation of process and control procedures. Rockville\ MD, CDER, 1994. 8. FDA: Guide to inspections of bulk pharmaceutical chemicals. Rockville, MD, CDER, 1994.9. Zabala Jaramillo William . Control Estadstico de Procesos. Grupo Regional ISO, Universidad de Antioquia . Medelln. Colombia10. Donald. J. Wheler, Ph.D. Statistical Process Controls. Inc..

BIBLIOGRAFA

11. Vachette Jean-Luc. Mejora continua de la calidad Control estadstico del proceso(SPC). Ed. CEAC Espaa, 199212. Asociacin Espaola de Farmacuticos de la Industria. Validacin de procesos de produccin, formas estriles. 200013. Asociacin Espaola de Farmacuticos de la Industria. Validacin de mtodos analticos. 200114. Arbelez Luis A. Gerencia de procesos. Grupo Regional ISO, Universidad de Antioquia . Medelln. Colombia15. Agalloco, J.P. Carleton, F.J. Validation of aseptic pharmaceutical proceses. 1987

ValidacinEstablecimiento de evidencia documentada, que provee un alto grado de aseguramiento, de que un proceso especfico producir consistentemente productos que cumplan con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad.21cfr 820-3,z,(1)

CalibracinComprobar que un equipo responde, entre los valores indicados por un instrumento de medicin y los valores de un instrumento patrn de referencia en un intervalo apropiado de mediciones

Calificacin de la Instalacin IQEstablecer por medio de una evidencia objetiva, que todos los aspectos claves del equipo y los necesarios para la instalacin, estn conformes con las especificacin aprobada y las recomendaciones dadas por el fabricante.

Calificacin de la Operacin OQDemostrar de que el equipo o maquinaria involucrada en el proceso en el estudio, opera como se defini en el diseo y determinar los valores ptimos de operacin para cada una de sus variables de control.

Calificacin del FuncionamientoPQDesafo al sistema en condiciones operacionales y en la situacin ms desfavorable para demostrar su funcionamiento correcto y constante, con la aplicacin de las herramientas del diseo estadstico de experimentos y del control estadstico de procesos para la determinacin del ajuste ptimo de las variables de control.

Peor caso o situaciones ms desfavorables Una serie de condiciones abarcando los lmites inferiores y superiores (incluyendo aquellos dentro de los procedimientos normalizados de operacin) los cuales ofrecen un riesgo de falla en el proceso o en el producto, mayor que las condiciones ideales. Dichas condiciones no necesariamente inducen a errores en el proceso o producto.

Alternativas Interesantes1. Operaciones Controladas Vs. Operacin Inspirada

2. Costo De Un Programa Integral De ValidacinVs.Costo de Fallas Internas y Externas

3. Programa Integral Vs. Acciones Aisladas

Talidomida 1962CASO CLUTHIER:Producto - Solucin inyectable de gran volumenProceso - EsterilizacinDefecto - Producto contaminadoCausa - Esterilizacin deficienteOrigen- Equipo no calificado Instrumentos no calibradosSulfanilamaida 1937Productos inyectables 1973Tylenol 1982

Por qu validar ?Como una herramienta para lograr la Calidad Total.Con eficacia y eficiencia

Validacin de procesosEstablecimiento de evidencia objetiva, que provee un alto grado de aseguramiento, de que un proceso especfico producir consistentemente, resultados y productos que cumplan con sus especificaciones predeterminadas.GHTF Process Validation Guidance for Medical Device Manufatures &2.4

QU DEBEMOS VALIDAR?La organizacin debe validar aquellos procesos de produccin y de prestacin del servicio, donde los productos resultantes no puedan verificarse mediante actividades de seguimiento o medicin posteriores.Incluye a cualquier proceso en el que las deficiencias se hagan aparentes nicamente despus que el producto est siendo utilizado o se haya prestado el servicio. ISO 9000

CUNDO DEBEMOS VALIDAR?

Especificar/delinearCalificarValidarMonitorearEspecificar/delinearCalificacin IQMonitorearCalificacinOperacional OQCalificacin de desempeoPQUn proceso es considerado validado si todos estos pasos son satisfactorios

Conceptos ClaveProceso:Proceso (ISO 9000):Conjunto de actividades mutuamente relacionadas o que interactan, las cuales transforman elementos de entrada en resultadosCambio generado en materiales o productos, como resultado de la aplicacin de variables fsicas, qumicas o biolgicas.

Elementos del Proceso

Documentos que contienen la forma especificada para llevar a cabo una actividad o un proceso, y que permite realizarlo siempre de la misma manera.Procedimientos Normalizados de Operacin

Un POE debe incluir:Responsabilidades para la validacinTerminologa utilizadaModelos de protocolosPersonas autorizadas para la aprobacinPlan de validacinReglas para las revalidacionesControl de cambios

Plan de la calidadEs un documento que especifica qu procedimientos y recursos asociados deben aplicarse, quin debe aplicarlos y cundo deben aplicarse, a un proyecto, proceso, producto o contrato especfico. ISO 9000

Plan Maestro de ValidacinEs un documento, resultado de la planificacin, formalmente establecido por la empresa, con un estructura lgica y secuencial, que organiza las actividades que deben llevarse a cabo para lograr la calificacin de los elementos del proceso y finalmente la validacin del mismo.

