bpm validacion procesos fda

Validación de Validación de ProcesosProcesosRebeca RodríguezRebeca RodríguezExperto Nacional en Experto Nacional en Medicamentos, FDA Medicamentos, FDA

5/4/045/4/04 Taller de Validacion OMS, GuatemalaTaller de Validacion OMS, Guatemala 22

TemarioTemario Requisitos RegulatoriosRequisitos Regulatorios Referencias de ValidaciónReferencias de Validación DefinicionesDefiniciones Elementos de ValidaciónElementos de Validación Tipos de ValidaciónTipos de Validación MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y

Herramientas para ValidaciónHerramientas para Validación


TemarioTemario ResumenResumen AcrónimosAcrónimos ReferenciasReferencias

Requisitos Requisitos RegulatoriosRegulatorios


Requisitos Requisitos RegulatoriosRegulatorios 21 CFR 211.110(a) – “Tales 21 CFR 211.110(a) – “Tales

procedimientos de control se deben procedimientos de control se deben establecer para monitorear la establecer para monitorear la producción y validar el desempeño producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación de aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de que puedan ser responsables de causar variabilidad en las causar variabilidad en las características del material en-características del material en-proceso y el producto farmacéutico.” proceso y el producto farmacéutico.”


Requisitos Requisitos RegulatoriosRegulatorios 21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán 21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán

y seguirán procedimientos escritos y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de de cualquier proceso de esterilización.”esterilización.”


Requisitos Requisitos RegulatoriosRegulatorios 211.68 Equipo automático, 211.68 Equipo automático,

mecánico y electrónicomecánico y electrónico 211.100 Procedimientos escritos; 211.100 Procedimientos escritos;

desviacióndesviación 211.165 Pruebas y autorización 211.165 Pruebas y autorización

para la distribuciónpara la distribución


Requisitos Requisitos RegulatoriosRegulatorios Ingredientes activos (APIs)Ingredientes activos (APIs)

– La sección 501(a)(2)(B) del Acta La sección 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prácticas acuerdo con las buenas prácticas de manufacturade manufactura


Requisitos Requisitos RegulatoriosRegulatorios Ingredientes activos (APIs) Ingredientes activos (APIs)

– La definición de “droga” en el La definición de “droga” en el Acta incluye los ingredientes Acta incluye los ingredientes activosactivos

– Las regulaciones de BPM (21 CFR Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la 210 y 211) aplican solamente a la preparación de productos preparación de productos farmacéuticosfarmacéuticos



– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la guía oficial para la Q7A la guía oficial para la fabricación de ingredientes fabricación de ingredientes activos activos

– No son requisitos legalesNo son requisitos legales



– Los procesos de fabricación de Los procesos de fabricación de ingredientes activos se deben ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de difieren en algunos aspectos de aquellas para productos aquellas para productos farmacéuticosfarmacéuticos

Referencias de Referencias de ValidaciValidaciónón


Referencias de Referencias de ValidaciónValidación Pauta en Principios Generales de Pauta en Principios Generales de

Validación de Proceso (FDA, Mayo Validación de Proceso (FDA, Mayo 1987)* 1987)* – Define los principios generales que Define los principios generales que

FDA considera como elementos FDA considera como elementos aceptables de validación de proceso aceptables de validación de proceso para la preparación de medicamentos para la preparación de medicamentos humanos y veterinarios. humanos y veterinarios.

– No son requisitos legalesNo son requisitos legales


Referencias de Referencias de ValidaciónValidación Orientación de Validación de Orientación de Validación de

Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^– Suministra guía Suministra guía sin compromiso sin compromiso para para

las autoridades regulatorias para uso las autoridades regulatorias para uso en la regulación de dispositivos en la regulación de dispositivos médicos.médicos.

– SSuministra sugerencias generales de uministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso. validaciones de proceso.

DefinicionesDefiniciones


DefinicionesDefiniciones Calificación de Instalación (IQ):Calificación de Instalación (IQ):

Establecer por evidencia objetiva que Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^consideradas de manera apropiada.^


DefinicionesDefiniciones Calificación Operacional (OQ):Calificación Operacional (OQ):

Establecer por medio de Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de evidencia objetiva los límites de control de proceso y los niveles control de proceso y los niveles de acción que resultan en un de acción que resultan en un producto que cumpla con todos producto que cumpla con todos los requerimientos los requerimientos predeterminados.^predeterminados.^


DefinicionesDefiniciones Calificación de DesempeñCalificación de Desempeño o

(PQ):(PQ): Establecer por medio de Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producen de manera consistente un producto que cumple con todos los producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^requerimientos predeterminados.^


DefinicionesDefiniciones ValidacióValidación:n: Establecer evidencia Establecer evidencia

documentada que proporciona un documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de alto grado de aseguramiento de que un proceso especque un proceso específico ífico producirá consistentemente un producirá consistentemente un producto que cumpla con sus producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de especificaciones y atributos de calidad predeterminados.* calidad predeterminados.*


DefinicionesDefiniciones ValidacióValidación de Procesos:n de Procesos:

Establecer por medio de Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente produce de manera consistente un resultado o que un producto un resultado o que un producto cumple con los requerimientos cumple con los requerimientos predeterminados.^predeterminados.^


DefinicionesDefiniciones ValidacióValidación Prospectiva:n Prospectiva:

ValidaciValidaciónón conducida antes de la conducida antes de la distribucidistribucióón de un producto n de un producto nuevo, o producto hecho bajo un nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricaciproceso de fabricación revisado, ón revisado, donde las revisiones pueden donde las revisiones pueden afectar las caracteríafectar las características del sticas del producto.* producto.*


DefinicionesDefiniciones ValidacióValidación Retrospectiva: n Retrospectiva:

ValidaciValidacióón de un proceso para un n de un proceso para un producto ya en distribuciproducto ya en distribución ón basada en datos acumulados de basada en datos acumulados de producción, de prueba y de producción, de prueba y de control.* control.*


