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TEMA 22.FARMACOCINÉTICA

NO COMPARTIMENTAL�� Modelos Farmacocinéticos

�� Inconvenientes Farmacocinética Compartimental

�� Concepto de Farmacocinética NO Compartimental

�� MRT y Tratamiento de Datos

�� Datos Intravasculares

�� Datos Extravasculares

�� Ejemplo

�� Modelos Farmacocinéticos

�� Inconvenientes Farmacocinética Compartimental

�� Concepto de Farmacocinética NO Compartimental

�� MRT y Tratamiento de Datos

�� Datos Intravasculares

�� Datos Extravasculares

�� Ejemplo

�� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la Biodisponibilidad�� Predicción de Niveles Sanguíneos�� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación�� Dosificación en condiciones Patológicas�� Diagnóstico de enfermedades�� Correlaciones Estructura-Actividad�� Interpretación de las interacciones de medicamentos

�� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la Biodisponibilidad�� Predicción de Niveles Sanguíneos�� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación�� Dosificación en condiciones Patológicas�� Diagnóstico de enfermedades�� Correlaciones Estructura-Actividad�� Interpretación de las interacciones de medicamentos

MODELOCOMPLETO

Concentración/TiempoMedicamento y MetabolitosSangre, Tejidos y Excretas

Respuesta Clínica e Intensidad/ Tiempo

Elaboración de un Modelo

Relaciones MatemáticasRespuesta = F(Dosis/Tiempo)Respuesta = F(Conc/Tiempo)

Tratamiento Estadístico y

Correlaciones

Fase de Incorporación

Fase de Disposición

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�� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la BD

�� Predicción de Niveles Sanguíneos

�� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación

�� Dosificación en condiciones Patológicas

�� Diagnóstico de enfermedades

�� Correlaciones Estructura-Actividad

�� Interpretación de las interacciones de medicamentos

�� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la BD

�� Predicción de Niveles Sanguíneos

�� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación

�� Dosificación en condiciones Patológicas

�� Diagnóstico de enfermedades

�� Correlaciones Estructura-Actividad

�� Interpretación de las interacciones de medicamentos

CLASES DE MODELOS:�� COMPARTIMENTALES (Lineales y No lineales)

�� NO COMPARTIMENTALES o Modelo independientes

�� FISIOLÓGICOS

En función del tipo de datos: �� INDIVIDUALES�� POBLACIONALES

CLASES DE MODELOS:�� COMPARTIMENTALES (Lineales y No lineales)

�� NO COMPARTIMENTALES o Modelo independientes

�� FISIOLÓGICOS

En función del tipo de datos: �� INDIVIDUALES�� POBLACIONALES

MODELOS FARMACOCINÉTICOSEsquemas que se utilizan para la interpretación de los

fenómenos que ocurren en el organismo con la administración de un fármaco.

MODELOS FARMACOCINÉTICOSEsquemas que se utilizan para la interpretación de los

fenómenos que ocurren en el organismo con la administración de un fármaco.

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PLASMAFLUÍDO

INTERSTICIAL

AGUA

INTRACELULAR

PROFUNDA

AGUA

INTRACELULAR

ASEQUIBLE

DEPOSITOS

INTRA-

CELULARES

ME

TA

BO

LIT

OS

PL

AS

MA

METABO-

LITOS

TEJIDOS

AG

UA

TR

AN

S-

CE

LU

LA

R

PROTEÍNAS

PLASMÁTICAS

Lugar deAbsorción

Medicamentoen orina Metabolitos

orina

Farmacocinética CompartimentalFarmacocinética Compartimental

�� Tratamiento matemático complejo�� En clínica se dispone de pocos datos Cp�� Fiabilidad de las constantes:

- Artificios matemáticos- Función del diseño elegido y del ajuste

�� Dificultad de un solo modelo- Todos los individuos- Todas las formas de dosificación

�� Tratamiento matemático complejo�� En clínica se dispone de pocos datos Cp�� Fiabilidad de las constantes:

- Artificios matemáticos- Función del diseño elegido y del ajuste

�� Dificultad de un solo modelo- Todos los individuos- Todas las formas de dosificación

Farmacocinética CompartimentalFarmacocinética Compartimental

InconvenientesInconvenientes

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"Tratamiento de los datos experimentales que permite estimar los parámetros farmacocinéticos sin necesidad de ajustarles a un modelo determinado"

Farmacocinética NO CompartimentalFarmacocinética NO Compartimental

Ventajas No Compartimental• Es posible estimar parámetros farmacocinéticos

• No es preciso discriminar un modelo cinético

• Es posible predecir Cp tras dosis múltiples

Ventajas No Compartimental• Es posible estimar parámetros farmacocinéticos

• No es preciso discriminar un modelo cinético

• Es posible predecir Cp tras dosis múltiples

La evolución de la Cp puede expresarse mediante una curva de distribución normal

La evolución de la Cp puede expresarse mediante una curva de distribución normal

Tiempo que Permanece o Reside

La teoría de los momentos estadísticos:El movimiento individual de las moléculas de fármaco

a través del organismo viene gobernada por el azar.

La teoría de los momentos estadísticos:El movimiento individual de las moléculas de fármaco

a través del organismo viene gobernada por el azar.

P �� muy pequeña para: ti de residencia pequeñosti de residencia muy prolongados

P �� mayor para ti de residencia intermedios entre estos

PROBABILIDAD

5

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/firstorderstochasticsim.html#sim

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderstochasticsim2.html#sim

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MRT (Tiempo medio de residencia o de permanencia)

"Tiempo que, en promedio, residen en el organismo las moléculas de fármaco o que, en promedio, tardan en abandonarlo"


"Tiempo que, en promedio, residen en el organismo las moléculas de fármaco o que, en promedio, tardan en abandonarlo"

Tiempo de residencia de un fármaco en el organismoTiempo de residencia de un fármaco en el organismo

una distribución de frecuenciascon una media y una varianza

una distribución de frecuenciascon una media y una varianza


Se basa en tener en cuenta el tiempo que tardan las moléculas del fármaco en ser eliminadas, que equivale al tiempo que han

permanecido en el organismo.


Se basa en tener en cuenta el tiempo que tardan las moléculas del fármaco en ser eliminadas, que equivale al tiempo que han

permanecido en el organismo.

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Momento estadístico:Momento estadístico:

Momento cero: AUCo∞

Momento primero: MRTMomento segundo: VRT

Momento cero: AUCo∞

Momento primero: MRTMomento segundo: VRT

N

X +X+X = X

n

m

nn

n +.........21

Farmacocinética NO CompartimentalFarmacocinética NO Compartimental

MRT =AUMCo

∞

AUCo∞

AUMCo∞

Es el Area bajo la curva que se obtiene al relacionar

“C·t” frente a “t”

AUMCo∞

Es el Area bajo la curva que se obtiene al relacionar

“C·t” frente a “t”

0

10

20

30

40

50

60

0 2 4 6 8 10 12 14

Ti (h)

Cp

ó

C

p x

t

Cp x t

Cp

TIEMPO TOTAL DE RESIDENCIA EN EL ORGANISMO PARA TODAS LAS MOLÉCULAS

NÚMERO TOTAL DE MOLÉCULASMRTMRT =

8

1.- Diseño experimento2.- Obtención de datos experimentales (Conc. Tiempo)3.- Modelo de disposición de la fase terminal

4.- Estimación de los parámetros farmacocinéticosCalcular Kz (es la Ke o la β) y MRTDeterminación de Clp y VdTMAX y CMAX se calculan experimentalmente

1.- Diseño experimento2.- Obtención de datos experimentales (Conc. Tiempo)3.- Modelo de disposición de la fase terminal

4.- Estimación de los parámetros farmacocinéticosCalcular Kz (es la Ke o la β) y MRTDeterminación de Clp y VdTMAX y CMAX se calculan experimentalmente

Tratamiento farmacocinético No CompartimentalTratamiento farmacocinético No Compartimental

Estudio de la fase terminal de la curva (3 t1/2 mínimo)Confirmación cinética de eliminación 1er orden (log Conc/tiempo)Representación Cp/Tiempo

Cp x Tiempo/TiempoCalculo de las AUC (trapecios)

0

2

4

6

8

10

0 5 10 15 20

Tiempo (h)

Co

nc.

