01 farmacodinamia

of 25/25
1. Farmacodinamia generală Farmacodinamia este o parte a farmacologiei care studiază acţiunile şi mecanismele de acţiune ale medicamentelor. 1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de acţiune a medicamentelor În esenţă se poate afirma că orice medicament administrat într-un sistem biologic produce un efect sau o acţiune. Cu cât sistemul biologic este mai simplu şi implică mai puţine variabile, cu atât studiul efectului respectiv este mai comod de realizat. De regulă este mult mai comod să se studieze efectele medicamentelor asupra unor sisteme biologice izolate (organe izolate sau chiar celule în culturi) decât asupra unui organism întreg. În sistemele biologice izolate intervin însă alte dificultăţi cum ar fi menţinerea viabilităţii şi funcţionalităţii sistemului respectiv sau lipsa unor variabile, în general de reglare, care acţionează numai la nivel de organism întreg. Este elementar de intuit, spre exemplu, că asupra unui organ scos din întreg nu intervine în nici un fel controlul nervos

Post on 01-Dec-2015

12 views

Category:

Documents

2 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

1. Farmacodinamia general

Farmacodinamia este o parte a farmacologiei care studiaz aciunile i mecanismele de aciune ale medicamentelor.

1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de aciune a medicamentelor

n esen se poate afirma c orice medicament administrat ntr-un sistem biologic produce un efect sau o aciune. Cu ct sistemul biologic este mai simplu i implic mai puine variabile, cu att studiul efectului respectiv este mai comod de realizat. De regul este mult mai comod s se studieze efectele medicamentelor asupra unor sisteme biologice izolate (organe izolate sau chiar celule n culturi) dect asupra unui organism ntreg. n sistemele biologice izolate intervin ns alte dificulti cum ar fi meninerea viabilitii i funcionalitii sistemului respectiv sau lipsa unor variabile, n general de reglare, care acioneaz numai la nivel de organism ntreg. Este elementar de intuit, spre exemplu, c asupra unui organ scos din ntreg nu intervine n nici un fel controlul nervos realizat de creier sau controlul endocrin realizat de oricare din glandele cu secreie intern.

n general, cnd se administreaz o substan ntr-un sistem biologic, ceea ce frapeaz la un prim abord este c efectul este dependent de doz. Cu ct doza este mai mare, cu att efectul este mai intens, pn cnd se obine un efect maxim care nu mai poate fi depit (fig. 1.1.). Aceast curb corespunde unei anume relaii matematice conform creia:

unde E reprezint efectul, C reprezint concentraia sau doza substanei, Emax reprezint efectul maxim care se poate obine n sistemul respectiv, iar DE50 reprezint doza care produce jumtate (50%) din efectul maxim ce se poate obine n acel sistem.

Aceast relaie este bine cunoscut n chimie sub numele de legea aciunii maselor. Ea descrie cantitatea de enzim (E) care a fixat substratul specific, n funcie de cantitatea total de enzim capabil s fixeze substratul (Emax), i de concentraia n substrat (C).

Fig. Nr. 1.1. Evoluia efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, n funcie de doza

administrat (relaia doz/efect)

Desigur fixarea enzimei de substrat se face n mod specific datorit unei anume afiniti chimice pe care o au moleculele substratului fa de moleculele de enzim i invers, legarea fcndu-se stoichiometric. Aceasta presupune c i n cazul medicamentelor, n sistemele biologice exist anume molecule care au anume afinitate specific fa de moleculele de medicament formnd cu acestea complexe specifice. Aceste molecule endogene cu afinitate specific fa de medicamente se numesc molecule receptoare sau receptori farmacologici. Dac se noteaz medicamentul cu A i receptorul farmacologic cu R se poate presupune c n cazul aciunii medicamentelor asupra sistemelor biologice are loc o reacie chimic reversibil de formare de complexe medicament-receptor (AR) la fel cum se formeaz complexe enzim-substrat. Se poate deci scrie:

K1

A + R AR

E

K2

Conform acestei relaii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este cu att mai intens cu ct se formeaz mai multe complexe medicament-receptor AR prin unirea reversibila a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicament-receptor (AR) este cu att mai mare cu ct raportul ntre viteza de formare a complexelor, notat K1, i viteza de desfacere a acestora, notat K2, este mai mare. Acest raport se numete n mod obinuit constant de afinitate, notat Ka:

Ka = K1/K2

Corespunztor, raportul invers poart numele de constant de disociere, notat Kd:

Kd=K2/K1

Pe de alt parte curba doz-efect poate fi considerat o curb cumulat a unei curbe Gauss-Laplace (o integral a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub o curb Gauss-Laplace) ca n fig. nr. 1.2.

Fig.nr.1.2. Reprezentarea unei relaii doz-efect ca o curb cumulat a unei curbe Gauss-Laplace. Se poate constata c cele dou curbe (curba Gauss i curba cumulat debuteaz n acelai punct i se termin n acelai punct pe axa orizontal astfel nct se poate spune c efectul maxim se coreleaz cu numrul total de receptori farmacologici din sistem

O astfel de curb Gauss nu poate fi datorat dect distribuiei particularitilor funcionale ale receptorilor farmacologici. n acest context minimul curbei doz-efect se coreleaz cu sensibilitatea maxim a receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se coreleaz cu numrul total de receptori, panta acestei curbe se coreleaz cu forma curbei Gauss din care provine. Din astfel de considerente cercetarea relaiei doz-efect ofer importante relaii despre receptorii farmacologici. n mod obinuit, se prefer ndreptarea acestei curbei doz-efect prin logaritmare, adic se reprezint efectul procentual n funcie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta modific forma curbei care dobndete astfel aspectul unei curbe sigmoide (fig. 3) avnd o poriune mijlocie (ntre 20% i 80% din efectul maximal) dreapt (rectilinie). ntruct n majoritatea cazurilor se utilizeaz logaritmul n baza 2, aceast reprezentare grafic mai este cunoscut i sub numele de reprezentare semilogaritmic (fig. nr. 1.3).