DefinicionesDefiniciones Protocolo de ValidacióProtocolo de Validación:n: Un plan Un plan

escrito que indica cescrito que indica cómo la validación ómo la validación será conducida, incluyendo los será conducida, incluyendo los parámetros de prueba, las parámetros de prueba, las características del producto, equipo características del producto, equipo de fabricación, y de fabricación, y puntos de decisión puntos de decisión en lo que constituye un resultado de en lo que constituye un resultado de prueba aceptableprueba aceptable.*.*


DefinicionesDefiniciones Protocolo de validación de Protocolo de validación de

proceso: proceso: Un documento que indica Un documento que indica como se realizará la validación, como se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^prueba aceptable.^


DefinicionesDefiniciones El “peor caso”:El “peor caso”: Un conjunto de Un conjunto de

condiciones que abarcan condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación proceso o producto en comparación con condiciones ideales.* con condiciones ideales.*


DefinicionesDefiniciones ICH Q7A (Ingredientes ICH Q7A (Ingredientes

FarmacFarmacéuticos Activos)éuticos Activos)– Calificación de Diseño (DQ):

verificación documentada de que el diseño propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propósito intencionado



FarmacFarmacéuticos Activos)éuticos Activos)– Calificación de Instalación (IQ):

verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario



FarmacFarmacéuticos Activos)éuticos Activos)– Calificación Operacional (OQ):

verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a través de los rangos de operación anticipados



FarmacFarmacéuticos Activos)éuticos Activos)– Calificación de Desempeño (PQ):

verificación documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y método de proceso aprobado

Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón ValidacióValidación:n: Establecer Establecer evidencia evidencia

documentadadocumentada que proporciona un que proporciona un alto grado de aseguramiento de alto grado de aseguramiento de que un proceso especque un proceso específico ífico producirá producirá consistentementeconsistentemente un un producto que cumpla con sus producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de especificaciones y atributos de calidad predeterminadoscalidad predeterminados.*.*

*Pauta de Validación de FDA


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Los tres componentes de ésta Los tres componentes de ésta

definición incluyen:definición incluyen:– Evidencia documentadaEvidencia documentada– ReproducibilidadReproducibilidad– Especificaciones y atributos de Especificaciones y atributos de

calidad predeterminadoscalidad predeterminados


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Evidencia documentadaEvidencia documentada

– Incluye los experimentos, datos y Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, las fórmula maestra, las especificaciones de producto en-especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de proceso y terminado, y el proceso de fabricación aprobado.fabricación aprobado.


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón ReproducibilidadReproducibilidad

– Se deben fabricar múltiples lotes Se deben fabricar múltiples lotes (por lo menos tres) de tamaño (por lo menos tres) de tamaño comercial para demostrar que el comercial para demostrar que el proceso es reproducible. proceso es reproducible.

– ¿Se demuestra reproducibilidad ¿Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los solamente demostrando que los lotes de validación cumplen con las lotes de validación cumplen con las especificaciones del producto?especificaciones del producto?

Ejemplo de Ensayo de Ejemplo de Ensayo de TabletasTabletas


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Especificaciones y atributos de Especificaciones y atributos de

calidad predeterminadoscalidad predeterminados– Los controles para producto en-Los controles para producto en-

proceso y las especificaciones para proceso y las especificaciones para el producto farmacéutico deben el producto farmacéutico deben haber sido establecidas durante el haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del desarrollo del proceso y del producto. producto.


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Especificaciones y atributos de Especificaciones y atributos de

calidad predeterminadoscalidad predeterminados– Especificaciones, tales como dureza y Especificaciones, tales como dureza y

tamaño de partícula, deben tamaño de partícula, deben establecerse previo a la validación del establecerse previo a la validación del proceso y deben incluirse en el proceso y deben incluirse en el protocolo de validación.protocolo de validación.

– El uso de corridas de desarrollo para El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas. proceso a menudo causa problemas.


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón La validación de un proceso es el La validación de un proceso es el

mecanismo o sistema usado por mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e obtener datos, registrar datos, e interpretar datos. interpretar datos.


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Esas actividades caen en tres Esas actividades caen en tres

fases: fases: 1) una calificación inicial del equipo 1) una calificación inicial del equipo usado y la disposición de los usado y la disposición de los servicios necesarios -también servicios necesarios -también conocida como calificación de conocida como calificación de instalación (IQ); instalación (IQ);


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Esas actividades caen en tres fases: Esas actividades caen en tres fases:

2) una demostración de que el proceso 2) una demostración de que el proceso producirá resultados aceptables y producirá resultados aceptables y establecerá limites (en el peor de los establecerá limites (en el peor de los casos) de los parámetros del proceso - casos) de los parámetros del proceso - también conocida como calificación también conocida como calificación operacional (OQ); y operacional (OQ); y


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Esas actividades caen en tres Esas actividades caen en tres

fases: fases: 3) establecimiento de la estabilidad 3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - también del proceso a largo plazo - también conocida como calificación de conocida como calificación de desempeño (PQ).desempeño (PQ).


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Formar equipo multi-funcionalFormar equipo multi-funcional

– Aseguramiento de calidadAseguramiento de calidad– IngenieríaIngeniería– FabricaciónFabricación– LaboratorioLaboratorio– Servicios técnicosServicios técnicos


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Formar equipo multi-funcionalFormar equipo multi-funcional

– Investigación y desarrolloInvestigación y desarrollo– Asuntos regulatoriosAsuntos regulatorios– Ingeniería clínicaIngeniería clínica– Compras / planeaciónCompras / planeación


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Planear el enfoque y definir los Planear el enfoque y definir los

requerimientosrequerimientos– Plan de ValidaciPlan de Validación Maestroón Maestro

procesos que se van a validarprocesos que se van a validar el programa de las validacionesel programa de las validaciones las interrelaciones entre los procesos las interrelaciones entre los procesos

que se van a validar que se van a validar el tiempo para las revalidacionesel tiempo para las revalidaciones


