bloqueadores neuromusculares

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES: FARMACOLOGIA E USOS CLÍNICOS

Alberto Vieira PantojaHUAP/UFF

HUGG/UniRioHERF/SES

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“When the night has come And the land is dark And the moon is the only Light we'll see No I won't be afraid No, I won't be afraid Just as long as you stand Stand by me”

John Lennon

Bloqueadores NeuromuscularesHistórico

1942: dTc é considerada segura para uso em anestesia geral.

1943: relato de 131 pacientes sob anestesia geral com o uso de dTc.

1952: introduzida no uso clínico a succinilcolina. 1954: Aumento de mortalidade de seis vezes nos

pacientes que receberam dTc. 1967: Pancurônio Década de 80: Vecurônio e atracúrio Década de 90: Mivacúrio, rocurônio e cisatracúrio Século XXI: Rapacurônio, sugammadex e gantracúrio

Bloqueadores NeuromuscularesHistórico

“...o primeiro uso dos...bloqueadores neuromusculares...não apenas revolucionou a prática anestésica, mas também iniciou a era da cirurgia moderna e tornou possível um avanço explosivo no desenvolvimento da cirurgia cardiotorácica, neurocirurgia e nos transplantes de orgãos.”

Foldes e coauthors, 1952

Bloqueadores NeuromuscularesClassificação

Despolarizantes: aqueles que produzem seus efeitos a partir da despolarização sustentada da placa motora.

Adespolarizantes: aqueles cujos efeitos advêm da inibição competitiva da ligação da acetilcolina ao receptor nicotínico juncional, impedindo a despolarização da placa motora.

Bloqueadores NeuromuscularesRelações de estrutura e atividade

Todos os bloqueadores neuromusculares são compostos de amônio quaternários para poderem se assemelhar a molécula de acetilcolina (Ach) que possui um nitrogênio quaternário, que é o reponsável pela atração da Ach pelo receptor nicotínico.

“Vá até onde puder ver; quando lá chegar poderá ver ainda mais longe.”

Goethe

Bloqueadores NeuromuscularesDespolarizantes: Succinilcolina

Atualmente a succinilcolina é o único agente comercialmente disponível com início de ação rápido e duração ultra-rápida, bem como o único agente despolarizante.

ED95: 0,3 mg/kg Na dose de 1 mg/kg produz relaxamento em

1 minuto, e recuperação de 90% do T1 em 9 a 13 minutos.

A rapidez da recuperação se deve a metabolização pela butirilcolinestrase.


Fatores que afetam a metabolização da Sch:– Doença hepática– Idade avançada– Subnutrição– Gravidez– Queimaduras– ACO– iMAO– Ecotiofato

– Drogas citotóxicas– Neoplasias– Drogas

anticolinestrásicas– Metoclopramida– Bambuterol (terbutalina)– Esmolol


Número de dibucaína– A dibucaína é um anestésico local capaz de inibir

a atividade da butirilcolinesterase, sendo mais eficaz na forma normal que na atípica.

– Em pacientes com a forma normal da butirilcolinesterase esta é 80% inibida pela dibucaína, sendo o número de dibucaína = 80

– Na presença da forma atípica, o número de dibucaína cai podendo chegar a 20

– O número de dibucaína não se refere a concentração sérica de butirilcolinesterase nem à sua ação sob o substrato. Servindo apenas como indicador da presença da forma atípica da enzima


Prolongada por 4 a 8 horas

20-301/3200AAHomozigota atípica

Aumentada 50 a 100%

50-601/480UAHeterozigota atípica

Normal70-80NormalUUHomozigota típica

Resposta a Sch ou

mivacúrio

Número de

dibucaína

Incidência

Genótipo

Tipo da enzima

Relação do número de dibucaína e a duração da ação da Sch e do mivacúrio

Bloqueadores NeuromuscularesDespolarizantes: efeitos colaterais da Sch

Cardiovasculares:– Bradicardia sinusal: envolve a ativação dos

receptores muscarínicos cardíacos no nodo sinusal. Tem incidência maior na segunda dose administrada após curto intervalo da primeira.