Fig. nr. 1.3. Reprezentarea logaritmic a relaiei doz-efect pentru dou medicamente notate a i b.

n asemenea condiii se poate aprecia c dou medicamente care realizeaz curbe doz-efect cu acelai minim, acelai maxim i aceeai pant acioneaz pe aceeai populaie de receptori farmacologici, bineneles numai dac este vorba i de acelai efect. Aceasta deoarece este greu de presupus c pot exista dou populaii diferite de receptori farmacologici care s aib aceeai afinitate maxim, aceeai distribuie Gaussiana a afinitii i acelai numr n sistemul biologic respectiv. In fig. nr. 1.3. medicamentele a i b sunt dou medicamente care acioneaz pe aceeai populaie de receptori.

Dei acioneaz pe aceeai populaie de receptori, se poate constata c pentru a obine o aceeai intensitate a efectului, de fiecare dat este nevoie de doze mai mici din substana a dect din substana b. Curba doz-efect a substanei a este situat la stnga curbei doz-efect a substanei b. n legtur cu acest aspect, se descrie un parametru care poart numele de poten. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct, pentru a obine un anume efect, sunt necesare doze mai mici. n practica farmacologic aprecierea potenei unui medicament se face innd seama de valoarea dozei care produce jumtate din efectul maximal, doz notat obinuit cu DE50. Cu ct DE50 este mai mic cu att potena este mai mare. n exemplul din fig. nr. 1.3. medicamentul a are poten mai mare dect medicamentul b. Potena depinde n primul rnd de afinitatea receptorilor farmacologici pentru medicamentul respectiv. Cnd afinitatea este mic este nevoie de o concentraie mare de medicament pentru a se forma un anume numr de cupluri medicament-receptor i deci potena este mic.

Fig. nr. 1.4. Efectul administrrii diverselor tipuri de substane n prezena unei substane agoniste notate cu a. Substana b deplaseaz curba doz-efect a substanei a la dreapta; substana d deplaseaz curba doz-efect a substanei a la stnga; substana c pentru dozele mici deplaseaz cuba doz-efect a substanei a la stnga iar pentru dozele mari la dreapta; substana c deplaseaz curba doz-efect a substanei a la dreapta dar are alt maxim al efectului.

Cu toate c au poten diferit, dac se cresc dozele suficient de mult, cu oricare din cele dou medicamentele a i b din fig. nr. 1.3. se poate obine oricare din intensitile efectului de la 0 pn la maxim. Intensitatea maxim de aciune a celor dou medicamente este aceeai chiar dac potena lor este diferit. Intensitatea de aciune este un alt parametru farmacodinamic dect potena i se poate afirma c nu depinde de afinitatea medicament-receptor. Existena de medicamente cu aceeai intensitate maxim de aciune si cu poten diferit, ca n fig. nr. 1.3., este practic o regul i ne putem imagina i medicamente cu aceeai poten dar cu intensitate de aciune diferit.

O practic curent i de foarte mare interes n farmacologie o reprezint studiul asocierii de substane medicamentoase. n esen se studiaz efectul unei substane n prezena unei alte susbstante. n fig. nr. 1.4. este prezentat efectul a diverse substane, notate cu b, c, d, i e, n prezena substanei a.

Se poate constata c substana d deplaseaz curba doz-efect a substanei a la stnga. Curba a+d are acelai minim, acelai maxim i aceeai pant. Deci se poate aprecia c asociaia a+d acioneaz pe aceeai populaie de receptori ca i substana a singur. Totui, n prezena substanei d, sunt necesare doze mai mici de substana a pentru a produce acelai efect comparativ cu substana a administrat singur. Se poate aprecia astfel c substanele a i d acioneaz n acelai fel asupra aceleiai populaii de receptori. Dou substane care prezint acelai efect i acionez asupra aceleiai populaii de receptori se numesc substane agoniste. Substanele a i d sunt agoniste.

n ceea ce privete substana b, se poate constanta, c n prezena substanei b, curba doz-efect a substanei a (curba doz-efect a+b) este deplasat la dreapta. Curba a+b are acelai minim, acelai maxim i aceeai pant. Deci se poate aprecia c, chiar n prezena substanei b, substana a acioneaz pe aceeai receptori. Totui, n prezena substanei b, de fiecare dat, sunt necesare doze mai mari de substan a pentru a produce aceeai intensitate a efectului comparativ cu administrarea substanei a singure. Deci substana b practic a sczut potena substanei a. Este ca i cum i-ar fi sczut afinitatea pentru receptorii respectivi.