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Desarrollar el protocolo de validaciDesarrollar el protocolo de validaciónón

– IdentificaciIdentificación del proceso que se va a ón del proceso que se va a validarvalidar

– Identificación de el (los) producto(s) que Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este procesose van a fabricar usando este proceso

– Criterios objetivos y que se pueden Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosamedir para una validación exitosa

– Longitud y duración de la validaciónLongitud y duración de la validación



– Turnos, operadores, equipo que se va a Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el procesousar en el proceso

– Identificación de servicios para el equipo Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los serviciosde proceso y la calidad de los servicios

– Identificación de los operadores y Identificación de los operadores y calificación del operador requeridocalificación del operador requerido

– Descripción completa del procesoDescripción completa del proceso


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Desarrollar el protocolo de Desarrollar el protocolo de

validacivalidaciónón– Especificaciones relevantes que se Especificaciones relevantes que se

relacionan con el producto, relacionan con el producto, componentes, materiales de componentes, materiales de fabricación, etc.fabricación, etc.

– Cualquier control o condición especial Cualquier control o condición especial que se coloque en los procesos que se coloque en los procesos precedentes durante la validaciónprecedentes durante la validación



– Parámetros de proceso que se van a Parámetros de proceso que se van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear, y métodos para controlar y monitorearmonitorear

– Características de producto que se van Características de producto que se van a monitorear y métodos para a monitorear y métodos para monitorearmonitorear

– Cualquier criterio subjetivo usado para Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el productoevaluar el producto


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Desarrollar el protocolo de Desarrollar el protocolo de

validacivalidaciónón– Definición de lo que constituye no-Definición de lo que constituye no-

cumplimiento para los criterios que se cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivospueden medir y los criterios subjetivos

– Métodos estadísticos para recolección y Métodos estadísticos para recolección y análisis de datosanálisis de datos

– Consideración del mantenimiento y Consideración del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricaciónreparaciones de equipo de fabricación

– Criterios para revalidaciónCriterios para revalidación


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

– Determinar quDeterminar quéé se debe verificar / se debe verificar / medirmedir

– Determinar cómo se debe verificar / Determinar cómo se debe verificar / medirmedir

– Determinar cuanto se debe verificar / Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadísticamedir, es decir significancia estadística

– Determinar cuando verificar / medirDeterminar cuando verificar / medir


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Para todas las 3 fases, IQ, OQ y Para todas las 3 fases, IQ, OQ y

PQ:PQ:– Definir los criterios de aceptación / Definir los criterios de aceptación /

rechazorechazo– Definir la documentación requeridaDefinir la documentación requerida– ResoluciResolución de discrepanciasón de discrepancias


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón CalificaciCalificación de Instalación (IQ)ón de Instalación (IQ)

– ¿Está instalado de manera correcta? ¿Está instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo)suplidor del equipo)

– ¿Tiene el equipo los sistemas ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar auxiliares necesarios para operar correctamente?correctamente?

– ¿Son estables los sistemas auxiliares?¿Son estables los sistemas auxiliares?



– ¿Se afecta el desempeño del proceso ¿Se afecta el desempeño del proceso por variaciones en los sistemas por variaciones en los sistemas auxiliares?auxiliares?

– ¿Debe estar nivelado el equipo?¿Debe estar nivelado el equipo?– ¿Se afecta el desempeño del proceso ¿Se afecta el desempeño del proceso

por vibración del equipo?por vibración del equipo?– ¿Afectan las condiciones ambientales el ¿Afectan las condiciones ambientales el

desempeño del proceso?desempeño del proceso?



– Consideraciones importantesConsideraciones importantes Características de diseño del equipo (por Características de diseño del equipo (por

ejemplo, facilidad de limpieza de los ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construcción, etc.)materiales de construcción, etc.)

Condiciones de instalación (cableado, Condiciones de instalación (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)

Calibración, mantenimiento preventivo, Calibración, mantenimiento preventivo, programa de limpiezaprograma de limpieza



– Consideraciones importantesConsideraciones importantes Características de seguridadCaracterísticas de seguridad Documentación del suplidor, dibujos y Documentación del suplidor, dibujos y

manualesmanuales Documentación del “software”Documentación del “software” Lista de repuestosLista de repuestos Condiciones ambientales (tales como Condiciones ambientales (tales como

requerimientos para cuartos limpios, requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad)temperatura, humedad)


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón CalificaciCalificación Operacional (OQ)ón Operacional (OQ)

– En esta fase los parámetros de En esta fase los parámetros de proceso deben ser retados para proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarán en un asegurarse de que resultarán en un producto que cumpla todos los producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricación las condiciones de fabricación anticipadas, incluyendo “el peor de anticipadas, incluyendo “el peor de los casos”. los casos”.



– Durante la producción de rutina y el Durante la producción de rutina y el control de proceso, es deseable control de proceso, es deseable medir los parámetros de proceso y/o medir los parámetros de proceso y/o características de productos para características de productos para permitir el ajuste del proceso de permitir el ajuste del proceso de fabricación en varios niveles de fabricación en varios niveles de acción y mantener un estado de acción y mantener un estado de control. control.



– Esos niveles de acción deben ser Esos niveles de acción deben ser evaluados, establecidos y evaluados, establecidos y documentados durante la validación documentados durante la validación del proceso para determinar la del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos“."condiciones del peor de los casos“.



– Cuando se comienza el proceso, Cuando se comienza el proceso, ¿opera el equipo como se requiere?¿opera el equipo como se requiere?

– ¿Conectan y desconectan los ¿Conectan y desconectan los relevadores (“relays”) cuando se relevadores (“relays”) cuando se alcanzan los valores establecidos?alcanzan los valores establecidos?

– ¿Abren y cierran las válvulas a los ¿Abren y cierran las válvulas a los valores especificados?valores especificados?



– ¿Están el agua de enfriamiento u otros ¿Están el agua de enfriamiento u otros fluídos necesarios para el proceso fluídos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para fluyendo a la velocidad requerida para el desempeño especificado?el desempeño especificado?

