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FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA

1 Curso de Farmacologa para Fisioteraputas

Farmacocintica y

Farmacodinamia

Vanesa Ferrandis Tbar Especialista en Farmacia Hospitalaria

18-19 mayo

Mdulo II. Farmacocintica y Farmacodinamia

1. Definiciones 2. Farmacocintica

a. Aspectos cinticos de los procesos LADME Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin

3. Farmacodinamia a. Unin frmaco-receptor b. Eficacia farmacolgica


Definiciones

La farmacocintica estudia el curso temporal de las concentraciones de los frmacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para valorar o predecir la accin teraputica o txica de un frmaco.

La farmacodinamia estudia los mecanismos de accin de los frmacos y los efectos bioqumicos/fisiolgicos que estos producen en el organismo.

Dosis- Concentracin


Concentracin-Efecto

Definiciones

La biofarmacia es la rama de la farmacologa que se encarga del estudio de la influencia de la forma farmacutica sobre los acontecimientos farmacocinticos y farmacodinmicos a consecuencia de su administracin


Forma farmacutica-

Biodisponibilidad y Efecto

Farmacocintica

Los fcos para poder actuar deben alcanzar su concentracin ptima en el tejido diana.

La admn puede ser local (accin del fco en el lugar de admon) o sistmica (paso al torrente sanguneo).

La concentracin del frmaco depende de cinco procesos:

Liberacin

Absorcin

Distribucin

Metabolismo

Eliminacin


LADME Eliminacin

Disposicin

( Distribucin + eliminacin)

Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 6

Depsitos sanguneos

Agua Instersticial

Lugar de absorcin

Plasma

Orina

Forma Farmacutica

Agua Intracelular

Depsitos no acuosos

Heces

Bilis

LIBERACIN

ABSORCIN

DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN

METABOLISMO

Metabolito EXCRECIN

Ciclo enteroptico

Ej: cpsula Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

Eliminacin

Metabolito

Efecto de primer paso

Eleccin de:

Va de administracin

Forma farmacutica

Dosis

Intervalo de dosificacin


Farmacocintica Clnica Aplicacin

Tratamientos individualizados en

funcin de las caractersticas

antropomtricas y fisiopatolgicas del

paciente

Aspectos cinticos de los procesos LADME

Existen tres tipos de cintica en el LADME:

Orden cero: la velocidad es constante en todo el proceso. Orden uno: procesos pasivos. La velocidad depende de la

concentracin.

Orden mixto o de Michaelis-Menten: procesos activos.


dC/dt= - Vmax . C/KM + C dC/dt= -K0

Orden cero Orden mixto

dC/dt= -K . C

Orden uno

Cintica de orden cero

La velocidad del proceso es independiente de la concentracin(C0).

Esta cintica se utiliza para controlar la liberacin del frmaco:

Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina.

Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej. Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crnica.



La velocidad del proceso es independiente de la concentracin(C0).

Esta cintica se utiliza cuando queremos controlar la liberacin del frmaco:

Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina.

Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej. Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crnica.

Anestsicos generales por va inhalatoria (mantenimiento de la anestesia). Ej: Halotano.

Parches transdrmicos. Ej: fentanilo (opioide).

Cintica de orden cero

La velocidad del proceso es proporcional a la concentracin (C0)en ese instante. La vida media no depende de la C0.

Siguen esta cintica los procesos pasivos:

Liberacin pasiva.

Absorcin pasiva.

Distribucin sectores acuosos.

Filtracin glomerular.

Reabsorcin tubular pasiva.

Difusin pasiva en bilis.


Cintica de orden uno

dC/dt= -K . C

Orden uno

Teniendo en cuenta la ecuacin de este proceso

dC/dt= - Vmax . C/KM + C

Si la C es muy inferior a KM , el sistema enzimtico estar muy lejos de la saturacin: seguir una cintica de primer orden.

Si C es muy superior a KM , el sistema enzimtico trabaja a saturacin: seguir una cintica de orden cero.


Cintica de orden mixto

Siguen este tipo de cintica los procesos activos:

Absorcin activa: el frmaco utiliza un transportador para su absorcin. Ej: metotrexato y baclofeno.

Secrecin tubular activa. El frmaco utiliza un transportador para ser secretado a la luz tubular renal. Ej: penicilinas.

Metabolismo: en la prctica las enzimas encargadas de la metabolizacin del frmaco no se saturan, puede considerarse un proceso pasivo (orden 1). Excepcin: fenitona.

Secrecin biliar. Ej: griseofulvina


Cintica de orden mixto

La cintica usual de los frmacos en los procesos LADME es de orden uno.