– Ritmo nodal– Arritmias ventriculares: reduz o limiar para

arritimias ventriculares. Eleva os níveis séricos de catecolaminas e potássio, além de poder produzir escapes ventriculares ao reduzir a FC.


Hipercalemia:– Em pacientes normais a administração de Sch

produz uma elevação do potássio sérico de 0,5 mEq/l.

– Hipercalemia severa pode ser desencadeada em pacientes com acidose metabólica e hipovolemia

– Pacientes com infecção abdominal há mais de 1 semana considerar hipercalemia

– Uma semana após trauma maciço até cerca de seis semanas, existe o risco de hipercalemia, que é prevenida pelo uso de dTc.


Hipercalemia:– Proliferação de receptores extra-juncionais:

Doença neuromuscular AVE com hemiplegia Síndrome de Guillain-Barré

– Tratamento imediato com: Hiperventilação Gluconato de cálcio Bicarbonato de sódio 1 mg/kg Glicoinsulinoterapia: 10U de insulina regular em 50 ml

de glicose 50% em adultos ou 0,15U/kg de insulina em 1 ml/kg de glicose 50%


Aumento da PIO– A utilização de Sch precedida por um bloqueador

adespolarizante é técnica segura para pacientes com lesão do globo ocular

Aumento da pressão intragástrica– Efeito variável, parece ter relação com a

intensidade da fasciculação dos músculos abdominais.

– Não observado em crianças.– Reduzido com a utilização de pré-curarização– Cuidado com gestantes, pacientes com ascite,

obstrução intestinal ou hérnia de hiato


Aumento da PIC– Não ocorre após pré-curarização

Mialgia– Incidência de 0,2 a 89%– Maior prevalência em cirurgias pequenas,

ambulatoriais, especialmente em mulheres.– A pré-curarização tem papel duvidoso na sua

prevenção– Inibidores da síntese de prostaglandina tem se

demonstrado eficazes na sua prevenção– Podem ocorrer em cirurgias ambuilatoriais a

despeito da não utillização de Sch Espasmo do masseter

Bloqueadores NeuromuscularesDespolarizantes: usos clínicos da Sch

Seqüência rápida de intubação:– 1 vs 0,6 mg/kg– Pré-curarização:

A dose deve ser aumentada em 50% Retarda o início de ação e produz condiçoes

de intubação piores

– Aumenta a profundidade do bloqueio dos bloqueadores adespolarizantes administrados na seqüência, prolonga a duração do atracúrio e do rocurônio

Bloqueadores NeuromuscularesDespolarizantes: bloqueio de fase 2

Decorre da administração de doses muito elevadas de Sch ou de sua utilização prolongada

Na monitorização do bloqueio observa-se a mudança do padrão despolarizante para o adespolarizante, normalmente acompanhado pela necessidade de aumento na dose de infusão

O antagonismo do bloqueio de fase 2 com anticolinesterásicos é controverso, mas valores de TOF < 0,4 normalmente indicam recuperação pronta do bloqueio após o uso de neostigmine ou edrofônio.

Bloqueadores NeuromuscularesDespolarizantes: bloqueio de fase 2

SimSim NãoTaquifilaxia

>64-52-3Dose cumulativa mg/kg

Crescentemente prolongada

Rápida a lentaRápidaRecuperação

AntagonizaPouco efeitoAumentaEdrofônio

< 0,40,4-0,7> 0,7Relação T4/T1

Fadiga marcanteFadiga moderadaNormalTOF

PresenteLeveAusenteFacilitação pós-tetânica

FadigaFadiga leveSem fadigaTétano

Fase 2Transição Fase 1 Característica

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes

“A melhor maneira de ser livre é

ser culto”.