– ¿Suenan las alarmas a los valores ¿Suenan las alarmas a los valores establecidos?establecidos?

– ¿Se conocen los parámetros de control?¿Se conocen los parámetros de control?



– ¿Están los instrumentos que miden ¿Están los instrumentos que miden los parámetros calibrados?los parámetros calibrados?

– ¿Es el desempeño del equipo estable?¿Es el desempeño del equipo estable?– ¿Se han determinado itinerario y ¿Se han determinado itinerario y

actividades de mantenimiento del actividades de mantenimiento del equipo para el desempeño adecuado equipo para el desempeño adecuado a largo plazo? a largo plazo?



– En resumen: ¿Opera el proceso En resumen: ¿Opera el proceso dentro de los límites establecidos? dentro de los límites establecidos?



– Consideraciones importantesConsideraciones importantes Límites de control de proceso (tiempo, Límites de control de proceso (tiempo,

temperatura, presión, condiciones de temperatura, presión, condiciones de configuración, etc..)configuración, etc..)

Parámetros de softwareParámetros de software Especificaciones de materia primaEspecificaciones de materia prima Procedimientos de operación de proceProcedimientos de operación de proce Requerimientos de manejo de materialRequerimientos de manejo de material



– Consideraciones importantesConsideraciones importantes Control de cambios de procesoControl de cambios de proceso Estabilidad y capacidad a corto plazo del Estabilidad y capacidad a corto plazo del

proceso (estudios de latitud y tablas de proceso (estudios de latitud y tablas de control)control)

Modos de falla potencial, niveles de Modos de falla potencial, niveles de acción y condiciones en el peor de los acción y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y análisis de efectos casos (modo de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA))(FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA))



– Consideraciones importantesConsideraciones importantes EntrenamientoEntrenamiento El uso de técnicas estadísticamente El uso de técnicas estadísticamente

válidas tales como experimentos de válidas tales como experimentos de muestreo para establecer parámetros muestreo para establecer parámetros claves del proceso y experimentos claves del proceso y experimentos diseñados estadísticamente para diseñados estadísticamente para optimizar el proceso se pueden usar optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase.durante esta fase.



– Prueba en el peor de los casosPrueba en el peor de los casos Los parámetros de proceso deben ser Los parámetros de proceso deben ser

estudiados para asegurar que darán estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de todas las condiciones anticipadas de fabricación.fabricación.


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Prueba en el peor de los casosPrueba en el peor de los casos

– ¿Cuáles son las condiciones que ¿Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso pueden afectar el proceso negativamente?negativamente?

– Analizar cómo se comporta el proceso Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurrencuando esas condiciones ocurren

– Identificar señales cuando esas Identificar señales cuando esas condiciones ocurrencondiciones ocurren


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Prueba en el peor de los casosPrueba en el peor de los casos

– Entender reacción del proceso Entender reacción del proceso cuando se dan esas condicionescuando se dan esas condiciones

– Incluir información acerca de “el Incluir información acerca de “el peor de los casos” en el plan y los peor de los casos” en el plan y los métodos de control del proceso métodos de control del proceso

– No se ejecuta para determinar No se ejecuta para determinar reproduciblidad reproduciblidad


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Prueba en el peor de los casos Prueba en el peor de los casos

(Para procesos dependiente del (Para procesos dependiente del equipo)equipo)– DiseDiseño de Experimentosño de Experimentos

Límites operacionalesLímites operacionales Límites ambientalesLímites ambientales Cambios en lotes de materialCambios en lotes de material Cambio de operadoresCambio de operadores Movimiento de equipo de fabricaciónMovimiento de equipo de fabricación OtrosOtros



(Procesos dependientes del (Procesos dependientes del personal)personal)– Fuentes de tensiónFuentes de tensión

Límites ambientales (comodidad, factores Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos)ergonómicos)

FatigaFatiga Tareas repetitivasTareas repetitivas OtrosOtros



(Para sistemas auxiliares)(Para sistemas auxiliares)– DesempeDesempeño bajo condiciones de ño bajo condiciones de

estrésestrés Carga máxima que se puede utilizarCarga máxima que se puede utilizar


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón CalificaciCalificación de Desempeño (PQ)ón de Desempeño (PQ)

– En esta fase el objetivo clave es En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producirá demostrar que el proceso producirá de manera consistente un producto de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales aceptable bajo condiciones normales de operación. de operación.



– Los estudios del proceso deben simular Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarán las condiciones que se encontrarán durante la fabricación real. durante la fabricación real.

– Estos estudios deben incluir el rango de Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los condiciones tal como se define por los diferentes niveles de acción permitidos diferentes niveles de acción permitidos en procedimientos operativos tal como en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ. se establece la fase OQ.



– Los estudios deben repetirse Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y los resultados sean significativos y consistentes.consistentes.

– Los datos de proceso y de producto Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variación cual es el rango normal de variación para el proceso. para el proceso.



– Conocer la variación normal del Conocer la variación normal del proceso es importante para proceso es importante para determinar si está operando en un determinar si está operando en un estado de control y si es capaz de estado de control y si es capaz de producir el resultado específico de producir el resultado específico de manera consistentemanera consistente



– Consideraciones importantesConsideraciones importantes Parámetros de producto y proceso y Parámetros de producto y proceso y

procedimientos establecidos en OQprocedimientos establecidos en OQ Aceptabilidad del productoAceptabilidad del producto Aseguramiento de la capacidad de Aseguramiento de la capacidad de

proceso tal como se establece en OQproceso tal como se establece en OQ Repetibilidad del proceso, estabilidad Repetibilidad del proceso, estabilidad

del proceso a largo plazodel proceso a largo plazo


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Resultados de OQ y PQResultados de OQ y PQ

– Desarrollo de atributos para Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento monitoreo y mantenimiento continuos.continuos.

– Los datos de proceso y de producto Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier y eliminar o reducir cualquier variación debida a causas variación debida a causas controlables. controlables.