Excepciones:

Absorcin: baclofeno, metotrexato (fcos pirata).

Metabolismo: fenitona.

Si el primer paso es ms lento que el segundo, el

orden de la reaccin queda supeditado al primero.

Ej: Si un frmaco se libera ms lentamente que se absorbe, aparecer una cintica de absorcin igual al proceso de liberacin.


Cintica usual de los procesos LADME

LINEALIDAD CINTICA

Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden.

En un modelo farmacocintico lineal el rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada.

Por tanto podremos determinar la dosis necesaria para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.


Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden. En este caso:

El rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada.


Rango teraputico

AUC

LINEALIDAD CINTICA

Ejemplo 1:

Se calcula la concentracin plasmtica de cido valproico en un paciente con status epilptico. Cp= 30 g/mL

Rango teraputico: 50-100 g/mL.


Dado que est por debajo de la concentracin mnima eficaz tendramos que duplicar la dosis para duplicar la concentracin plasmtica y que se encuentre dentro del rango teraputico.

LINEALIDAD CINTICA

Ejemplo 2:

Se calcula la concentracin plasmtica de fenitona en un paciente con status epilptico.

Cp= 7 g/mL

Rango teraputico: 10-20 g/mL.


Al aumentar la dosis se produce una saturacin del sistema enzimtico que metaboliza la FENITONA, por tanto si duplicamos la dosis la concentracin plasmtica se incrementar ms del doble.

LINEALIDAD CINTICA

LIBERACIN

Fases:

Disgregacin: paso de formas slidas a partculas ms pequeas.

Disolucin: paso de las formas slidas a solucin. Es el paso con mayor transcendencia en su posterior absorcin.

Difusin: paso del fco disuelto a travs del fluido.


Factores que afectan a la velocidad de disolucin:

Solubilidad del frmaco. La solubilidad es mayor si: Amorfo>Cristalino

Anhidro>Hidratado

Metaestable>Estable

Tamao de partcula: tamao de partcula velocidad de disolucin

Viscosidad: viscosidad velocidad de disolucin

Temperatura: Temperatura velocidad de disolucin

Agitacin: la agitacin aumenta la velocidad de disolucin


LIBERACIN

1. Formacin de sales: a. Aumentan la velocidad de disolucin: sales sdicas, potsicas, clorhidratos

o sulfatos.

b. Disminuyen la velocidad de disolucin: pamoatos.

2. Formacin de steres (va parenteral): a. Aumento de la lipofilia: formas retard.

b. Aumento hidrosolubilidad: introduccin del grupo fosfato en corticoides (Ej. Metilprednisolona-P Urbason ).

3. Formacin de complejos: a. Disminucin solubilidad: formas retard. Ej: Insulina-Zn-protamina.

b. Aumento solubilidad. Ej: teofilina-etilendiamina (aminofilina).

4. Adicin de tensioactivos: aumenta la solubilidad y velocidad de disolucin de medicamentos lipfilos.

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MODULACIN DE LA DISOLUCIN

LIBERACIN

Una vez que el fco se encuentra disuelto, los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin requieren el paso del frmaco a travs de membranas biolgicas.

Existen 6 mecanismos de transporte:

1. Difusin pasiva

2. Difusin convectiva

3. Transporte activo

4. Transporte facilitado

5. Par de iones

6. Pinocitosis


Mecanismos de transporte de frmacos


Mecanismos de transporte de frmacos

Mecanismo Caractersticas Ejemplos

Difusin pasiva

A favor de gradiente, sin portador. Depende: pKa fco y pH del medio

cidos/bases dbiles (la mayora de los frmacos)

Difusin convectiva

Paso a travs de poros de la membrana (endotelios capilares). Depende: n y tamao del poro , viscosidad medio.

Importante en administracin intramuscular y subcutnea. Ej: electrolitos, molculas pequeas.

Transporte activo

Contra gradiente de concentracin, requiere portador. Es especfico y saturable.

Ca, Fe, monoglcidos, aminocidos, vitaminas, hormonas y frmacos pirata.

Trasnsporte facilitado

A favor de gradiente , requiere portador. Especfico y saturable.

Vitamina B12, B1 y B2.

Par de iones Unin con un in del signo contrario con formacin de un complejo neutro.

Propanolol (+c. Oleico) Quinina (+hexilsalicilato)

Pinocitosis Vesculas englobantes Molculas grandes: vacuna polio, vitaminas liposolubles.

La absorcin sistmica de un frmaco depende de :

1. Propiedades fsico-qumicas del frmaco.

2. Anatoma y fisiologa del

lugar de absorcin.

