Farmacocinética

• Para que un fármaco realice alguna actividad terapéutica o toxica debe alcanzar una cierta concentración en la Biofase.

• Para ello se deben cumplir ciertos procesos:– Absorción, es decir, la entrada del

fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.

• Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos.

• Eliminación del fármaco– principalmente hepático o por excreción

del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.

Concentración Plasmática

Variabilidad Invidividual

• Al administrar cierta dosis de un medicamento es un grupo de personas observaremos un efecto “esperado” en gran parte de ellos.

• Pero existirán pacientes en los cuales no observaremos efecto alguno o efectos tóxicos.

• Esto se da por factores que alteran procesos farmacocineticos.

• Factores fisiológicos, como el patrón genético, la edad, los hábitos dietéticos, la ingesta de alcohol o el hábito de fumar. Son particularmente importantes las diferencias entre el niño, el adulto y el anciano, así como la influencia del embarazo.

• Factores patológicos, como la existencia de alteraciones de la función renal, hepática o cardíaca.

• Factores yatrógenos, es decir, las interacciones entre fármacos administrados simultáneamente que puedan alterar la respuesta.

Mecanismos de Transporte

• Difusión Pasiva:– Es el mecanismo de transporte más

habitual, la mayoría de los fármacos son de tamaño pequeño a mediano lo que permite su paso a través de las membranas a favor del gradiente de concentración.

–>velocidad si existe > gradiente, < tamaño del fármaco y > liposolubilidad

• La liposolubilidad esta relacionada con el grado de ionización del fármaco.

• “porción ionizada no se absorbe”• La porción no ionizada va a difundir

hasta llegar a un equilibrio.

Transporte Activo

• De esta forma el transporte es contra el gradiente electroquímico.

• En este proceso se requiere energía (ATP)

• Con frecuencia se asocia al transporte de iones (H+ , Na+).

Debe ser• Saturable a una concentración que ocupe todos

los puntos de fijación de la proteína transportadora.

• Debe permitir la posibilidad de una inhibición competitiva con sustancias afines.

• Puede ser inhibida por mecanismos o sustancias que interfieran con la producción de energía (cambios de temperatura, atmósfera anaerobia o inhibidores metabólicos como el cianuro), por sustancias que interfieran con las proteínas transportadoras (la uabaína inhibe la ATPasa de la bomba de Na+) y por la carencia de sustancias necesarias para la síntesis o funcionamiento de las proteínas transportadoras.

Otros

• Se han observado hendiduras intercelulares en algunos capilares sanguíneos los que facilitaría la “FILTRACIÓN” a través de estos.

• La velocidad depende del tamaño de la molécula y de la hendidura, del gradiente de concentración, de la presión hidrostática (arterial) y coloidosmotica (venosa).

Difusión facilitada

• En la difusión facilitada se utiliza una proteína transportadora, pero sin gasto de energía, ya que el transporte se realiza en favor del gradiente de concentración.

• Esta difusión puede saturarse e inhibirse competitivamente. (glucosa en la membrana de hematíes)

• Las macromoléculas se transportan a través de sistema de ENDOCITOCIS y EXOCITOCIS.

• Los Ionósforos son pequeñas moléculas sintetizadas por microorganismos, que en la membrana aumentan su permeabilidad. Aumentan permeabilidad a iones o ser formadores de canales.

• Los Liposomas se utilizan también para favorecer el acceso de fármacos a diversas células.

• Estos son estructuras sintéticas formadas por una o más bicapas de fosfolípidos que acomodan en su interior fármacos liposolubles o hidrosolubles.

Absorción

• Liberación del fármaco de su forma farmacéutica.

• Disolución.• Transporte.• Eliminación pre-sistémica.

La absorción depende de:

• Características fisicoquímicas del fármaco.

• Características de la preparación farmacéutica.

• Características del lugar de absorción.

• Eliminación pre- sístemica y fenómeno de primer paso hepático.