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Causas controlables de variaciCausas controlables de variaciónón

– TemperaturaTemperatura– HumedadHumedad– Variaciones de suministro eléctricoVariaciones de suministro eléctrico– VibraciónVibración– Contaminantes ambientalesContaminantes ambientales– Pureza del agua usada en el procesoPureza del agua usada en el proceso


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Causas controlables de variaciCausas controlables de variaciónón

– LuzLuz– Factores humanos (entrenamiento, Factores humanos (entrenamiento,

factores económicos, tensión, etc.)factores económicos, tensión, etc.)– Variabilidad de los materialesVariabilidad de los materiales– Desgaste del equipoDesgaste del equipo


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Informe finalInforme final

– Resume y presenta todos los Resume y presenta todos los protocolos y resultadosprotocolos y resultados

– Deriva conclusiones relacionadas con Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validación del procesoel estado de validación del proceso

– Debe ser revisado y aprobado por el Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validación y la equipo de validación y la administraciónadministración


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Mantenimiento de un estado de Mantenimiento de un estado de

validaciónvalidación– Monitoreo y controlMonitoreo y control

Investigar causa de tendencias Investigar causa de tendencias negativas negativas

Tomar acción correctiva/preventivaTomar acción correctiva/preventiva Considerar revalidaciónConsiderar revalidación



validaciónvalidación– Cambios en los procesos y/o el Cambios en los procesos y/o el

producto se deben evaluar para producto se deben evaluar para detectar efecto y extensión de detectar efecto y extensión de revalidación considerada revalidación considerada ProcedimientosProcedimientos Equipo Equipo PersonalPersonal



validaciónvalidación– Cambios en materia primaCambios en materia prima

Ingrediente activo Ingrediente activo ExcipientesExcipientes

– Referirse a guías “SUPAC” de FDA Referirse a guías “SUPAC” de FDA para ver ejemplos de clasificación de para ver ejemplos de clasificación de cambioscambios



validaciónvalidación– Estado de control continuadoEstado de control continuado

Cambios en la materia prima y/o procesos, Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización).de esterilización).

La revalidación periódica se debe La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso.considerar para ese tipo de proceso.


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón RevalidaciónRevalidación

– Evaluación documentada; debe incluir:Evaluación documentada; debe incluir: resultados históricos a partir de resultados históricos a partir de

indicadores de calidadindicadores de calidad cambios en los productoscambios en los productos cambios en el procesocambios en el proceso cambios en el requerimiento externo cambios en el requerimiento externo

(regulaciones o normas) (regulaciones o normas) otrosotros


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón RevalidaciónRevalidación

– Puede no ser tan extensa como la Puede no ser tan extensa como la validación inicialvalidación inicial

– Ejemplos para discusiónEjemplos para discusión Una nueva pieza de equipoUna nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia primaCambio en suplidor de materia prima


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Ejemplos de razones para revalidarEjemplos de razones para revalidar

– Cambios en el proceso Cambios en el proceso – Cambios en el diseño de producto que Cambios en el diseño de producto que

afectan el procesoafectan el proceso– Tendencias negativas en indicadores Tendencias negativas en indicadores

de calidadde calidad– Transferencia de procesos desde una Transferencia de procesos desde una

instalación a otrainstalación a otra


Elementos de Elementos de ValidaciónValidación

Validar todos los Validar todos los pasos de pasos de fabricación, tales fabricación, tales como limpieza, como limpieza, pesadas, medidas, pesadas, medidas, mezclado, llenado, mezclado, llenado, empaque y empaque y etiquetadoetiquetado

Validar los pasos Validar los pasos de fabricación de fabricación críticos que críticos que pueden afectar pueden afectar la calidad y la calidad y pureza del APIpureza del API

Productos farmacéuticos

APIs

Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónónFormas Sólidas OralesFormas Sólidas Orales


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Formas Sólidas OralesFormas Sólidas Orales

– 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad de la mezcla para asegurar de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidaduniformidad y homogeneidad

– Guidance for IndustryGuidance for IndustryPowder Blends and Finished Dosage Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCEDRAFT GUIDANCE, FDA, October , FDA, October 20032003


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Pauta de FDA para pruebas de Pauta de FDA para pruebas de

uniformidad y homogeneidad de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas mezcla y unidades de formas sólidas oralessólidas orales– Describe los procedimientos para:Describe los procedimientos para:

Evaluar la adecuacidad de la mezclaEvaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la Correlacionar los resultados para la

mezcla y las formas oralesmezcla y las formas orales


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Pauta de FDA Formas Sólidas Pauta de FDA Formas Sólidas

OralesOrales– Describe los procedimientos para:Describe los procedimientos para:

Establecer los criterios iniciales para Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina en la fabricación de rutina

– No establece requisitos legalesNo establece requisitos legales


Elementos de Elementos de ValidaciValidaciónón Pauta de FDA Formas Sólidas OralesPauta de FDA Formas Sólidas Orales

– Muestreo estratificadoMuestreo estratificado Muestrear unidades de producto a Muestrear unidades de producto a

intervalos predeterminados y colectar intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos muestras representativas de puntos específicamente determinados durante las específicamente determinados durante las operaciones de compresión o llenado que operaciones de compresión o llenado que tienen el mayor potencial para producir tienen el mayor potencial para producir resultados de análisis extremadamente resultados de análisis extremadamente altos o bajos. altos o bajos.