3. Forma farmacutica.


ABSORCIN

Es el paso del frmaco desde su lugar de administracin al torrente sanguneo

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DEL FCO

La mayora de los fcos son cidos o bases dbiles y cuando se hallan en disolucin se encuentran parcialmente ionizados, existiendo un equilibrio entre la fraccin ionizada y no ionizada.

El pH del entorno del fco influencia su absorcin, debido a su capacidad para ionizar sus molcluas.

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Las formas ionizadas: son hidrosoluble y difunden mal. Las formas no ionizadas: es liposoluble y se absorben con facilidad mediante difusin simple.

ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

Los frmacos se absorben principalmente en intestino delgado.

Medicamentos de carcter cido: Intestino delgado>estmago>colon

Medicamentos de carcter bsico: Intestino delgado>colon>estmago

Gran superficie de absorcin Elevado flujo sanguneo Presencia de bilis (tensioactivo) Mecanismos de transporte activo

ADMINISTRACIN POR VA ORAL

1. Volumen de alimento: volumen velocidad de vaciado.

2. Consistencia del contenido gstrico: lquidos>semislidos>slidos.

3. T del alimento: fro>caliente.

4. pH: valores de pH extremos inhiben el vaciado gstrico.

5. Composicin de la dieta: vaciado Lpidos>protenas>glcidos

VACIADO GSTRICO: Condiciona el periodo de latencia previo a la absorcin de los frmacos. Influye en la biodisponibilidad en velocidad.

Factores que modifican el vaciado gstrico:

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6. Medicamentos a) Activan el vaciado:

colinrgicos; procinticos, guanetidina y anticidos (ricos en Mg).

b) Inhiben el vaciado: anticolinrgicos, opiceos, isoniazida, cloroquina, alcohol y anticidos (ricos en Al).


MOTILIDAD INTESTINAL: influye sobre la biodisponibilidad (BD) en magnitud.

Un vaciado intestinal rpido disminuye la biodisponibilidad en magnitud.




BIODISPONIBILIDAD

Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce.

1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis aprovechada (f) .

2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de dicha fraccin.


Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto

Medicamento Mecanismo

En general para todos los frmacos

BD en velocidad reducida por retraso en el vaciado gstrico.

Tetraciclinas Formacin de quelatos insolubles con cationes metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).

-lactmicos, eritromicina, levodopa

Aumento de la degradacin en medio gstrico por retraso del vaciado.

-lactmicos, levodopa, -metildopa, baclofeno.

Competencia a nivel de absorcin de componentes (aminocidos) de la dieta



Medicamentos con biodisponibilidad reducida por efecto de los alimentos


Medicamento Mecanismo

Propranolol, metoprolol, alprenolol, espironolactona, hidralazina

Disminucin del metabolismo heptico presistmico por aumento del flujo sanguneo esplcnico.

Vitaminas hidrosolubles, clorotiazida e hidroclorotiazida

Formacin de quelatos insolubles con cationes metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).

Carbamazepina, nitrofurantona

Aumento de la disolucin al aumentar las secreciones grastrointestinales.

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Medicamentos con biodisponibilidad aumentada por efecto de los alimentos

Los antiinflamatorios ,al tratarse de frmacos irritantes de la mucosa gstrica, deben administrarse siempre en presencia de alimentos a pesar de que su BD en velocidad pueda verse disminuda


La mucosa sublingual est muy vascularizada: rpida velocidad de absorcin.

Ausencia de efecto de primer paso.

Medicamentos:

Nitratos anginosos: tto crisis angina de pecho.

Antagonista Ca: tto crisis hipertensivas.

Opiceos: dolor intenso.

Benzodiacepinas: ataque de ansiedad. Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 32

ADMINISTRACIN POR VA SUBLINGUAL


No hay fase de absorcin. 100% de biodisponibilidad y mnima variabilidad interindividual.

til en frmacos que se degradan rpidamente. La va intravenosa slo permite soluciones acuosas. Excepciones:

Emulsiones lipdicas para nutricin parenteral.

Vitamina K (solucin oleosa)

Anfotericina B (liposomas).

Ciclosporina (solucin oleosa, emulsin lipdica)


ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR


Mtodos de administracin:

Bolus: para alcanzar la concentracin plasmtica deseada rpidamente.

Perfusin: para mantener los niveles plasmticos en el rango teraputico.

Contnua (24h). Ej: Vancomicina

Corta (30-60 minutos). Ej: analgsicos.


ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR



INTRAMUSCULAR

Absorcin rpida con soluciones acuosas.