Vías de Adminisración

• Vía Oral (Enteral)– Depende de la forma farmacéutica, ya que

condiciona la disolución del fármaco. (recubrimiento entérico, liberación retardada)

– La absorción se produce en el estomago y especialmente en el duodeno, por difusión. Aunque también existe el fenómeno de transporte activo (levodopa) y filtración a través de poros intercelulares (Furosemida).

– Cómoda y barata.

• Vía sublingual (obvia primer paso hepático).

• Vía Rectal.– Absorción errática.–> absorción de propanolol y

metoclopramida–> absorción de soluciones o geles.– Incomoda.

Vías Parenterales

• Intravenosa–Más rápida.– 100% de Biodisponibilidad.–> Probabilidad de reacciones adversas.

• Intrarterial (exámenes) y para alcanzar gran concentración en la zona (fibrinoliticos).

• Intramuscular, de preferencia para fármacos que por vía oral se absorben mal.

– Acción más rápida gracias a vascularización.

• Vía Subcutanea

• Otras Vías– Dermica– Vía Nasal– Vía Intratecal, Epidural, Intraventricular

(SNC).– Vía Inhalatoria (1 a 20 micras)

• Intraperitoneal (dialisis).• Vía conjuntival, Vesical, Vaginal,

Uretral– Sobre las mucosas (Local)

Cinética de Absorción• La cinética de absorción cuantifica la

entrada de fármaco en la circulación sistémica y engloba los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, disolución, absorción propiamente dicha y eliminación presistémica.

• Incluye el estudio de la velocidad de absorción, de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran.

Velocidad de Absorción

• Es el número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo.

• Depende de la constante de absorción y del número de moléculas que se encuentren en solución en el lugar de absorción.

• La constante de absorción (Ka) puede expresarse como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo.

• Por ejemplo, una Ka de 0,03 h-1 indica que en 1 hora se absorberá aproximadamente el 3% de las moléculas en disolución que están disponibles para absorberse.

• La semivida de absorción (t 1/2a) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorción:

Tipos de Cinética de Absorción

• La absorción puede ser de orden 1 (o de primer orden) y de orden cero (0)

• En la absorción de orden 1 la velocidad disminuye con la cantidad de fármaco que queda por absorberse.

• Característica de la mayoría de las formas Farmacéuticas.

• En la absorción de orden 0, el número de moléculas que se absorbe permanece constante (Perfusión intravenosa, gases, FF de liberación lenta).

Biodisponibilidad

• La biodisponibilidad indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica en forma inalterada.

• Osea, esta disponible para ejercer un efecto.

• Depende de la Absorción, distribución y eliminación.

Factores que alteran la absorción

• Factores Fisiológicos.• Alimentos.• Factores patológicos.• Factores Yatrógenos.

Distribución• Esto permite que los fármacos lleguen a

su sitio de acción.• Los fármacos viajan disueltos en el

plasma, fijados en proteínas o en las células sanguíneas.

• Albumina es la más frecuente e importante.

• Bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles suelen unirse a las lipoproteínas y a la alfa-glucoproteína.

Cinética de Distribución

Volumen aparente de Distribución• Relaciona la cantidad total

del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática.

Volumen real

• Depende de : – Características fisicoquímicas– Peso del individuo– Proporción de agua por kilogramo de

peso (RN 85% y AD 65%), que determina en algunos casos expresar la dosis por unidad de superficie corporal.

• La concentración de un fármaco activo en el organismo disminuye como consecuencia de los procesos de eliminación:– Excreción–Metabolización

Vías de excreción

• Urinaria• Biliar-Enterica• Sudor• Saliva• Leche

Excreción Renal

• Esta se realiza a favor de los mecanismos fisiológicos de formación de la orina:– Filtración Glomerular– Secreción Tubular• Difusión pasiva• Transporte Activo

– Reabsorción Tubular

• La eliminación renal repercute sobre la concentración plasmática de un fármaco, mayor Clr, mayor velocidad con que desaparece del plasma.

• La velocidad se expresa como Cte de eliminación Ke, siempre que se mantenga constante el Vd.