O explicaie comod a fenomenului este posibil dac acceptm c, o anume substan, pentru a produce un anume efect asupra unui sistem biologic, trebuie sa aib dou proprieti. Una din aceste proprietati poart numele de afinitate i reprezint capacitatea substanei respective de a se cupla cu receptorii farmacologici. O a doua proprietate se numete activitate intrinsec i reprezint capacitatea substanei de a activa acei receptori, astfel nct s produc un anume efect. Toate substanele care au afinitate i activitate intrinsec fa de anumii receptori farmacologici se numesc substane agoniste ale acelor receptori. Substanele a i b din fig. nr.1.3. sunt agoniti ai acelorai receptori. La fel sunt i substanele a i d din fig. nr. 1.4.

n ceea ce privete substana b din fig. nr. 1.4., trebuie s acceptam c ea are afinitate fa de receptorii pe care se fixeaz i i acioneaz substana a, dar nu are activitate intrinsec. Ea se fixeaz de receptorii farmacologici ai substanei a, nu i influeneaz n nici un fel, dar nu permite substanei a s se fixeze de receptorii respectivi. Substana b nu are efect asupra receptorilor substanei a, dar nu permite substanei a sa se cupleze cu receptorii respectivi deoarece s-a fixat ea de ei. Substanele de tipul substanei b se numesc antagoniti sau blocani ai receptorilor substanei a.

Totui, se poate remarca din fig. nr. 1.4., c dac se administreaz doze suficient de mari se poate obine efectul maximal al substanei a, chiar n prezena substanei b. Deci la doze mari, substana a este capabil s deplaseze substana b de pe receptorii farmacologici i s se fixeze ea pe ei i s acioneze astfel asupra ntregii populaii de receptori farmacologici. Aceasta nseamn c, pentru fixarea de receptorii farmacologici, agonitii i antagonitii intr n competiie. Fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv. Din aceast competiie nvinge substana care realizeaz produsul concentraie x afinitate cu cea mai mare valoare. Deci la doze (concentraii) suficient de mari orice agonist reuete s deplaseze un antagonist de pe receptorii farmacologici, s i ia locul i s i manifeste efectul. Este valabil i reciproca. Din aceste considerente, blocantele receptorilor farmacologici de tipul substanei b se mai numesc i antagoniti competitivi. Fenomenul de competitivitate este deosebit de important n antagonizarea efectului unui medicament i n antidotism. Practic efectul oricrei substane care acioneaz asupra unor receptori farmacologici poate fi antagonizat de substane care acioneaz pe aceiai receptori. Efectul agonitilor poate fi antagonizat de antagoniti competitivi sau blocani dac sunt administrai n doze suficient de mari, i reciproc, efectul blocanilor sau antagonitilor competitivi poate fi antagonizat prin administrarea de agoniti ai receptorilor respectivi.

n concluzie, din demersul logic de pn acum putem aprecia c, dac o substan are afinitate i activitate intrinsec asupra unor receptori farmacologici ea poart numele de agonist al acelor receptori, pe cnd dac are afinitate, dar nu are activitate intrinsec ea se numete antagonist competitiv sau blocant al acelor receptori farmacologici.

S-a putut constata c afinitatea nu este un parametru de tip tot sau nimic. Cu ct afinitatea este mai mare cu att potena medicamentului respectiv este mai mare. Se pune n mod firesc ntrebarea dac activitatea intrinsec este un parametru de tip tot sau nimic. Rspunsul la aceast ntrebare l obinem dac analizm cu atenie efectul substanei a n prezena substanei c n fig. nr. 1.4. Se poate uor constata c substana c deplaseaz curba doz-efect a substanei a la stnga, ca un agonist, dac se administreaz doze mici, i la dreapta, ca un antagonist competitiv, dac se administreaz doze mari. Deci se poate spune c substana c este agonist al substanei a la doze mici i antagonist competitiv al substanei a la doze mari. Explicaia cea mai comod a fenomenului se obine dac acceptm c substana c are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanei a, dar c activitatea sa intrinsec este intermediar ntre activitatea intrinsec a substanei a i 0, activitatea intrinsec a unui blocant. n asemenea condiii, la doze mici, o parte din receptorii farmacologici vor fi ocupai de substana a care va produce efectul caracteristic stimulrii acestora iar ali receptori farmacologici vor fi ocupai de substana c care va produce i ea un efect, mai mic dect al substanei a, deoarece activitatea sa intrinsec este mai mic, dar care se va aduga la efectul substanei a. Deci la doze mici asociaia a+c produce un efect mai intens dect substana a administrat singur, ceea ce explic de ce substana c, la doze mici este un agonist al substanei a. La doze mari (doze la care, dac s-ar fi administrat substana a singur cea mai mare parte a receptorilor farmacologici ar fi fost ocupai i acionai maximal de ctre substana a) substana c deplaseaz substana a de pe unii receptori, se fixeaz ea de ei i i acioneaz mai puin dect substana a realiznd un efect mai mic dect substana a administrat singur. n acest fel, la doze mari, efectul asociaiei substanei a cu substana c este mai mic dect efectul substanei a administrate singur, ceea ce face ca, la aceste doze mari, substana c s se manifeste ca un antagonist al substanei a. De remarcat ns din demersul logic, c efectul antagonist al substanei c nu se poate manifesta dect n prezena substanei a. Dac s-ar fi administrat numai substana c singur, efectul su ar fi fost un efect de tip agonist, dar cu siguran intensitatea maxim a efectului farmacologic ar fi fost mai mic dect intensitatea maxim de aciune a substanei a. Substanele de tipul substanei c care la doze mici au efect agonist iar la doze mari au efect antagonist se numesc agoniti pariali iar pe cale de consecin agonitii cu activitate intrinsec maxim, de tipul substanei a se mai numesc i agoniti deplini. De subliniat c efectul antagonist al agonistului parial se manifest numai n prezena agonistului deplin.

n fine o ultim substan studiat n fig. nr. 1.4. este substana e. Se poate uor constata c substana e deplaseaz curba doz-efect a substanei a la dreapta, deci substana e este un antagonist al substanei a, dar c cele dou curbe nu seamn: efectul maximal este diferit ceea ce presupune c numrul receptorilor farmacologici nu este acelai, iar curbele doz-efect nu sunt paralele, ceea ce presupune c particularitile receptorilor farmacologici se distribuie dup curbe Gauss-Laplace diferite. Substanele a i e acioneaz asupra unor populaii diferite de receptori farmacologici. n asemenea condiii se poate aprecia c substana e este un antagonist necompetitiv al receptorilor substanei a.