Preparados depot o liberacin sostenida.

Ej: Penicilina.

SUBCUTNEA

Parecida a la va i.m. slo que absorcin ms lenta y menor volumen de inyectable.

Ej: Insulina.


ADMN POR VA INTRAMUSCULAR Y SUBCUTNEA

Dependen del flujo sanguneo y del tamao de la partcula depositada

Factores que influyen en la absorcin

1. Superficie disponible de absorcin: pequea, de ah su bajo rendimiento (los enemas se absorben ms rpidamente).

2. Lipofilia del principio activo: los fcos lipfilos se absorben ms rpidamente.

3. Vehculo: utilizar bases de supositorios de polaridad contraria a la del fco.

Medicamentos

AINE

Benzodiazepinas

Cuando existe riesgo de vmito: Metoclopramida

Tietilperazina

Ergotamina

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ADMINISTRACIN POR VA RECTAL

La absorcin es ms lenta que la gastrointestinal (normalmente)

Nios


Es una va de administracin alternativa a la parenteral en aquellos fcos cuya admon oral no es posible (pptidos). Ej:

Calcitonina, desmopresina, oxitocina, agonistas de la GnRH.

Accin local: vasoconstrictores (descongestin nasal, antialrgicos, antiinfecciosos.


ADMINISTRACIN POR VA NASAL


Gran superficie, alta permeabilidad al agua, gases y sustancias lipfilas.

Las clulas alveolares poseen actividad metablica (metabolismo presistmico).

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ADMINISTRACIN POR VA PULMONAR

Factores que influyen en la absorcin

1. Carga elctrica: partculas cargadas en nariz y fosas nasales.

2. Tamao:

2-10 m: regin traqueobronquial

0,5-2 m: zona respiratoria

< 0,5 m: eliminados con el aire espirado.

Tamao ptimo para un aerosol: 3-6 m.

Medicamentos

Inhibidores de la degranulacin: cromoglicato

Corticosteroides: budesonida

Agonistas -adrenrgicos: salbutamol.

Anticolinrgicos: ipratropio.

Mucolticos.


Para principios activos que deben actuar a nivel local.

La crnea constituye una barrera biolgica para la absorcin de los frmacos.

El frmaco debe presentar cierta lipofilia pero con un mnimo de hidrosolubilidad para que pueda difundir por el estroma.

Frmacos: antiinflamatorios, antiinfecciosos, tratamientos glaucoma.


ADMINISTRACIN POR VA OCULAR


Permite el uso de fcos con un estrecho rango teraputico, evitan la degradacin a pH gstrico y su administracin puede interrumpirse de manera inmediata.

Frmacos que puede administrarse por esta va:

Bajo peso molecular

Lipofilia intermedia

Elevada potencia

Semivida de eliminacin corta


ADMINISTRACIN POR VA TRANSDRMICA

1. Opiceos: dolor crnico 2. Estrgenos: Terapia hormonal

sustitutiva. 3. Nicotina 4. Nitratos: profilaxis angina de pecho 5. Clonidina: tto hipertensin. 6. Escopolamina: tto cinetosis. 7. Anticonceptivos hormonales


Efectos que conducen a una prdida de biodisponibilidad

1. Prdida de absorbabilidad:

a. Prdida del medicamento inalterado: formulacin incorrecta, formacin de complejos...

b. Descomposicin no metablica en el tracto gastrointestinal (efecto del pH).

c. Metabolismo intestinal local: enzimas y microflora intestinal (ciclos enteropticos)

2. Efecto de primer paso (eliminacin presistmica):

a. Metabolismo heptico

b. Secrecin activa en la mucosa intestinal.


EFECTO DE PRIMER PASO

Prdida de frmaco por metabolismo del mismo antes de llegar a la circulacin sistmica.

El efecto de primer paso ms importante es el heptico aunque tambin existe intestinal, pulmonar o cutneo.

Fcos con efecto de 1er paso heptico:

Antidepresivos tricclicos

-bloqueantes

Nitratos anginosos

Sumatriptn


Administrar dosis oral ms alta con respecto a la va parenteral. Ej: Sumatriptan oral 50 mg Sumatriptan subcutneo 6 mg

CINTICA DE LA ABSORCIN

Cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin (engloba los procesos de liberacin, absorcin y eliminacin presistmica).

La cantidad absorbida se considera igual a la administrada cuando se administra por va intravascular , suele expresarse como el rea bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmticas.


AUC

Cantidad absorbida= D. f

f= fraccin de absorcin disponible

f= AUCev/AUC iv

BIODISPONIBILIDAD

Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce.