José Martí

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: classificação conforme a estrutura química

Benzilisoquinolíneos: – dTc– Metocurarina– Atracúrio– Cisatracúrio– Mivacúrio

Esteróides:– Pancurônio– Vecurônio– Rocurônio– Pipecurônio

Clorofumaratos Derivados do diester

tropinil Derivados do èter

fenólico– Galamina

Derivados da toxiferina:– Alcurônio

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: classificação conforme a duração do efeito

Longa duração:

– Pancurônio– Pipecurônio– dTc– Metocurarina– Doxacúrio– Galamina– Alcurônio

Duração intemediária:– Rocurônio– Vecurônio– Atracúrio– Cisatracúrio

Curta duração– Mivacúrio

Ultra-rápidos– Gantracúrio

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: farmacocinética e farmacodinâmica

Para a maioria dos BNM o processo de distribuição é mais veloz que a metabolização.

O volume de distribuição que se encontra aumentado na insuficiência hepática e renal faz com que após uma dose de BNM os níveis séricos sejam menores que os esperados. Mas a baixa ligação proteíca dos BNM faz com que a queda da proteinemia não tenha efeito na distribuição da droga.

A recuperação do bloqueio só estará prejudica nos casos de insuficiência renal nos casos de infusão prolongada ou doses elevadas.

A relação concentração plasmática/efeito apresenta histerese

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: Dose

A dose de intubação normalmente é o dobro da ED95

Em casos de IOT com Sch ou pacientes previamente intubados utilizar doses ligeiramente menores que a ED95

Para manutenção do relaxamento devemos administrar ¼ (BNM de duração intermediária) ou 1/10 (BNM de longa duração) após evidência de recuperação no TOF

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: Dose (mg/kg)

0,080,10,050,2-0,250,08Mivacúrio

0,150,30,10,6-1,00,3Rocurônio

0,040,050,020,15-0,20,05Cisatracúrio

0,150,30,10,5-0,60,23Atracúrio

0,030,050,020,1-0,20,05Vecurônio

0,030,040,01-0,0150,08-0,10,05Pipecurônio

0,020,00250,005-0,010,05-0,080,025Doxacúrio

0,030,050,020,08-0,120,07Pancurônio

Dose para relaxamento

Halogenados

Dose para relaxamento

N2O

Dose suplementar

após IOT

Dose de IOT

ED95

(O2/N2O)Droga


A manutenção do relaxamento com infusão contínua também é possível nos casos de BNM de duração rápida ou intermediários. Devendo-se usar como parâmetro a presença de 1 resposta no TOF (bloqueio de 90 a 95%)


9-12Rocurônio

0,8-1Vecurônio

1-2Cisatracúrio

4-12Atracúrio

3-15Mivacúrio

Dose de infusão (mcg/kg/min)

Droga

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: IOT

O tempo até o relaxamento é um fator primordial no manejo do paciente para a IOT, sendo menor quanto menor a potência molar.

Os músculos que apresentam relação com a IOT (adutor laríngeo, masseter e diafragma) são relaxados mais rapidamente que o adutor do polegar

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: IOT rápida

O padrão-ouro é a Sch Quando a Sch é contra-indicada é se

faz necessário IOT rápida:– Priming (10% da dose de IOT 2 a 4 min

antes da dose total)– Altas doses (4 vezes a ED95)– Combinação de BNM (mivacúrio e

rocurônio)

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: IOT rápida

Pré-oxigenação Assegurar que o paciente esteja

anestesiado através de doses adequadas de anestésicos

IOT em 60 a 90 segundos deve ser considerado aceitável

Pressão na cricóide após o hipnótico

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: baixas doses para IOT

Reduz o tempo para recuperação do bloqueio Reduz a necessidade de anticolinesterásico Se baseia em:

– O relaxamento dos músculos do laringe é mais importante que o do adutor do polegar

– Não é necessário bloqueio completo na laringe ou diafragma para obtermos condições satisfatórias de IOT