– Los resultados de análisis del muestreo Los resultados de análisis del muestreo estratificado se utilizan para:estratificado se utilizan para: Monitorear las partes del proceso que es Monitorear las partes del proceso que es

responsable por la mayor variabilidad en el responsable por la mayor variabilidad en el procesoproceso

Desarrollar un procedimiento de control Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado de producto terminado



– Provee recomendaciones sobre cómo:Provee recomendaciones sobre cómo: Conducir muestreo y análisis de muestrasConducir muestreo y análisis de muestras Establecer los criterios iniciales para el Establecer los criterios iniciales para el

muestreo estratificado de unidades de muestreo estratificado de unidades de formas sólidas orales en-proceso y formas sólidas orales en-proceso y evaluación de resultadosevaluación de resultados

Analizar las muestras estratificadas y Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datosevaluar los datos



– Provee recomendaciones sobre cómo:Provee recomendaciones sobre cómo: Correlacionar los resultados de la muestra Correlacionar los resultados de la muestra

estratificada con los datos de la mezclaestratificada con los datos de la mezcla Evaluar la uniformidad de la mezclaEvaluar la uniformidad de la mezcla Correlacionar los datos de la muestra Correlacionar los datos de la muestra

estratificada con los datos de las unidades estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de terminadas y evaluar la uniformidad de contenidocontenido



– Provee recomendaciones sobre cómo:Provee recomendaciones sobre cómo: Probar los lotes de exhibición y de Probar los lotes de exhibición y de

validación para adecuacidad de la mezclavalidación para adecuacidad de la mezcla Probar y evaluar los lotes de fabricación Probar y evaluar los lotes de fabricación

rutinariarutinaria Informar del uso de muestreo en la Informar del uso de muestreo en la

aplicación de droga nueva (NDA, ANDA)aplicación de droga nueva (NDA, ANDA)

Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón ProspectivaProspectiva

– ““ValidaciValidaciónón conducida antes de la conducida antes de la distribucidistribucióón de un producto nuevo, o n de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de producto hecho bajo un proceso de fabricacifabricación revisado, donde las ón revisado, donde las revisiones pueden afectar las revisiones pueden afectar las caracterícaracterísticas del producto.”* sticas del producto.”*

* Pauta de Validación de FDA



– ““ValidaciValidación de procesos prospectiva ón de procesos prospectiva es requerida, particularmente es requerida, particularmente para para aquellos productos que han sido aquellos productos que han sido introducidos en los introducidos en los últimos 7 a 8 últimos 7 a 8 años, o para aquellos en los cuales años, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de se han hecho cambios de fabricación.”*fabricación.”* Pauta para Inspección de

Formas Sólidas Orales, Enero 1994



– ““La validación de procesos para APIs La validación de procesos para APIs se debe completar antes de la se debe completar antes de la distribución comercial del producto distribución comercial del producto final farmacéutico fabricado con ese final farmacéutico fabricado con ese API.”*API.”*

ICH Q7A, Agosto 2001


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón Prospectiva (ICH Q7A)Prospectiva (ICH Q7A)

– En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica también a la validación concurrente)

– En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos)


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón RetrospectivaRetrospectiva

– ““ValidaciValidacióón de un proceso para un n de un proceso para un producto ya en distribuciproducto ya en distribución basada ón basada en datos acumulados de producción, en datos acumulados de producción, de prueba y de control.”* de prueba y de control.”*

– Considerada por FDA de valor antes Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran mque se desarrollaran métodos más étodos más científicos para validar los procesoscientíficos para validar los procesos

* Pauta de Validación de FDA



– Es posible su uso para validar, en Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios aestado en el mercado por varios años ños sin suficiente validación prospectivasin suficiente validación prospectiva

– Puede también ser útil para aumentar Puede también ser útil para aumentar la validación prospectiva de productos la validación prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios nuevos o procesos con cambios



– No es meramente el repaso de No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto resultados de prueba de el producto finalfinal

– El proceso de fabricaciEl proceso de fabricación debe ser ón debe ser específico y el mismo cada vez que específico y el mismo cada vez que se fabrica un lotese fabrica un lote



– Especificidad en:Especificidad en: Especificaciones de materia prima Especificaciones de materia prima

(incluyendo tamaño de partícula cuando (incluyendo tamaño de partícula cuando sea necesario)sea necesario)

Especificaciones de producto en-procesoEspecificaciones de producto en-proceso Características operacionales del proceso Características operacionales del proceso

(tiempo, temperatura, humedad y (tiempo, temperatura, humedad y parámetros de equipo) parámetros de equipo)



– Especificidad en:Especificidad en: Instrucciones de fabricación Instrucciones de fabricación Resultados de pruebaResultados de prueba

– Deben ser resultados numéricosDeben ser resultados numéricos– En caso de fallos de lotes atribuídos En caso de fallos de lotes atribuídos

al proceso, se debe concluir que el al proceso, se debe concluir que el proceso no está validado y no es proceso no está validado y no es adecuado. adecuado.


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón Retrospectiva (ICH Q7A)Retrospectiva (ICH Q7A)

– Excepción para Excepción para procesos bien procesos bien establecidosestablecidos utilizados sin cambios utilizados sin cambios significativos a la calidad del API significativos a la calidad del API debido a cambios en: debido a cambios en: Materia prima Materia prima EquipoEquipo SistemasSistemas FacilidadesFacilidades Proceso de fabricaciónProceso de fabricación



– Se puede usar cuando:Se puede usar cuando: Los atributos críticos de calidad y los Los atributos críticos de calidad y los

parámetros críticos de proceso se han parámetros críticos de proceso se han identificadoidentificado

Se han establecido criterios y controles Se han establecido criterios y controles de aceptación de producto en-proceso de aceptación de producto en-proceso adecuadosadecuados



– Se puede usar cuando:Se puede usar cuando: Fallos de proceso/producto son Fallos de proceso/producto son

atribuíbles mayormente a errores de atribuíbles mayormente a errores de operador o fallos esporádicos de equipo operador o fallos esporádicos de equipo no relacionado a la suficiencia del no relacionado a la suficiencia del equipoequipo

Los perfiles de impurezas se han Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existenteestablecido para el API existente



– Los lotes de API deben ser:Los lotes de API deben ser: Representativos de todos los lotes Representativos de todos los lotes

producidos durante el período de producidos durante el período de revisión, incluyendo aquellos que revisión, incluyendo aquellos que fallaron especificacionesfallaron especificaciones

Suficiente en número para Suficiente en número para demostrar la reproducibilidad del demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)proceso (10-30 lotes)



– Se pueden analizar muestras de Se pueden analizar muestras de retención para obtener datos para retención para obtener datos para validar retrospectivamente el validar retrospectivamente el procesoproceso.