1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis aprovechada (f) .

2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de dicha fraccin.


Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto

Se representa por f, es adimensional y se expresa en % o tanto por uno.

La BD en magnitud de un fco administrado por va intravascular es del 100%. Esta va se utiliza para calcular la BD absoluta de una forma farmacutica problema.

La BD absoluta se calcula mediante el AUC.

Cuando la va iv no es posible, se utiliza la misma va para administrar el patrn: biodisponibilidad relativa.


f= AUCev/AUC iv

BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD

Se valora por la concentracin mxima (Cmax) alcanzada y el tiempo en el que se alcanza (tmax)


La BD en velocidad ser mejor cuanto: Mayor sea su Cmax Menor su tmax

BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD

Ejemplo BD

Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa

Tienen la misma biodisponibilidad?


La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad?

Cuando la admon es extravasal, el AUC es representativo de la cantidad de fco que se ha incorporado inalterado al organismo.

El AUC es igual para todas las formas farmacuticas (siempre que la absorcin sea completa).

La curva es ms chata cuanto ms lenta sea la absorcin, sin embargo la eliminacin es igual para todas (depende del frmaco no de la va de admon).

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Eliminacin

Funcin Bateman

BIODISPONIBILIDAD

Ejemplo BD

Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa

Tienen la misma biodisponibilidad?

No tendra la misma BD en velocidad y probablemente tampoco en magnitud.


La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad? No tendra la misma BD en velocidad pero s en magnitud.


Depsitos sanguneos

Agua Instersticial

Lugar de absorcin

Plasma

Orina

Forma Farmacutica

Agua Intracelular

Depsitos no acuosos

Heces

Bilis

LIBERACIN

ABSORCIN

DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN

DISTRIBUCIN

METABOLISMO

Metabolito EXCRECIN

Ciclo enteroptico

Ej: cpsula Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

Eliminacin

Metabolito

Efecto de primer paso

DISTRIBUCIN

Permite el acceso de los fcos a los rganos donde debe actuar y a los rganos que los van a eliminar.

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Agua plasmtica (5% peso corporal)

Grasa (20% peso corporal)

Agua intracelular (35% peso corporal)

Agua intersticial (16% peso corporal)

PRINCIPALES COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO

Cambios en la composicin corporal:

Recin nacido: mayor % de agua corporal mayor Vd para frmacos hidrfilos y menor para lipfilos.

En ancianos y pacientes obesos: al contrario que en recin nacidos.

Concentracin protenas plasmsticas:

Si disminuye la concentracin de protenas plasmticas, aumenta el frmaco libre y por tanto el volumen de distribucin.


FACTORES QUE MODIFICAN EL Vd

Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el fco.

Expresa las caractersticas de distribucin de un fco.

Es una constante del fco para cada especie y grupo de poblacin.


VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

Vd= D/C0 D: dosis Cp: concentracin inicial

Relaciona la cantidad de frmaco que hay en el organismo en un momento dado, con la concentracin plasmtica en ese mismo instante, lo que permite calcular la dosis a administrar para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.

VELOCIDAD DE DISTRIBUCIN

La velocidad, el grado de distribucin en los distintos tejidos y compartimentos del organismo dependen de:

Unin a protena plasmticas, eritrocitos o compartimentos intracelulares.

Propiedades fsico-qumicas del frmaco

Interacciones

Flujo sanguneo del tejido.

Existencia de barreras especiales (barrera hematoenceflica, placentaria).

Afinidad del fco por molculas transportadoras.


DISTRIBUCIN Unin a protenas plasmticas

Unin reversible

Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas (pp):

Tipo de compuesto: se unen en mayor proporcin los ms lipfilos.

Tipo de protena: Albmina: Fcos neutros y cidos. Existen 4 puntos de unin:

1. Tipo I: Warfarina (poco especfico, se unen otros frmacos y la bilirrubuna)

2. Tipo II: diazepam (+ especfico. Unin de cidos carboxlicos).

3. Tipo III: tamoxifeno.

4. Tipo IV: digoxina.

1-glicoprotena: fcos bsicos (Ej: opiceos, eritromicina, -bloqueantes).

Lipoprotenas: fcos muy liposolubles (Ej: ciclosporina).

Globulinas: transporte de sustancias endgenas (Ej: esteroides)

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INTERACCIONES POR UNIN A PP

La disminucin de la concentracin de pp provoca un incremento de la fraccin libre del fco

Mayor efecto y mayor n de reacciones adversas en aquellos frmacos que se unen en gran proporcin a pp (Ej: fenitona, diazepam, anticoagulantes orales).