Faptul c legarea agonitilor i antagonitilor de receptorii farmacologici se face competitiv sugereaz c medicamentele se leag de receptorii farmacologici prin legturi labile: fore Van der Waals, puni de hidrogen, etc, dar n nici un caz legturi covalente, greu de desfcut. Pentru a se forma astfel de legturi este n general necesar o potrivire ntre receptor i medicament. Astzi se accept c exist o potrivire perfect ntre receptor i medicament, comparat cu potrivirea unei chei n broasc, sau a unei mini ntr-o mnu. Aceast potrivire este datorat structurii sterice a receptorilor i medicamentelor. i exist dovezi n acest sens. Legarea medicamentelor este stereospecific. n general formele levogire sunt active farmacologic pe cnd formele dextrogire ale aceleiai substane sunt lipsite de efecte farmacologice.

Pe baza considerentelor de mai sus se pot face deducii privitor la structura anumitor receptori plecnd de la structura steric a medicamentelor care se fixeaz de ei. Dac molecula unui medicament are o boselur se consider c pe receptor exist o adncitur n care ptrunde boselura respectiv. Dac molecula de medicament are un capt cationic se consider c pe receptor exist un sediu anionic. Dac molecula de medicament are o legtur esteric se consider c pe receptor exist un sediu esterofil. i aa mai departe.

Cercetrile au artat c receptorii farmacologici sunt molecule preformate n organism. Aceste molecule au n general o structur de foarte mari dimensiuni comparativ cu molecula medicamentului. Pe suprafaa sa receptorul conine o anume zon, de mici dimensiuni care se potriveste perfect cu structura medicamentului din punct de vedere al conformaiei sterice, permind legarea medicamentului respectiv de acea zon. Aceast zon se numeste situs receptor. Fixarea stereospecific a medicamentului de situsul receptor al receptorului farmacologic, n cazul agonitilor, produce, ca urmare a activitii sale intrinseci, anumite modificri sterice ale macromoleculei receptoare n ansamblul su, modificri responsabile de efectul farmacologic. Medicamentele blocante sau antagonitii competitivi se fixeaz de situsul receptor, tot stereospecific, dar, neavnd activitate intrinsec, nu produc modificri ale structurii sterice a macromoleculei receptoare, astfel nct fixarea sa este lipsit de efect farmacologic. Dac ns, dup administrarea unui antagonist competitiv sau blocant, se administreaz un agonist, agonistul nu se mai poate fixa de situsul receptor pentru a-i manifesta efectul, deoarece situsul respectiv este ocupat de antagonist sau blocant.

1.2. Tipurile morfofuncionale de receptori farmacologici

n funcie de structura lor morfofuncional s-au descris 4 mari tipuri de receptori farmacologici: canalele ionice, receptori cuplai cu proteinele G, receptori enzimatici i receptori nucleari.

Canalele ionice sunt structuri transmembranare formate din 4 sau 5 subuniti transmembranare care nconjoar un por prin care poate ptrunde n mod specific o anume specie de ioni. n funcie de ionul care poate strbate canalul ionic respectiv s-au descris canale pentru sodiu, canale pentru potasiu, canale pentru calciu, canale pentru clor, etc.. De regul aceste 4 sau 5 subuniti sunt formate din cte 4-6 segmente transmembranare numite motive, legate ntre ele prin anse intracelulare i extracelulare. Subunitile transmembranare pot fi identice sau pot fi diferite, n funcie de tipul de canal ionic. Uneori aceste subuniti trasmembranare sunt cuplate cu subuniti reglatoare. De obicei pe captul extracelular al canalului, pe subunitile formatoare ale porului sau pe subunitile reglatoare pot s existe situsuri de legare stereospecific a anumitor substane chimice. Exist ns i situaii cnd situsul de legare este situat altundeva dect la capatul extracelular al canalului. Legarea medicamentelor de situsurile de legare modific funcionalitatea canalului ionic respectiv. Cel mai adesea deschide canalul, l blocheaz sau modific capacitatea de influentare a funcionalitii canalului prin alte substane n cadrul aa-numitei modulri alosterice.

Un exemplu sugestiv n acest sens este receptorul nicotinic, care este un canal pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei de situsul su de legare situat la capatul extracelular al acestul canal, deschide canalul ionic. Sub influena gradientului electrochimic, ionul de sodiu ptrunde prin acest canal, activndu-se un curent de sodiu care este foarte intens i depolarizeaz membrana celular. Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependente ceea ce activeaz curentul de calciu. Influxul de calciu conduce la creterea concentraiei intracelulare a calciului iar concentraia intracelular a calciului va determina un efect specific - contracie muscular, secreie glandular, etc., n funcie de fiecare tip de celul n parte.

Alte substane acioneaz asupra altor canale ionice cu efecte foarte variate. Deschiderea canalului de clor spre exemplu are consecine inhibitorii, impiedicnd sau n orice caz ngreunnd stimularea celulei respective, deschiderea canalului de potasiu produce hiperpolarizare membranar, etc.