Ke = Cl , por tanto Cl = Ke* Vd Vd

Factores que alteran la Excreción Renal• Fisiológicos • Patológicos• Iatrogénicos

Excreción Biliar

• Esta muy relacionada con los procesos de biotransformación.

• Se eliminan principalmente :– Grandes sustancias (>PM).– Grupos con sustancias polares.– Compuestos no ionizables– Algunos compuestos organometálicos.

• Circulación Enterohepática– Los fármacos pueden ser reabsorbidos

en el intestino.– La molécula vuelve a actuar en el

organismo y puede sufrir procesos de biotransformación o de eliminación renal.

– El fármaco puede sufrir procesos de transformación en la flora intestinal (glucoronidadas).

Vías menores de Excreción

• Eliminación Salival.– Obtención incruenta– Refleja la fracción libre

• Eliminación por la leche.– Transferencia de fármacos al lactante

• Eliminación por Diálisis– Bajo peso molecular– Difundir a través de la membrana de

diálisis

• Fármacos pasan a la leche por difusión pasiva.

• Coeficiente leche /plasma– Es mayor: >liposolubilidad y < g° de

ionización < unión a proteínas plasmáticas.

• Ph de la leche es más ligeramente más ácido que el de la sangre materna.

Aclaramiento renal

• El resultado neto de estos procesos es la excreción de una cantidad de fármaco la cual es cuantificada bajo el concepto de Aclaramiento Renal.

Cl r = Cu * Vu Cp * t

Metabolismo de los Fármacos

• Los fármacos son transformados parcial o totalmente.

• Enzimas encargadas de esto principalmente están en Hígado.

• También en otros tejidos como riñón, pulmón, intestinos, etc.

• Las reacciones del proceso son múltiples y diversas y se puede considerar que tienen dos fases:

• Fase I• Fase II

Funcionamiento

• Sistema oxidativo del microsoma Hepático, se encuentra en la fracción microsomal del hígado.

• Las enzimas que intervienen son oxigenasas del reticulo (monooxigenasas).

• El sistema requiere de un flujo de electrones que es canalizado por NADPH-citocromo P450 reductasa desde el NADPH hasta el complejo fármaco-Citocromo P450

Citocromo P450

• Grupo de numerosas isozimas, responsables de la oxidación de:– Sustancias endógenas– Contaminantes ambientales– Fármacos (de estructura muy diversa)

Fase I (Funcionalización)

• Las reacciones de fase I consisten en reacciones de Oxidación y Reducción, reacciones de Hidrólisis.

• Como resultado:– Inactivación– Conversión de un grupo inactivo a un

activo.– Conversión de una grupo activo a otro

activo terapéuticamente.– Conversión de una grupo activo a otro

activo de actividad toxica.

Fase I

• Se introducen grupos funcionales NH2, OH, COOH, que permiten después las reacciones de conjugación.

• Productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles.

Reacciones Oxidativas

Reducciones

Hidrólisis

• Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran en plasma y tejidos.

• Según el enlace, pueden ser:– Esterasas– Amidasas– Glucosidasas– Peptidasas

Reacciones de Fase II (Conjugación)

• Metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno como el ácido Glucorónico, el ácido Acético o el ácido Sulfúrico.

• Aumenta el tamaño e inactivan a la molécula.

• También puede activar a la molécula.

Glucoronidación

Glucoronidación

• La transferencia enzimática de la molécula de UDPGA ocurre con compuestos que tengan grupos:

• NH2

• COOH• SH

Acilación

• Consiste en la incorporación de un radical Acilo (acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos.– Acetilación de aminas– Acilación de ácidos Carboxílicos

• Conjugación con Glutatión• Conjugación con radicales Sulfato• Metilación• Conjugación con ribosidos y ribosidos

fosfatos

Factores que modifican el metabolismo

• Edad• Sexo y factores genéticos• Alteraciones Patológicas• Dieta• Inducción enzimática

– Hidrocarburos aromáticos policíclicos– Fenobarbital– Etanol– Esteroides– Clofibrato

• Inhibición enzimática– Competitiva– No competitiva