Si los medicamentos tienen un bajo ndice teraputico y se unen en gran proporcin a protenas plasmticas, su desplazamiento presentar gran riesgo de toxicidad. Ej:

Anticoagulantes orales: crisis hemorrgicas.

Sulfonilureas (antidiabticos orales): crisis hipoglucmicas.

Bilirrubina: kernicterus neonatal.


Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas:

1. Edad:

Recin nacidos: menor unin a pp, mayor fraccin libre del frmaco.

Ancianos: menor concentracin de albmina y mayor de 1-glicoprotena

2. Gestacin: menor unin a pp (albmina), mayor fraccin libre del frmaco.

3. Factores patolgicos:

Reduccin del albmina: Insuficiencia renal, heptica, quemados, malnutricin.

Aumento de albmina: Hipotiroidismo.

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DISTRIBUCIN Modificacin de la unin a pp

La barrera hematoenceflica (BHE) est formada por un conjunto de estructuras que dificultan el paso de sustancias hidrfilas desde los capilares al SNC.

Mecanismo: difusin pasiva. Por tanto la liposolubilidad del frmaco es esencial. No atraviesa el fco unido a p. plasmticas.

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DISTRIBUCIN a travs de la BHE

Medicamentos hidrfilos: no atraviesan BHE. Medicamentos muy lipfilos: acceden al cerebro con rapidez ejerciendo un efecto intenso pero corto (ej. Tiopental). Medicamentos lipfilos: acceden al cerebro de manera escalonada ejerciendo un efecto ms duradero.

La barrera placentaria (BP) separa y une a la madre con su feto.

Mecanismo: difusin (ppalmente). La liposolubilidad del fco as como su grado de ionizacin es esencial para atravesar la BP.

Es especialmente acentuada durante el 1er trimestre, disminuyendo su espesor a lo largo de la gestacin.

El pH fetal es menor que el de la madre (la madre es bsica).

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DISTRIBUCIN a travs de la barrera placentaria

Ej. Tratamiento con diazepam (fco cido) durante el primer trimestre de embarazo. El diazepam atraviesa la BP y al entrar en contacto con el feto (pH menor que el de la madre) se protona, quedando la forma ionizada atrapada en el feto. Puede causar el Sndrome del lactante blando.

METABOLISMO

Modificacin de la estructura qumica de un medicamento por la accin de los sistemas enzimticos del organismo dando lugar al metabolito.

Metabolito: ms polar e hidrosoluble que el fco precursor.

El principal rgano metabolizador es el hgado.

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Frmaco Metabolito Metabolito conjugado

Excrecin (renal o biliar)

Reaccin fase I

Reaccin fase II

Puede mantener actividad

farmacolgica

Carece de actividad farmacolgica

1. Reacciones en fase I: Oxidacin Reduccin Hidrlisis

2. Reacciones en fase II:

Glucuronidacin Acilacin Conjugacin con glutation

o sulfato. Metilacin Conjugacin con

ribsidos. Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 61

METABOLISMO

1. Desactivacin

2. Cambio de accin.

3. Metabolito activo.

4. Toxicidad.

Carece de actividad farmacolgica

Excepcin: Morfina-6-glucurnido.

Funcin: oxidacin de los frmacos para aumentar su hidrosolubilidad y favorecer su excrecin.

Es el sistema ms utilizado en el metabolismo de los fcos.

Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al retculo endoplasmtico de las clulas hepticas.

Se han identificado ms de un centenar de isoenzimas diferentes de cit P450: gran variabilidad interindividual en el metabolismo de frmacos.


METABOLISMO

SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL HEPTICO

1. Edad: ancianos y nios tienen disminuda la actividad metablica. Ej. Kernicterus en recin nacidos por insuficiente

glucuronidacin de la bilirrubina.

2. Patologa heptica: est disminuido el metabolismo.

3. Factores genticos: mutaciones en las enzimas metabolizadoras. Ej. N-acetiltransferasa: acetiladores rpidos y lentos.

Mayor incidencia de lupus en ttos con procainamida en acetiladores lentos.

Mayor incidencia de hepatitis por isoniazida en acetiladores rpidos.

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FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO

METABOLISMO

4. Dieta: Ej.Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo de algunos frmacos (Teofilina).

5. Hbito de fumar: induce el metabolismo de los frmacos.

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO

METABOLISMO

6. Frmacos: inductores e inhibidores enzimticos

Fuente: Dawson JS, Taylor et al. Lo esencial en farmacologa.Edicin 2. Elservier. 2003.

Eliminacin del frmaco y sus metabolitos del organismo.