Este de remarcat c de fiecare dat acionarea unui canal ionic determin o succesiune de evenimente care se soldeaz cu un rspuns celular. Ca urmare a acionrii medicamentelor asupra canalelor ionice, fenomenele se produc foarte repede i de obicei medicamente care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au o laten de aciune foarte scurt, de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secund.

Receptorii cuplai cu proteinele G sunt indiscutabil cei mai rspndii receptori n organism. Ei sunt formai din 7 segmente transmembranare, notate de la SI la SVII, unite ntre ele prin 3 anse extracelulare i 3 anse intracelulare i avnd o poriune iniial liber extracelular i o poriune terminal liber intracelular. Situsul de legare al medicamentului de receptor este situat extracelular i de obicei implic segmentul SIII transmembranar. Uneori mpreun cu segmentul SIII este implicat i segmentul SIV sau SV sau chiar toate trei segmentele SIII, SIV i SV. Ansa a treia intrecelular, care unete segmentele transmembranare SV i SVI este cuplat cu o structur specific numit proteina G.

Proteina G este o structur format din 3 subuniti notate cu si . Fixarea medicamentului de situsul receptor, modific conformaia steric a complexului receptor-protein G de aa natur nct subunitatea a proteinei G se decupleaz de subunitile i . Subunitatea decuplat de subunitile i dobndete capacitatea de a fixa o molecul de guanozintrifosfat (GTP). Dup ce a fixat o molecul de GTP, subunitatea devine capabil s modifice funcia anumitor enzime intracelulare i aceast modificare a funciei enzimelor intracelulare este responsabil de efectul asociat stimulrii receptorului respectiv. Dar subunitatea are i proprieti catalitice, ea fiind capabil s hidrolizeze molecula de GTP fixat de ea, transformand-o n guanozinmonofosfat (GMP). n momentul n care molecula de GTP fixat pe subunitatea a fost hidrolizat, subunitatea se recupleaz cu subunitile i efectul su de modificare a funciei enzimelor intracelulare nceteaz. Pentru unii receptori cuplai cu proteinele G s-au descris i proprieti active ale complexului al proteinei G. Astfel, spre exemplu, complexul al proteinei G cu care sunt cuplai receptorii opioizi, atunci cnd s-a separat de subunitatea pare s fie capabil s deschid anumite canale de potasiu i s nchid sau s ngreuneze deschiderea anumitor canale de calciu.

Modul de funcionare al proteinei G realizeaz o adevrat amplificare a efectului generat de stimularea receptorului dar explic de asemenea o anume autolimitare a efectului farmacologic. Amplificarea se refer la faptul c durata efectului produs de legarea medicamentului de situsul receptor este mult mai lung dect timpul ct medicamentul rmne legat de receptor, durata efectului depinznd n fapt de timpul ct proteina G stimulat este capabil s modifice funcia acelor enzime intracelulare. Se apreciaz c medicamentul rmne legat de situsul receptor pentru perioade de timp de ordinul milisecundelor, pe cnd proteina G rmne activ perioade de timp de ordinul a cca. 10 secunde. Autolimitarea efectului declanat de cuplarea medicamentului de situsul receptor este datorat vitezei cu care subunitatea a proteinei G este capabil s hidrolizeze molecula de GTP fixat pe ea, hidroliza acestei molecule fiind cea care conduce la ncetarea efectului.

Se apreciaz n general c latena de aciune a medicamentelor care acioneaz prin intermediul receptorilor cuplai cu proteinele G este mai lung dect n cazul medicamentelor care acioneaz prin intermediul canalelor ionice, ea fiind, cel mai adesea, de ordinul secundelor, pn la un minut.

Iniial au fost descrise 2 tipuri de proteine G, notate cu Gs i Gi, ambele fiind capabile s modifice funcia adenilatciclazei, prima stimulndu-i activitatea (s de la stimulation, stimulare), celalat inhibandu-i-o (i de la inhibition, inhibare). Ulterior s-a constatat c exist i alte proteine G, capabile s modifice funcia altor enzime dect adenilatciclaza, i aceste din urm proteine G au fost numite proteine Go (o de la others, altele).

Adenilatciclaza este o enzim intracelular care transform adenozintrifosfatul (ATP) n adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) produs care, ulterior este metabolizat pn la adenozinmonofosfat (AMP) de ctre enzima numit fosfodiesteraz. AMPc este capabil s stimuleze o serie de proteinkinaze intracelulare. Aceste proteinkinaze sunt de obicei structuri tetramerice formate dintr-un dimer reglator i un dimer efector. Fixarea AMPc de aceste proteinkinaze desface dimerul reglator de dimerul efector, iar dimerul efector difuzeaz cu uurin n mediul intracelular i transfer molecule macroergice de ATP ctre enzime specifice crora le crete astfel activitatea. Efectul propriu-zis depinde de bagajul enzimatic al fiecrei celule. Spre exemplu, n ficat exist celule care conin mult glicogensintetaz creia AMPc i crete activitatea i n consecin se va sintetiza mult glicogen; la nivelul adipocitelor exist cantiti mari de lipaz; la nivelul fibrelor contractile exist lanuri uoare de miozin (aa numita myosin light chain kinase - MLCK), etc. Exist i posibilitatea ca, prin intermediul AMPc, receptorii cuplai cu proteinele G s influeneze funcionalitatea unor canale ionice. Spre exemplu n cazul receptorului olfactiv, care este un receptor cuplat cu o protein Gs, AMPc format ca urmare a stimulrii acestui receptor deschide unele canale de calciu care au, la captul lor intracelular, situsuri de legare pentru AMPc, prin intermediul crora AMPc poate deschide aceste canale. Influxul de calciu generat poate depolariza membrana celulara i s genereze astfel un influx nervos. n toate situaiile asemenea celor descrise, receptorii cuplai cu proteinele Gs cresc concentraia intracelular de AMPc pe cnd receptorii cuplai cu proteinele Gi scad concentraia AMPc, cu toate consecinele care decurg din aceasta.