Plan Maestro de Validacin PMV-Debe ser un documento resumido, breve pero claroPuede hacer referencia al manual de calidad de la empresa y estructura organizacionalEl PMV debe tener mnimo:Un protocolo para la validacin. El alcance del PMVFormatos de documentacin.Plan de validacin y cronograma de actividades (calendario)Control de cambiosCuando se trate de proyectos grandes, puede ser necesario hacer un PMV independiente para cada proceso.

ALCANCEEstablecer como prioridad algunos equipos, sistemas y procesos que tienen incidencia directa en la calidad de los productos.

Productos fabricados uniformemente y en forma controlada

Plan Maestro de ValidacinCONTENIDO1. Alcance.2. Objetivos.3. Introduccin.4. Marco conceptual.6. Campo de aplicacin de la validacin.7. Organizacin.8. Cronograma.9. Informe de validacin y conclusin5. Metodologa para desarrollar la validacin de sistemas de apoyo, equipos y procesos de manufactura, procesos de limpieza y sanitizacin.

Plan Maestro de ValidacinCONTENIDO

ProtocoloDocumento que contiene el plan detallado para ejecutar los estudios de calificacin o validacin. Incluye la siguiente informacin:ObjetivoAlcanceDescripcin del sistemaresponsabilidadesMtodos vs. equipoPlan experimentalRecoleccin de datosAnlisis de datosCriterio de aceptacinConclusiones yResultados

Gua para desarrollar la validacin21 CFR Validation subpart L, 211.222Reglamentacin vigenteReglamentacin propia del producto o procesoConsideraciones PreliminaresElementos de la Validacin de Procesos

Gua para desarrollar la validacin21 CFR Validation subpart L, 211.222Elementos de la Validacin de procesosSistema para mantener la validacin y cundo y cmo revalidarDOCUMENTACIN

Revalidacin peridicaOcurra algn cambio importante en el proceso que afecte la calidad del productorevalidacin peridica debe realizarse para evaluar cambios en el proceso que pueden ocurrir gradualmente durante un perodo de tiempo, o por el desgaste del equipo, Cuando se realiza la revalidacin peridica se debe considerar en la revisin:- Las frmulas maestras y especificaciones;- Procedimientos normalizados de operacin;- Registros (por ejemplo, de calibracin, mantenimiento y limpieza), y- Los mtodos analticos.

Revalidacin peridica para:

LA TENDENCIA ESICH Q8 Diseo y Desarrollo de ProductosICH Q9Anlisis de RiesgosICH Q10Integra el diseo y desarrollo de productos, anlisis de riesgos y el Sistema de Gestin de la calidad

Requerimientos de UsuarioQu?Diseo funcionalDiseo detalladoIMPLEMENTACINCalificacin de la instalacinCalificacin de la operacinCalificacin del DesempeoLA TENDENCIA ES

PLAN MAESTRO DE VALIDACINPirmide de la validacin

Sesin de Grupo

Haga un diagrama de flujo de un proceso (el grupo elige)Identifiquen los parmetros crticos que deben ser evaluados durante la fabricacin (controles en proceso).Hagan una lista de los anlisis a realizar, como controles en proceso, comenten sobre los criterios de aceptacin que deben fijarse y los ensayos que se deben incluir en la validacin.

Relationship between validation and qualifi cationValidation and qualifi cation are essentially components of the same concept.The term qualifi cation is normally used for equipment, utilities and systems,and validation for processes. In this sense, qualifi cation is part of validation.

verifi cationThe application of methods, procedures, tests and other evaluations, in additionto monitoring, to determine compliance with the GMP principles.**La validacin de los procesos productivos ms que una exigencia legal es una herramienta que ayuda a mantener la calidad de los procesos. La permanencia de la industria farmacutica en el mercado, exige que las empresas sean productivas para enfrentar con competitividad los nuevos retos de una economa globalizada, con clientes cada vez ms exigentes y requisitos de calidad igualmente ms rigurosos.

La validacin definida por ISO 9000 como Confirmacin mediante el suministro de evidencia objetiva, que se han cumplido los requisitos para una utilizacin o aplicacin especfica prevista.*La validacin permite optimizar los procesos, hacerlos ms seguros, eficaces y eficientes, da los elementos y herramientas para garantizar la continuidad y la mejora del sistema de gestin de la calidad de la empresa.*La FDA en el documento GHTF Process Validation Guidance for Medical Device Manufatures 8.2.4 define la validacin de procesos como el Establecimiento de evidencia objetiva, que provee un alto grado de aseguramiento, de que un proceso especfico producir consistentemente, resultados y productos que cumplan con sus especificaciones predeterminadas, y evidencia objetiva como datos que respaldan la existencia o veracidad de algo, que puede obtenerse por medio de la observacin, medicin, ensayo o prueba u otros medios.