El rion es el principal rgano excretor.

Los pulmones, aparato digestivo y lquidos biolgicos son vas alternativas de excrecin.

Tipos de excrecin:

1. Renal: frmacos hidrosolubles.

2. No renal:

a. Biliar

b. Glndulas mamarias.

c. Salivar


EXCRECIN

La cantidad de frmaco excretada en orina es resultado:

1. Filtracin glomerular

2. Reabsorcin tubular pasiva.

3. Secrecin tubular activa.

Este tipo de eliminacin es especialmente importante para los fcos que no se metabolizan.

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EXCRECIN RENAL

1. Filtracin glomerular: fraccin libre. Proceso pasivo y no saturable.

2. Reabsorcin tubular pasiva: depende del pH orina (proporcin forma ionizada y no ionizada). Modificacin del pH urinario en ttos de intoxicacin medicamentosa.

Acidificacin: cloruro de amonio

Alcalinizacin: bicarbonato

Ej: Alcalinizacin de la orina en intoxicacin por cido saliclico.

3. Secrecin tubular activa: fraccin libre y unida a protenas plasmticas. Existen sistemas de transporte para aniones y cationes e inhibidores de estos transportes:

Ej. Probenecid: inhibidor de fcos aninicos compite con penicilinas (entre otros fcos aninicos) para el transporte.

67

EXCRECIN RENAL

Insuficiencia renal

Disminucin de la perfusin renal

Ej: Insuficiencia cardaca.

Edad: en ancianos disminuye el aclaramiento renal.

Competencia con el transportador.

Modificacin pH de la orina.


FACTORES QUE MODIFICAN LA EXCRECIN RENAL

Frmacos de elevado peso molecular y principalmente lipfilos.

Transporte activo.

Posibilidad de circulacin enteroptica


EXCRECIN BILIAR

Metabolito en hgado

Metabolito en bilis

Metabolito en instestino

Excrecin en heces

Transporte activo Evacuacin desde vescula biliar

Circulacin enteroheptica

Bloqueo del ciclo por resinas intercambio inico

Concentracin fco en leche es normalmente baja.

Difusin pasiva.

Mayor difusin si: Mayor liposolubilidad

Fcos bsicos

Medicamentos eliminados que tienen efectos significativos sobre el lactante: Cloranfenicol

Tetraciclinas

Fenitona

Sulfamidas


EXCRECIN GLNDULAS MAMARIAS

Difusin pasiva.

Depende pKa, solubilidad y fraccin libre del fco.


EXCRECIN SALIVAL

Importancia:

Teraputica: tto infeccin orofarngea.

Ej: Rhodogil (Espiramicina+metronidazol).

Toxicidad: hiperplasia gingival.

Ej: fenitona, ciclosporina, antagonistas del calcio.

Es el volumen de plasma que es depurado de frmaco por unidad de tiempo (ml/min) tras su paso por los rganos eliminadores (rin, hgado) Cl renal: Medida de la excrecin por el rion125 ml/min. El Cl

renal de frmacos oscila 0-130 ml/min. Cl plasmtico: Cl renal+ Cl heptico.

Para una Vel de administracin dada, el CL es el nico parmetro que determina la Concentracin en el Estado de Equilibrio Estacionario del Frmaco (Cee)

El aclaramiento nos va a medir la cantidad de fco eliminado


ACLARAMIENTO DE UN FRMACO

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

Es una cte que relaciona:

La cantidad de Fco en el organismo

La concentracin plasmtica de dicho Fco

Fisiolgicamente le va a afectar

La unin a Proteinas Plasmticas

La unin a los componentes tisulares

Se utilizar para calcular Dosis de Choque


Es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un Fco se reduzca a la mitad.

Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud de la concentracin plasmtica.

Determina el tiempo que tarda una Fco en alcanzar el estado de equilibrio estacionario (3-5 semividas)


SEMIVIDA DE UN FRMACO

Orden cero: la semivida depende de la concentracin inicial. t1/2 = C0/2K0 Orden uno: la semivida es independiente de la concentracin inicial. t1/2 = Ln 2/K

En farmacologa predomina la cintica

de orden 1

Establecimiento de la dosis y de los intervalos de dosificacin.

Objetivo: alcanzar una concentracin plasmtica en estado de equilibrio dentro del rango teraputico.


POSOLOGA

Rango teraputico

Para establecer el rgimen de dosificacin (dosis mltiples) debemos conocer:

Concentracin mnima eficaz

Parmetros farmacocinticos del medicamento: aclaramiento, volumen de distribucin.