Dintre proteinele Go mult discutat i descris a fost proteina Gq care este capabil s stimuleze activitatea fosfolipazei C. Aceast enzim hidrolizeaz fosfatidil-inozitol-difosfatul (PIP2), component normal al membranelor celulare, pe care l transform n inozitoltriforfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). DAG activeaz proteinkinaza C, care este o enzim membranar. IP3, care este o substan hidrosolubil, difuzeaz cu uurin n citoplasm i elibereaz calciul din depozitele intracelulare. Creterea concentraiei intracelulare a calciului activeaz calmodulina care, la rndul su, controleaz activitatea altor protein-kinaze. Limitarea efectului este datorat recaptrii calciului n depozite i hidrolizei IP3.

Este de remarcat c, cel puin n cazul receptorilor cuplai cu proteinele G, efectul medicamentului este realizat datorit interveniei unei o a doua substane, intracelulare, care la rndul su acioneaz asupra unor structuri specifice. Astfel AMPc acioneaz asupra proteinkinazelor sau deschide canale de calciu, IP3 elibereaz calciul din depozite, etc. Se poate afirma c medicamentele produc un anume efect celular deoarece transmit un anume mesaj celulelor respective. Este foarte clar c, n realitate, celula este cea care produce efectul, c efectul este specific fiecrui tip de celul n parte, n funcie de particularitile sale funcionale i de bagajul su enzimatic, i c acest efect este declanat de medicamentul care se limiteaz, practic ntotdeauna n exemplele de pn acum, s acioneze la exteriorul celulei, transmindu-i acesteia numai un mesaj. Medicamentul devine astfel un mesager. Dar, cel puin pentru receptorii cuplai cu proteinele G, mesajul transmis de medicament este preluat i transmis intracelular de un al doilea mesager, spre exemplu AMPc sau IP3. n asemenea context medicamentul devine un mesager de ordinul I sau mesager prim, pe cnd AMPc i IP3 devin mesageri de ordinul II sau mesageri secunzi.

Receptorii enzimatici sunt constituii dintr-o poriune transmembranar, de regul de mici dimensiuni, care unete o poriune extracelular i o poriune intracelular, relativ voluminoase. Situsul receptor este situat pe poriunea extracelular, iar poriunea intracelular are proprieti enzimatice. Fixarea agonistului de poriunea extracelular produce astfel de modificri sterice nct sunt activate proprietile enzimatice ale captului intracelular. Spre exemplu o tirozinkinaz. Uneori receptorii enzimatici se gsesc sub form monomeric iar fixarea agonistului de situsul receptor permite dimerizarea lor, forma dimeric fiind cea care are proprieti enzimatice. Cei mai cunoscui receptori enzimatici sunt receptorii pentru insulin.

Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din 2 subuniti: o subunitate efectoare i o subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Ct timp cele 2 subuniti sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare exist un situs receptor pentru medicamente. Fixarea agonistului de situsul receptor permite desprinderea subunitii efectoare de subunitatea reglatoare. Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului ptrunde n nucleu i modific procesele de sintez a unor proteine cu rol enzimatic. De obicei, sub influena acestui complex crete sinteza de ARN mesager, care prin intermediul ribozomilor crete sinteza anumitor proteine. Exist ns i situaii cnd se produce o scdere a sintezei de enzime ca urmare a inhibrii formrii de ARN messager. Modificarea cantitii i funcionalitii acestor enzime este responsabil de efectul farmacologic.

Este de remarcat c fenomenele care urmeaz cuplrii medicamentului cu receptorul farmacologic sunt foarte numeroase i laborioase, motiv pentru care latena efectului medicamentelor care acioneaz prin intermediul acestor receptori este foarte mare, de obicei de ordinul a 2 ore. Sinteza unor anume enzime reprezint un fenomen de amplificare de mare importan i de aceea efectul acestor medicamente este de obicei foarte intens. n fine, durata efectului acestor medicamente nu depinde practic de timpul ct medicamentul este cuplat de receptor ci de persistena n timp a enzimelor sintetizate sub influena sa. Astfel se poate ntampla ca efectul medicamentelor care acioneaz printr-un astfel de mecanism s persiste mult vreme dup dispariia medicamentului din organism.

Cele mai cunoscute medicamente care acioneaz prin intermediul acestor receptori sunt hormonii steroidieni.

1.3. Aciunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor i organismului n ansamblu

Acionarea unor receptori de ctre anume medicamente declaneaz ntotdeauna o succesiune de evenimente care amplific fenomenul i se finalizeaz cu un rspuns din partea celulei care conine receptorii respectivi: o contracie muscular, o secreie glandular, un proces metabolic, etc. Acionarea receptorilor mai multor celule dintr-un organ genereaz un rspuns al organului respectiv n ansamblul su. Rspunsul de organ se integreaz n sistemul biologic reprezentat de organismul ntreg astfel nct n final se nregistreaz un rspuns al organismului la medicamentul respectiv.