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón ConcurrenteConcurrente

– Distribución comercial de producto Distribución comercial de producto concurrente con la aprobación de concurrente con la aprobación de cada lote de validacióncada lote de validación

– Puede ser aceptable para:Puede ser aceptable para: Medicamentos “huérfanos”Medicamentos “huérfanos” Productos con vida útil muy breveProductos con vida útil muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, Productos de uso limitado (por ejemplo,

algunos radiofarmacéuticos)algunos radiofarmacéuticos)



– FDA evaluará:FDA evaluará: La justificación de la compañía para La justificación de la compañía para

distribuir lotes individuales antes de distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validación completar los lotes de validación (incluyendo el desarrollo del producto y (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso)del proceso)



– FDA evaluará:FDA evaluará: El protocolo/plan y datos disponibles El protocolo/plan y datos disponibles

para verificar que existen controles y para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribución, y que cada lote para distribución, y que proveen para la evaluación adecuada y proveen para la evaluación adecuada y oportuna de la validez del proceso una oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de vez se hayan completado los lotes de validación validación



– FDA evaluará:FDA evaluará: El programa de la compañía para El programa de la compañía para

monitorear los lotes distribuídos y monitorear los lotes distribuídos y provisiones para una respuesta rápida a provisiones para una respuesta rápida a información que sugiera que el proceso información que sugiera que el proceso no está bajo control (fallos de lotes no está bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de producción subsiguientes, problemas de producción relacionados al diseño o desempeño de relacionados al diseño o desempeño de equipo, querellas, etc.)equipo, querellas, etc.)


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón Concurrente (ICH Q7A)Concurrente (ICH Q7A)

– Se utiliza cuando no hay datos Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de producción disponibles de corridas de producción replicadasreplicadas

Número limitado de lotes de API Número limitado de lotes de API producidos producidos

Lotes de API producidos con poca Lotes de API producidos con poca frecuenciafrecuencia

Lotes de API producidos usando un proceso Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificadovalidado que ha sido modificado


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón Concurrente (ICH Q7A)Concurrente (ICH Q7A)

– Los lotes de API se pueden aprobar y Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricación de utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos para productos farmacéuticos para distribución comercial basándose en distribución comercial basándose en el monitoreo y prueba cabal de los el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API lotes de API


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón Monitoreo, evaluaciMonitoreo, evaluación y ajuste ón y ajuste

continuo continuo – Utilizando ciencias farmacéuticas Utilizando ciencias farmacéuticas

avanzadas, principios de ingeniería y avanzadas, principios de ingeniería y tecnologías de control de fabricación tecnologías de control de fabricación (Tecnologías Analíticas de Proceso, (Tecnologías Analíticas de Proceso, conocidas por sus siglas en inglés conocidas por sus siglas en inglés “PAT”) “PAT”)


Tipos de ValidaciTipos de Validaciónón Monitoreo, evaluaciMonitoreo, evaluación y ajuste ón y ajuste

continuo continuo – Para procesos desarrollados y Para procesos desarrollados y

controlados de esta manera podría controlados de esta manera podría no ser necesario fabricar múltiples no ser necesario fabricar múltiples lotes de validación antes de lotes de validación antes de distribuir comercialmente el distribuir comercialmente el producto producto

MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para ValidaciónValidación


MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación DiseDiseño de Experimentos (DOE)ño de Experimentos (DOE)

– Un experimento diseñado involucra Un experimento diseñado involucra cambiar a propósito una o más cambiar a propósito una o más entradas (inputs) y medir el efecto entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o más salidas resultante en una o más salidas (outputs) (outputs)

– Se pueden usar para obtener un Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parámetros entendimiento de los parámetros críticos de control críticos de control


MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación Pruebas de HipótesisPruebas de Hipótesis

– Se pueden utilizar para determinar si Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los hay diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (por atributos críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre múltiples lotes ejemplo, potencia) entre múltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de de producto (por ejemplo, los lotes de validación) por medio de comparar validación) por medio de comparar estadísticamente los promedios y las estadísticamente los promedios y las desviaciones estándar del (los) desviaciones estándar del (los) atributo(s) bajo evaluaciónatributo(s) bajo evaluación


MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación Estudio de CapacidadEstudio de Capacidad

– Mide la habilidad del proceso para Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las cumplir consistentemente con las especificacionesespecificaciones

– Es apropiado para características Es apropiado para características medibles en donde los fallos se medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivocondiciones fuera de objetivo


MMétodos Estadísticos y étodos Estadísticos y Herramientas para Herramientas para Validación Validación RefiRefiéraseérase al documento “Orientaci al documento “Orientación ón

de Validación de Proceso” de la de Validación de Proceso” de la GHTF pGHTF para ejemplos adicionalesara ejemplos adicionales– Los métodos discutidos son Los métodos discutidos son

comúnmente usados por la industria de comúnmente usados por la industria de dispositivos médicos, pero pueden ser dispositivos médicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacéutica.industria farmacéutica.