Dosis inicial: depende del Vd

Dosis de mantenimiento: depende del Clp


POSOLOGA

En la prctica clnica se

establecen de manera emprica

La administracin del frmaco en un rgimen posolgico de dosis mltiples determina un incremento progresivo de las concentraciones hasta alcanzar el estado de equilibrio.

Cantidad de frmaco eliminado en cada intervalo posolgico= a la dosis administrada (si cintica lineal).

77

DOSIS MLTIPLES

5-7 t1/2 t1/2

ESTADO DE EQUILIBRIO

C= f.D/.Cl

D/= velocidad de dosificacin

= intervalo de dosificacin

El intervalo de dosificacin () depender de ndice teraputico del frmaco y de su vida media.

Ej: ndice teraputico alto (fco seguro), con una vida media corta (20 a 3h), el intervalo posolgico ( ) es

4 t1/2.

Amoxicilina: t1/2= 2h. Al tratarse de un fco seguro, el intervalo posolgico ser:

=4 t1/2x2h= 8horas


DOSIS MLTIPLES

Estudia las acciones y los efectos de los frmacos.

Objetivo: conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular y las consecuencias de dichas interacciones.


FARMACODINAMIA

Dosis Concentracin

plasmtica Efecto

farmacolgico

Variabilidad farmacocintica

Variabilidad farmacodinmica

Receptor: macromolcula celular a la que se une el frmaco para ejercer su accin. Unin por enlaces qumicos, normalmente uniones reversibles.

El efecto farmacolgico se produce tras la interaccin o unin selectiva del frmaco con su receptor, situado en la membrana o interior de las clulas.

La unin frmaco-receptor es especfica. Pequeos cambios en la estructura del fco puede dar lugar a cambios en el efecto.


FARMACODINAMIA INTRODUCCIN


LUGARES DE UNIN FRMACO-RECEPTOR

Tras la unin del fco-receptor se pueden observar distintas respuestas:

Modificacin del flujo de iones.

Ej: Anestsicos locales.

Cambios en la actividad de enzimas, cuando el receptor se encuentra conectado a estructuras membranosas.

Ej: Tto con insulina.

Modificacin en la produccin o estructura de protenas. Receptores intracelulares.

Ej: Tto con estrgenos

INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR

1. Afinidad: capacidad para unirse a un receptor especfico y formar el complejo fco-receptor.

1. Especificidad: capacidad para discriminar una molcula de otra.

2. Actividad intrnseca o eficacia: capacidad que tiene un frmaco unido a un receptor de producir efecto. El valor oscila entre 0-1. Siendo 1 la eficacia mxima. Vara en funcin del ligando que se una al receptor.


CARACTERSTICAS UNIN FRMACO-RECEPTOR

Agonistas

Parcial

Puro

Inverso


LIGANDOS

Antagonistas

Competititvo

No Competitivo

Reversible

Irreversible

Afinidad Especificidad Actividad intrnseca Efecto

Agonista puro S S 1 Respuesta mxima

Agonista parcial

S S 0-1 Respuesta inferior al agonista puro

Agonista inverso

S S 0-1 Respuesta contraria al agonista.

Antagonista S S 0 No desencadena respuesta alguna.

Representacin grfica de la relacin entre la dosis administrada de un frmaco y la respuesta farmacolgica.

Dosis mxima: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos

Dosis mnima: Dosis a la que empieza a aparecer el efecto teraputico.

Dosis teraputica: Es la comprendida entre dosis mxima y mnima

Dosis Efectiva 50 (DE50). Es la dosis que produce efecto teraputico en el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.


CURVA DOSIS-EFECTO


CURVA DOSIS-EFECTO

DE50 DE50


DE 50 DT 50

CURVA DOSIS-EFECTO

ndice teraputico

Log Dosis

% in

div

idu

os

25

50

100

75


CURVA DOSIS-EFECTO

20

80

Aumento de la dosis provoca un incremento lineal en la respuesta

Los receptores se saturan, un incremento de dosis no aumenta prcticamente la respuesta

Es necesario que se estimulen un nmero de receptores mnimos para que comience la respuesta


CURVA DOSIS-EFECTO

Ej. Cuatro frmacos con la misma actividad intrnseca (agonistas puros) pero distinta potencia. La concentracin necesaria para alcanzar la DE50 es inferior en el Fco A que en el D.


CURVA DOSIS-EFECTO

A: Agonista puro B y C: Agonistas parciales D: Antagonista

Descripcin grfica de los conceptos de agonista puro, parcial y antagonista

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIN

91 Curso: Farmacologa para Fisioterapeutas

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