De obicei receptorii farmacologici corespund unor substane chimice endogene. Exist i situaii n care pentru anume receptori farmacologici nu exist substane chimice endogene cunoscute. Istoria ne arat c uneori suntem n situaia n care nu au fost descoperite nc acele substane chimice endogene corespunztoare receptorilor luai n discuie. S-ar putea ns ca anumite medicamente s acioneze prin intermediul unor situsuri receptoare care nu corespund unor substane chimice endogene. Spre exemplu, nu tim dac n viitor se vor descoperi sau nu unele barbiturice endogene.

De obicei, pe receptorii farmacologici exist situsuri receptoare specifice acestor substane endogene de care se fixeaz respectivele substane i au efect agonist asupra receptorilor n cauz. Regula este ca receptorii farmacologici s se denumeasc pornind de la agonistul fiziologic specific la care se adaug sufixul ergic. Exist astfel receptori adrenergici pentru adrenalin, receptori colinergici pentru acetilcolin, receptori serotononergici pentru serotonin, etc. Atunci cnd nu se cunoate un agonist fiziologic al unor receptori, receptorii respectivi denumesc de obicei dup primul agonist exogen cunoscut (exemplu receptori barbiturici). Nu este ns obinuit ca receptorii farmacologici s se denumeasc dup un blocant sau antagonist.

Se poate vorbi de o clasificare a receptorilor farmacologici n funcie de agonistul lor principal, de obicei agonistul fiziologic sau primul agonist descoperit sau inventat, atunci cnd nu se cunoaste un agonist fiziologic specific. Clasificarea receptorilor n funcie de agonistul lor specific nu se suprapune peste clasificarea receptorilor n funcie de structura morfofuncional a receptorilor. Exist situaii de receptori acionai de una i aceeai substan, dar care sunt foarte diferii din punct de vedere morfo-funcional. Spre exemplu, acetilcolina poate aciona att asupra unor receptori canale ionice receptorii nicotinici ct i asupra unor receptori cuplai cu proteinele G receptorii muscarinici. Pe de alt parte, un acelas tip morfofuncional de receptori poate conine situsuri receptoare pentru mai multe tipuri de agoniti. Astfel, spre exemplu, pe canalul de clor exist situsuri receptoare diferite, nvecinate ns, pentru acidul gamaaminobutiric (GABA), pentru benzodiazepine, pentru barbiturice i pentru unii steroizi. Aceasta face ca acest canal de clor s fie n egal msur receptor GABA-ergic, receptor benzodiazepinic, receptor barbituric. Cele 2 clasificri sunt pur i simplu 2 clasificri din puncte de vedere diferite.

Dou populaii de receptori farmacologici corespunztoare la 2 agonisti specifici diferii, difer ntre ele n mod esenial prin structura steric a situsului receptor care, dup cum se arta mai sus, trebuie s fie complementar structurii sterice a medicamentelor. Aceste diferene corespund de obicei i unor diferene funcionale. Uneori diferenele funcionale sunt foarte mari, aa cum este cazul ntre receptorii muscarinici i receptorii nicotinici. Alteori diferenele sunt mai mici din punct de vedere structural dar semnificative din punct de vedere funcional. Spre exemplu, receptorii dopaminergici sunt toi receptorii cuplai cu proteinele G, dar receptorii de tip D1 i D5 sunt cuplai cu proteine de tip Gs pe cnd receptorii de tip D2, D3 i D5 sunt cuplai cu proteine de tip Gi. Manipulrile chimice ale diferitelor substane cu aciuni biologice i analiza relaiei structur chimic-activitate farmacologic a permis, de-a lungul timpului, identificarea foarte multor tipuri i subtipuri de receptori farmacologici, care difer ntre ele prin structura steric a situsului receptor, dar i din punct de vedere funcional. De obicei, tipurile de receptori farmacologici se noteaz cu litere ale alfabetului latin n ordinea cronologic a descoperirii lor, iar subtipurile se noteaz cu numere arabe, de asemenea n ordinea cronologic a descoperirii lor.

n ultima vreme a aprut posibilitatea cunoaterii structurii receptorilor farmacologici i prin alte metode dect descoperirea sau inventarea unor agoniti selectivi, spre exemplu prin clonare. Prin astfel de metode a aprut posibilitatea descoperirii de subtipuri de receptori farmacologici pentru care nu se cunosc nc agoniti specifici, nici endogeni, nici exogeni. Pentru corecta exprimare a faptelor, atunci cnd tipurile sau subtipurile receptorilor farmacologici sunt notate cu litere sau combinaii de litere si cifre, se obinuiete ca tipurile i subtipurile pentru care se cunosc agoniti specifici s fie notai cu majuscule (litere mari) iar tipurile i subtipurile pentru care nu se cunosc nc agoniti specifici s se noteze cu minuscule (litere mici). Spre exemplu, au fost descrise 5 subtipuri de receptori colinergici muscarinici notai, ntr-o perioad cu M1, M2, M3, m4 i m5.