ResumenResumen


ResumenResumen Actividades de ValidaciónActividades de Validación

– Formar un equipo multi-funcional Formar un equipo multi-funcional para validaciónpara validación

– Planear el enfoque y definir los Planear el enfoque y definir los requerimientos requerimientos

– Identificar y describir los procesosIdentificar y describir los procesos– Especificar los parámetros de Especificar los parámetros de

proceso y el resultado deseado proceso y el resultado deseado – Crear un plan maestro de validación Crear un plan maestro de validación



– Seleccionar los métodos y Seleccionar los métodos y herramientas para validaciónherramientas para validación

– Crear protocolos de validación Crear protocolos de validación – Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y

documentar los resultados documentar los resultados – Determinar controles de procesos Determinar controles de procesos

continuoscontinuos



– Preparar el informe final y asegurar Preparar el informe final y asegurar la aprobación de la administraciónla aprobación de la administración

– Controlar el proceso de manera Controlar el proceso de manera continuacontinua


ResumenResumen Mantener un estado de validaciónMantener un estado de validación

– Monitorear y controlar el proceso de Monitorear y controlar el proceso de manera continuamanera continua

– Revalidar según sea apropiadoRevalidar según sea apropiado

AcrAcróónimosnimos


AcrAcróónimosnimos FDA – siglas en inglFDA – siglas en inglés para la és para la

Administración de Alimentos y Administración de Alimentos y Drogas (Drogas (Food and Drug Food and Drug Administration) Administration)

CFR – siglas en inglCFR – siglas en inglés para el és para el Código Federal de Regulaciones Código Federal de Regulaciones ((Code of Federal Regulations)Code of Federal Regulations)


AcrAcróónimosnimos API – siglas en inglAPI – siglas en inglés para és para

ingredientes farmacéuticos ingredientes farmacéuticos activos (“Active Pharmaceutical activos (“Active Pharmaceutical Ingredients”)Ingredients”)

GHTF – siglas en inglGHTF – siglas en inglés para el és para el Grupo de Trabajo para la Grupo de Trabajo para la Harmonización Harmonización Global (Global Global (Global Harmonization Task Force)Harmonization Task Force)


AcrAcróónimosnimos DQ – siglas en inglDQ – siglas en inglés para Calificación és para Calificación

de Diseño (“Design Qualification”)de Diseño (“Design Qualification”) IQ - siglas en inglIQ - siglas en inglés para Calificación és para Calificación

de Instalación (“Installation de Instalación (“Installation Qualification”)Qualification”)

OQ - siglas en inglOQ - siglas en inglés para Calificación és para Calificación Operacional (“Operational Operacional (“Operational Qualification”)Qualification”)


AcrAcróónimosnimos PQ - PQ - siglas en inglsiglas en inglés para és para

Calificación de Desempeño Calificación de Desempeño (“Performance Qualification”)(“Performance Qualification”)

FMEA - FMEA - siglas en inglsiglas en inglés para Modo és para Modo de Falla y Análisis de Efectos de Falla y Análisis de Efectos (“Failure Mode and Effects Analysis”)(“Failure Mode and Effects Analysis”)

FTA - FTA - siglas en inglsiglas en inglés para Análisis és para Análisis de Arbol de Fallas (“Fault Tree de Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”)Analysis”)


AcrAcróónimosnimos PAT - PAT - siglas en inglsiglas en inglés para és para

Tecnologías Analíticas de Proceso Tecnologías Analíticas de Proceso (“Process Analytical (“Process Analytical Technologies)Technologies)

FD&C Act – Acta de Alimentos, FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas y Cosméticos del FDA Drogas y Cosméticos del FDA (“Food, Drug and Cosmetic Act”)(“Food, Drug and Cosmetic Act”)


AcrAcróónimosnimos ICH – siglas en inglés para la ICH – siglas en inglés para la

Conferencia Internacional de Conferencia Internacional de Harmonización (“International Harmonización (“International Conference of Harmonization”)Conference of Harmonization”)

SUPAC – “Scale-Up and Post-SUPAC – “Scale-Up and Post-Approval Changes”Approval Changes”


AcrAcróónimosnimos NDA – siglas en inglés para NDA – siglas en inglés para

Aplicación de Droga Nueva (“New Aplicación de Droga Nueva (“New Drug Application”)Drug Application”)

ANDA - siglas en inglés para ANDA - siglas en inglés para Aplicación Abreviada de Droga Aplicación Abreviada de Droga Nueva (“Abbreviated New Drug Nueva (“Abbreviated New Drug Application”)Application”)


AcrAcróónimosnimos DOE – siglas en inglés para DOE – siglas en inglés para

Diseño de Experimentos (“Design Diseño de Experimentos (“Design of Experiments”)of Experiments”)

ReferenciasReferencias


ReferenciasReferencias GUIDELINE ON GENERAL GUIDELINE ON GENERAL

PRINCIPLES OF PROCESS PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987VALIDATION, FDA, MAY 1987http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm

Orientación de Validación de Orientación de Validación de

Proceso, GHTF, Junio 29, 1999Proceso, GHTF, Junio 29, 1999http://www.ghtf.org

http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm

http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm

http://www.ghtf.org/


ReferenciasReferencias Sec. 490.100 Process Validation Sec. 490.100 Process Validation

Requirements for Drug Products Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04Revised 3/12/04

http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/cpg/cpgdrg/cpg490-100.html




ReferenciasReferencias Guidance for IndustryGuidance for Industry

Powder Blends and Finished Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Dosage Unit Sampling and Assessment, Assessment, DRAFT GUIDANCEDRAFT GUIDANCE, , October 2003October 2003

http://www.fda.gov/cder/guidance/5831dft.htm




ReferenciasReferencias GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL

SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION,DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994 January 1994

http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/solid.html




ReferenciasReferencias GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE

FABRICANTES DE FÁRMACOS EN FABRICANTES DE FÁRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIÓN – FORMAS DE DOSIFICACIÓN – CGMPR, FDA, Octubre 1993CGMPR, FDA, Octubre 1993

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/dosage.htm




ReferenciasReferencias Guidance for Industry Q7A Good Guidance for Industry Q7A Good

Manufacturing Practice Guidance Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001Ingredients, ICH, August 2001

http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.pdf




ReferenciasReferencias Pautas del Centro de Drogas, FDA Pautas del Centro de Drogas, FDA

(en ingl(en inglés)és)http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

Pautas de FDA en EspaPautas de FDA en Españolñolhttp://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm#Spanish

http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm#Spanish

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/iachome.htm#Spanish


ReferenciasReferencias Página de Internet de PAT de FDA Página de Internet de PAT de FDA

http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm

http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm

bpm validacion procesos fda

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