(µg

/mL

)

Tratamiento CompartimentalTratamiento Compartimental

Tratamiento No CompartimentalTratamiento No Compartimental

Administración IntravascularAdministración Intravascular

∞∞∞∞

∞∞∞∞

====

0

0IV

AUC

AUMCMRT

Kz

1MRTIV ====

t·Ke0IV e·CCt −−−−

====

t·303,2

KeClogCtlog 0IV −−−−====

-0.5

-0.3

-0.1

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

1.1

0 5 10 15 20

Tiempo (h)

Lo

g C

p

)KeKz( ====

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Tiempo (h)Co

nc.

ó C

on

c.

x T

iem

po

Cp

Cp x t

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Tiempo medio de Disolución in vivoTiempo medio de Disolución in vivoMDTMDT

Tiempo medio de Incorporación a la circulación sistémicaTiempo medio de Incorporación a la circulación sistémicaMITMIT

Tiempo medio de residencia de una molécula de fármaco en la zona de absorción hasta alcanzar la circulación sistémica

Tiempo medio de residencia de una molécula de fármaco en la zona de absorción hasta alcanzar la circulación sistémica

MATMAT

MIT = MDTin vivo + MATMIT = MDTin vivo + MAT

circulación sanguínea

Tracto Gastrointestinal

Administración ExtravascularAdministración Extravascular

MRTEV = MIT + MRTIV

MRTEV = (MDTin vivo + MAT) + MRTIV

MRTEV = MIT + MRTIV

MRTEV = (MDTin vivo + MAT) + MRTIV

MRTEV - MRTIV = MDTin vivo + MAT = MITMRTEV - MRTIV = MDTin vivo + MAT = MIT

10

MRTSolución- MRTIV = MATMRTSolución- MRTIV = MAT

MRTEV – MRTSolución = MDTin vivoMRTEV – MRTSolución = MDTin vivo

MRTIV = 1/KzMRTIV = 1/Kz

MRTEV = 1/Kz + 1/KaMRTEV = 1/Kz + 1/Ka

MRTSolución= MAT + MRTIVMRTSolución= MAT + MRTIV

CALCULAR: � Tiempo medio de residencia (MRT)

� Tiempo medio de absorción (MAT)� Tiempo medio de disolución (MIT)�� Kz y Ka

EJEMPLO.- En un estudio farmacocinético, al paciente X se le

administra una cápsula de 300 mg de Ibuprofeno en una primera fase y

7 días después otros 300 mg de fármaco, esta vez en solución. Las

concentraciones plasmáticas en ambos casos se indican en la tabla.

Farmacocinética No Compartimental

Cápsulas de IbuprofenoCápsulas de Ibuprofeno

Solución de IbuprofenoSolución de Ibuprofeno

Ti (h) 0,5 1 1,75 3 5 8 12 18

Cp(µg/ml) 8,5 13,7 16,5 16,7 9,1 3,54 0,63 0,046

Ti (h) 0,15 0,4 0,6 1 2 6 8 10 12

Cp(µg/ml) 10 20 28 27,7 20,5 3,5 1,44 0,6 0,3

11

0

24

6

810

12

1416

18

0 5 10 15 20

tiempo

Conc. pla

sma

y = -0.1887x + 2.0604

R2 = 1

y = -0.2968x + 2.076

R2 = 0.9992-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 5 10 15 20

Tratamiento Compartimental

(Cext-Cp)