Recomenda-se rocurônio na dose de 0,25 a 0,5 mg/kg

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: metabolismo e eliminação

Laudanosina016%Hoffman (77%)Cisatracúrio

Laudanosina010-40%Hoffman e esterases (60-

90%)

Atracúrio

Inativos0<5%Pseudocolinesterase (95-99%)

Mivacúrio

??Cisteína (rápida) e esterases (lenta)

Gantracúrio

Succinilmonocolina cuja

metabolizaçãoé mais lenta que a da

Sch

0< 2%Pseudocolinesterase (98-99%)

Sch

MetabólitosEliminação hepática

Eliminação renal

MetabolismoDroga

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: metabolismo e eliminação

10-20%80-90%0Alcurônio

<10%>90%0Doxacúrio

produzido em pequena quantidade

<10%>90%Cerca de 10%

Pipecurônio

3-OH metabólito acumula na IRC

15%85%Hepático (10-20%)

Pancurônio

>70%<10%0Rocurônio

3-desacetilvecurônio acumula (IRC)

50-60%40-50%Hepático (30-40%)

Vecurônio

MetabólitosEliminação hepática

Eliminação renal

Metabolismo

Droga

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: efeitos adversos

Efeitos autonômicos:– Margem de segurança autonômica: é a

relação entre a ED95 para relaxamento e a ED50 para efeitos autonômicos.(bloqueio vagal ou ganglionar simpática). A reação é: Ausente em valores > 5 Fraca entre 3 e 4 Moderada entre 2 e 3 Severa se igual ou menor que 1


Manifestações cardiovasculares:– Hipotensão: liberação de histamina e bloqueio

ganglionar (dTc)– Taquicardia: ação vagolítica (M2) estimulação

simpática direta e indireta (pancurônio e galamina)– Arritmias: a incidência de arritmias na combinação

halotano-pancurônio parece estar aumentada. Galamina e dTc parecem reduzir a incidência de arritmias induzidas por adrenalina

– Bradicardia


Efeitos respiratórios:– O bloqueio dos receptores M2 com maior

afinidade que os M3 pelo rapacurônio explica a incidência elevada de broncoespasmo durante o uso desta droga.


Liberação de histamina: normalmente decorrem da administração rápida de grandes doses de alguns BNM– Eritema: face, cervical e tronco– Hipotensão e taquicardia reflexa– Broncoespasmo é raro– Curta duração (1 a 5 minutos), de forma dose

dependente– A hipotensão pode ser prevenida por anti-

histamínicos, mas também por anti-inflamatórios não esteroidais

– Tende a não recorrer durante a anestesia.


Reações alérgicas:– Em anestesia: 1:1000 a 1:25000. Metade

desencadeada por BNM (especialmente Sch)

– Reação cruzada com outros BNM (60% se houver história de anafilaxia); alimentos, cosméticos, desinfetantes e material industrial

– Ausência de padronização dos testes– A inibição da histamina-N-metiltransferase

ocorre com doses clínicas de vecurõnio


Reações alérgicas: tratamento– Corrigir hipoxemia

Oxigênio a 100%, imediatamente IOT em casos de angioedema em expansão

– Inibir a liberação de mediadores Adrenalina 10 a 20 mcg/kg, imediatamente Anti-histamínicos e corticóides: controverso

– Reestabelecer a volemia Colóides ou cristalóides Noradrenalina ou fenilefrina enquanto se repõe a

volemia

– Tratar arritmias

Bloqueadores NeuromuscularesAdespolarizantes: interações medicamentosas

Interação entre BNMa:– A relação costuma ser aditiva quando envolve 2

agentes da mesma classe e sinérgica quando envolve drogas de classes diferentes

– A administração de uma dose de manutenção de um agente de duração intermediária após uma dose inicial de um agente de longa duração normalmente prolonga o bloqueio.