Cunoaterea unor subtipuri de receptori pentru care nu se cunosc nc agoniti specifici a deschis posibilitatea cutrii de agoniti specifici pornind de la structura cunoscut a receptorilor, invers dect n farmacologia clasic n care exista posibilitatea cunoaterii unor subtipuri de receptori numai n msura n care se descopereau sau se inventau substane agoniste specifice. Aceast nou metod de abordare a cercetrii farmacologice este numit de unii autori farmacologie invers. n mod evident aceast farmacologie este invers numai din punctul de vedere al demersului cercetrii tiinifice.

n general se poate aprecia c o substan are cu att mai multe efecte cu ct receptorii si se gsesc n mai multe organe, iar efectul su asupra unui anume organ este cu att mai intens cu ct densitatea receptorilor si n organul respectiv este mai mare. Astfel spre exemplu, adrenalina are un foarte intens efect vasoconstrictor asupra vaselor sanguine cutanate, foarte bogate n receptori alfa-adrenergici, dar nu are practic efect vasoconstrictor asupra arterelor coronare care nu dein astfel de receptori. Se apreciaz c substanele care au receptori n foarte multe organe sunt, n general, greu de mnuit din punct de vedere terapeutic deoarece un posibil efect favorabil asupra unui organ bolnav poate fi nsoit de multe efecte nefavorabile asupra altor organe sntoase. Pe de alt parte, o substan ai cror receptori sunt distribuii n puine zone din organism au n general puine utilizri terapeutice.

Substanele endogene corespunztoare receptorilor farmacologici au rol reglator n organism. Ele particip n reglarea funciilor organelor, aparatelor i sistemelor organismului prin diverse sisteme de reglare: sistemul nervos, sistemul endocrin, sistemul autacoizilor, sistemele metabolice. Dup cum se arta mai sus, aceste substane endogene sunt ntotdeauna agoniti ai receptorilor farmacologici. Cel mai adesea exist o dubl reglare a funciilor organismului printr-un sistem tonic care are o component care produce o cretere a funcionalitii i o component care produce o scdere a funcionalitii. Echilibrul dinamic ntre cele 2 componente asigur funcionalitatea normal a structurilor organismului. Exist ns i situaii cnd controlul anumitor funcii se face de o manier fazic nu tonic. n aceste din urm situaii, un anume sistem de reglare comand o anume activitate pentru o anume perioad de timp.

Administrarea de substane agoniste produce practic acelai efect cu creterea cantitii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizeaz un control tonic, administrarea agonistului are acelai efect cu creterea tonusului agonistului fiziologic. Pentru sistemele care realizeaz un control fazic, administrarea agonistului declaneaz activitatea specific agonistului fiziologic.

Dup cum se arta mai sus, antagonitii competitivi sau blocanii nu produc nici un fel de efect asupra unui organ izolat. La nivel de organism ntreg ns, administrarea unui blocant scoate practic din funcie, sau n orice caz diminueaz, activitatea unui anume sistem de reglare (cel pe care l interfer). Prin aceasta, n cazul sistemelor tonice, crete ponderea sistemului cu efecte contrare. Aceasta face ca la nivel de organism ntreg, blocantele receptorilor farmacologici s aib efecte inverse agonitilor, dac exist un control tonic al agonistului fiziologic. Astfel, spre exemplu, asupra nodului sinusal al inimii, blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei i asemntoare efectelor acetilcolinei, iar blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse acetilcolinei i asemntoare adrenalinei. Efectele unei substane agoniste sau antagoniste asupra unui anume organ, aparat, sau sistem sunt n mare msur dependente de importana sistemului de reglare interceptat pentru respectiva structur. Astfel, spre exemplu, substanele care intercepteaz sistemul adrenergic au efecte mult mai importante asupra aparatului cardio-vascular al carui control este dominant simpatic dar au efecte puin semnificative asupra aparatului digestiv care este controlat dominant parasimpatic. n contrapartid, pentru medicamentele care acioneaz n domeniul colinergic, relaia este invers.

Dac exist un control fazic blocantul nu va avea nici un efect, ns va mpiedica declanarea efectului caracteristic al agonistului fiziologic. Cu alte cuvinte, n astfel de situaii blocantul nu produce o scdere a funciei ci mpiedic stimularea acestei funcii. Spre exemplu, nu este posibil stimularea secreiei clorhidropeptice de ctre anumii stimuli dac sunt blocai anumii receptori farmacologici la nivelul stomacului: receptori colinergici, sau receptori histaminergici, etc.Uneori, la nivel de organ exist sisteme de reglare care amplific efectul medicamentului sau chiar l modific din punct de vedere calitativ. Spre exemplu, o substan care produce o depolarizare a nodului sinusal al inimii va genera, prin propagarea impulsului, o depolarizare a ntregului cord ceea ce constituie n fapt o amplificare a efectului la nivel de organ, iar aceast depolarizare va genera o contracie cardiac, ceea ce n fapt reprezint un alt rspuns dect cel produs de medicament stricto sensu.

Exist situaii n care, prin sisteme de reglare ale aparatelor sau sistemelor, aciunea unui medicament la nivelul unui organ are consecine la nivelul ntregului aparat sau sistem. Spre exemplu creterea forei de contracie a miocardului poate avea drept consecin creterea debitului cardiac i poate chiar a tensiunii arteriale. Sau vasodilataia produs de un medicament prin aciune la nivelul vaselor de snge poate declana reflexe simpatice tahicardizante, medicamentul ajungnd s influeneze cordul dei nu acioneaz direct asupra inimii.

Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism ntreg care fac ca acionarea asupra unui organ aparinnd unui anume aparat sau sistem s aib consecine funcionale asupra altor aparate sau sisteme. Astfel, spre exemplu, un medicament care crete fora de contracie a miocardului poate s creasc debitul cardiac i prin aceasta fluxul plasmatic renal, ceea ce poate avea drept consecin creterea filtrrii glomerulare i a diurezei. Sau mpiedicarea reabsorbiei tubulare a sodiului la nivel renal poate crete cantitatea de sodiu din organism i astfel s creasc tensiunea arterial.