*La norma Internacional ISO 9001:2000 pide que se validen aquellos procesos de produccin y de prestacin del servicio, donde los productos resultantes no puedan verificarse mediante actividades de seguimiento o medicin posteriores; Incluye a cualquier proceso en el que las deficiencias se hagan aparentes nicamente despus que el producto est siendo utilizado o se haya prestado el servicio;La OMS en el anexo 1 Buenas Prcticas de Manufactura para la fabricacin de productos farmacuticos (BPM), del informe 32 de 1992, en el captulo 5 numeral 5.2 expresa que: Los procesos de importancia crtica deben validarse..., 5.3 Siempre que se adopte una frmula o mtodo de preparacin deben tomar medidas para demostrar que son adecuadas para el proceso habitualmente empleado ... 5.4 Se debe validar toda modificacin importante del proceso de fabricacin.... La OMS en el anexo 4 informe 37 de 2003 Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, actualiza el captulo 5 del informe 32 y expresa que las empresas farmacuticas deben identificar los procesos que requieren calificacin y validacin, las que deben documentarse y proveer la evidencia documental necesaria para demostrar que las instalaciones, sistemas de apoyo crtico, equipos y procesos han sido diseados en concordancia con los requerimientos de las BPM (Calificacin del diseo DQ), instalados de acuerdo con las especificaciones del diseo (IQ), que funcionan y operan como dice la especificacin del diseo (Calificacin operacional OQ) y que los procesos realizados producen en forma consistente productos que cumplen con las especificaciones y atributos de calidad predeterminados para cada producto. Esta demostracin se conoce como Validacin del proceso PV, llamada tambin Calificacin del desempeo PQ.

*Con las premisas anteriores es necesario hacer un plan de validacin en el cual se definan las prioridades de los procesos de fabricacin que deben validarse, teniendo en cuenta que los principios y recomendaciones para los proceso son igualmente vlidas para las operaciones de opoyo, como por ejemplo la limpieza.*Cmo enfrentar el proceso de la validacin? Identificar y caracterizar los procesos de importancia crtica, con lo cual puede hacer un plan de validacin en orden de prioridades. Definir y documentar el flujo del proceso en particular y determinar los puntos crticos de control, que cuando estn fuera de control influyen en forma crtica en la calidad del producto.Revisar los procesos asociados que le sirven de apoyo y verificar que estn calificados segn corresponda por ejemplo si se utilizan equipos de medicin, stos deben estar calibrados, el personal que se emplea debe estar calificado, los mtodos analticos utilizados en las mediciones deben estar validados; es decir explicitar la interrelacin con otros procesos .Trazar la metodologa a utilizar y la documentacin, como por ejemplo el protocolo para la validacin de los procesos, la determinacin de los puntos crticos de control y los indicadores que justifican el por qu es un punto crtico a controlar, el muestreo en cuanto a tamao, frecuencia, mtodo para obtener la muestra.Todo lo anterior exige entonces una organizacin, con responsabilidades definidas para quienes la conforman, es aconsejable un equipo multi e interdisciplinario con un lder que gestione todas las actividades necesarias para alcanzar la meta, desde la capacitacin hasta la recoleccin y anlisis de datos necesarios para hacer las conclusiones y ajustes correspondientes.

*Cmo enfrentar el proceso de la validacin? Identificar y caracterizar los procesos de importancia crtica, con lo cual puede hacer un plan de validacin en orden de prioridades. Definir y documentar el flujo del proceso en particular y determinar los puntos crticos de control, que cuando estn fuera de control influyen en forma crtica en la calidad del producto.Revisar los procesos asociados que le sirven de apoyo y verificar que estn calificados segn corresponda por ejemplo si se utilizan equipos de medicin, stos deben estar calibrados, el personal que se emplea debe estar calificado, los mtodos analticos utilizados en las mediciones deben estar validados; es decir explicitar la interrelacin con otros procesos .Trazar la metodologa a utilizar y la documentacin, como por ejemplo el protocolo para la validacin de los procesos, la determinacin de los puntos crticos de control y los indicadores que justifican el por qu es un punto crtico a controlar, el muestreo en cuanto a tamao, frecuencia, mtodo para obtener la muestra.Todo lo anterior exige entonces una organizacin, con responsabilidades definidas para quienes la conforman, es aconsejable un equipo multi e interdisciplinario con un lder que gestione todas las actividades necesarias para alcanzar la meta, desde la capacitacin hasta la recoleccin y anlisis de datos necesarios para hacer las conclusiones y ajustes correspondientes.

Periodic revalidation11.21 Periodic revalidation should be performed to assess process changes thatmay occur gradually over a period of time, or because of wear of equipment.11.22 The following should be considered when periodic revalidation isperformed: master formulae and specifications; SOPs; records (e.g. of calibration, maintenance and cleaning); and analytical methods.*la frecuencia la programa la empresa de acuerdo con el mantenimiento

*la frecuencia la programa la empresa de acuerdo con el mantenimiento

**En esta sesin del grupo, ustedes debe enumerar los aspectos que evaluarn en la validacin para el proyecto que se le asign a su grupo. Identifiquen los parmetros crticos que deben haber sido evaluados por el fabricante. Enumeren los anlisis que deben realizarse y comenten sobre los criterios de aceptacin que deben fijarse.