Interação com a Sch:– Normalmente antagonismo


Anestésicos inalatórios– Potencializam o bloqueio de acordo com a

duração da anestesia, agente (desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > TIVA) e a concentração usada

– Pode decorrer de: Efeito central no motoneurônio alfa Inibição dos receptores nicotínicos pós-

sinápticos Aumento da afinidade do antagonista pelo seu

sítio receptor


Antibióticos– Aminoglicosídeos, como polimixinas,

lincomicina e clindamicina potencializam os efeitos dos BNMa, por atuarem pré e pós-sinápticamente. A reversão do bloqueio também é comprometida

– Tetraciclinas atuam apenas atividade pós-sináptica

– Beta-lactâmicos parecem ter pouca influência


Temperatura: a hipotermia prolonga a duração do bloqueio– Reduz a depuração e prolonga duração

(vecurônio e rocurônio)– Lentifica a via de Hoffman– Lentifica a condução dos estimulos

neurais– Interfere com a monitorização– Não afeta o metabolismo ou a ação do

neostigmina


Magnésio– Potencializa o bloqueio– Atrasa a recuperação– Prejudica a reversão– Age na membrana pré-sináptica e na pós-sináptica– Recomenda-se a redução na dose e monitorização

em pacientes recebendo Mg– Sua interação com a Sch é controversa

Cálcio– Diminui a sensibilidade aos BNMa– Acelera a recuperação do bloqueio


Lítio– Inibe a liberação pré-sináptica de Ach– Inibe a contração muscular– Potencializa os BNMa– Provavelmente prolonga a recuperação do

bloqueio despolarizante– A administração de BNM a pacientes em

uso de lítio deve ser feita de maneira titulada e em doses reduzidas


Anestésicos locais– Agem na membrana pré e pós-sináptica, além da

muscular– Em altas doses interrompem a TNM, em doses

baixas potencializam os efeitos dos BNM– Procaína inibe a pseudocolinesterase

Antiarrítmicos– Quinidina potencializa os efeitos dos BNM e

impede a reversão do bloqueio pelo edrofônio– Os bloqueadores dos canais de cálcio podem

promover interações, mas o significado clínico é pequeno


Anticonvulsivantes:– Pacientes sob terapia crônica apresentam

resistência aos BNMa, que pode estar relacionada ao aumento da fração ligada e/ou a uma hiperexpressão de receptores, o que explica o aumento na sensibilidade a Sch. Cuidado com a hipercalemia!


Diuréticos– A furosemida parece potencializar os

efeitos dos BNMa, possivelmente por inibir a síntese de AMPc

– Acetazolamida pode ter influência na atividade dos anticolinesterásicos

– Manitol não interfere no BNM


Outras drogas– Dantrolene: interfere na resposta muscular

ao estímulo e não na JNM– Azatioprina: leve antagonismo dos BNMa– Corticóides: antagoniza os BNM

Aumenta a liberação de Ach Bloqueio do canal do nAchR

– Antiestrogênicos (tamoxifen): potencializa os BNMa

“A morte do homem começa

no instante em que ele

desiste de aprender.”

Albino Teixeira

Bloqueadores NeuromuscularesRecuperação do bloqueio

TOF: 0,7 vs 0,9– TOF de 0,6-0,7 se associam a com a

queda do tônus do EES, diminuição da coordenação da musculatura esofágica durante a deglutição e disfunção faríngea com aumento de 4 a 5 vezes do risco de aspiração

– A paralisia residual provoca queda no estímulo ventilatório hipóxico

Bloqueadores NeuromuscularesAntagonismo do bloqueio residual

Anticolinesterásicos: são utilizados para aumentar a concentração de Ach na fenda sináptica– Normamalmente bloqueiam a Achase– Podem estimular a liberação de Ach– Podem bloquear canais de potássio– Podem ter efeito agonista direto

Bloqueadores NeuromuscularesReversão: fatores determinantes

Profundidade do bloqueio– Neostigmine (70 mcg/kg) acelera em 40% a

recuperação espontânea do bloqueio do vecurônio e do rocurônio independente da profundidade do bloqueio

– Como o tempo entre a administração do anticolinesterásico e a recuperação total é menor quando há recuperação espontânea, é prudente aguardar até o aparecimento da terceira resposta ao TOF


Profundidade do bloqueio– Neostigmine (70 mcg/kg) acelera em 40% a recuperação

espontânea do bloqueio do vecurônio e do rocurônio independente da profundidade do bloqueio

– Como o tempo entre a administração do anticolinesterásico e a recuperação total é menor quando há recuperação espontânea, é prudente aguardar até o aparecimento da terceira resposta ao TOF

– O ápice da ação da neostigmina é conseguido em 10 min. Uma dose de 70 mcg/kg que não produziu reversão adequada em 10 min dependerá a partir daí da taxa de recuperação espontânea


Antagonista administrado– Em ordem de velocidade de recuperação:

Edrofônio > neostigmina > piridostigmina, mas depende da profundidade do bloqueio

Dose do antagonista– Doses elevadas tendem a acelerar mais a

recuperação, mas existe um teto– Não há potencialização na mistura de

anticolinesterásicos Taxa de recuperação espontânea Concentração de halogenado presente

durante a reversão

Bloqueadores NeuromuscularesReversão: considerações clínicas

Quando antagonizando um bloqueio profundo (10% de recuperação ou 1 resposta presente no TOF) utilizar 70 mcg/kg de neostigmine, e aguardar até a recuperação do bloqueio

Para bloqueios menos intensos podemos utilizar doses menores e repeti-las em 10 minutos caso não haja recuperação

Não utilizar dose total de neostigmina maior que 70 mcg/kg

Bloqueadores NeuromuscularesReversão: fatores que interferem com o antagonismo

Estado acido-básico– Acidose respiratória– Alcalose metabólica

Distúrbios eletrolíticos– Hipocalemia

Outros– Verapamil– Hipotermia– Antibióticos

Bloqueadores NeuromuscularesReversão: efeitos colaterias

Cardiovasculares:– Para prevenir os efeitos muscarínicos

utiliza-se atropina ou glicopirrolato– Podem produzir arritmias, principalmente

nos casos de disautonomia– Pacientes sob risco de arritmia deve se

dar preferência ao glicopirrolato a a infusão deve ser lenta (2 a 5 min)

Náuseas e vômitos

Bloqueadores NeuromuscularesReversão: farmacocinética e farmacodinâmica

9,58,69,1Depuração

0,30,30,2Volume do compartimento

central

11011377t ½ beta

7,26,73,4t ½ alfa

EPNDroga

3,93,14,8

0,30,40,3

304379181

7,03,92,5

EPN

Insuficiência renal

Bloqueadores NeuromuscularesReversão: outros agentes

SUGAMMADEX

Bloqueadores NeuromuscularesPopulaçoes especiais

Lactentes Idosos Obesos

– Dose 20% maior que o peso ideal– Recuperação prolongada após rocurônio,

vecurônio e doxacúrio Insuficiência renal severa Doença hepato-bliliar Queimados:

– Resistência aos BNMa– Hipersensibilidade a Sch (24h a 2 anos)

Bloqueadores NeuromuscularesPopulaçoes especiais

Super-expressão do nAchR– Lesão medular– AVE– Queimado (>25%)– Imobilidade prolongada– Exposição prolongada

a BNM– Esclerose múltipla– Guillain-Barré

Sub-expressão do nAchR– Miastenia– Intoxicação por

anticolinesterásicos– Intoxicação por

organofosforados

A única coisa necessária para o triunfo do mal é o homem bom não fazer nada

Edmund Burke

Bloqueadores NeuromuscularesBibliografia

1- Gary R. Strichartz, Charles B. Berde in Miller’s Anesthesia, Sixth Edition, 2005.

2- Robert K. Stoelting in Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, Third Edition, 1999.

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Health & Medicine

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