Ti (h) Cp log Cp Log Cext Cext Residuales Log Res

0.5 8.5 0.9294 1.9661 92.48 83.98 1.9242 Ordenada = 2.0604

1 13.7 1.1367 1.8717 74.42 60.72 1.7833 Pendiente = 0.1887

1.75 16.5 1.2175 1.7302 53.72 37.22 1.5708 C0

(µg/mL) = 114.921

3 16.7 1.2227 1.4943 31.21 14.51 1.1617 Kel (h-1

) = 0.4346

5 9.1 0.9590 1.1169 13.09 3.99 0.6008

8 3.54 0.5490 Ordenada = 2.076

12 0.63 -0.2007 Pendiente = 0.2968

18 0.046 -1.3372 A0

(µg/mL) = 119.124

Ka (h-1

)= 0.684


AREA18∞ 2,15 0,11

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15 20

tiempo

Cp x

tie

mpo

Cp x t

Cp

AUMCo∞ = 376,28

AUCo∞ = 94,98

∞∞∞∞∞∞∞∞++++==== tf

tf00 AUMCAUMCAUMC

2

tfftftf

Kz

C

Kz

t·CAUMC ++++====

∞∞∞∞

Kz

CAUC

tftf ====∞∞∞∞

∞∞∞∞∞∞∞∞++++==== tf

tf00 AUCAUCAUC

Ti (h) Cp Cp x t AUMC AUC log Cp 0 0 0 0 0

0.5 8.5 4.25 1.06 2.13 0.9294

1 13.7 13.70 4.49 5.55 1.1367

1.75 16.5 28.88 15.97 11.33 1.2175

3 16.7 50.10 49.36 20.75 1.2227

5 9.1 45.50 95.60 25.80 0.9590

8 3.54 28.32 110.73 18.96 0.5490

12 0.63 7.56 71.76 8.34 -0.2007

18 0.046 0.83 25.16 2.03 -1.3372

12

AUMCo∞ = 376,28 AUCo

∞ = 94,88

MRTCAPS= 376,28/94,88 = 3,96 h.

MRTEV = MRTIV + MIT

MRTIV= 2,30 h

MITCAPS= 1,66 Ka = 1/MIT = 0,60 h-1

Kz = 0,4346 h-1

MRTIV =1/Kz = 2,30 h

T1/2 = 1,59 h


0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15 20

tiempoC

p x

tie

mpo

Cp x t

Cp

y = -0.1887x + 2.0604

R2 = 1

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 5 10 15 20


AREA12∞ 8,87 0,62

AUMCo∞ = 239,18

AUCo∞ = 101,01

Ti (h) Cp Cp x t AUMC AUC log Cp

0 0 0 0 0

0.15 10 1.50 0.11 0.75 1.0000

0.4 20 8.00 1.19 3.75 1.3010

0.6 28 16.80 2.48 4.8 1.4472

1 27.7 27.70 8.90 11.14 1.4425

2 20.5 41.00 34.35 24.1 1.3118

6 3.5 21.00 124.00 48 0.5441

8 1.44 11.52 32.52 4.94 0.1584

10 0.6 6.00 17.52 2.04 -0.2218

12 0.27 3.24 9.24 0.87 -0.5686

0

10

20

30

40

50

0 5 10 15Tiempo (h)

Co

nc.

ó C

on

c.

x t

Cp x t

Cp

13


MRTSOL = MRTIV + MAT

MRTIV= 2,30 h

MATSOL= 0,07 h

MDTCAPS = MRTCAPS - MRTSOL = 1,59 h

kz = 0,4353 h-1

MRTIV =1/Kz = 2,30 h

T1/2 = 1,59 h

0

10

20

30

40

50

0 5 10 15Tiempo (h)

Co

nc.

ó C

on

c.

x t

Cp x t

Cp

y = -0.189x + 1.681

R2 = 0.9997

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

0 5 10 15

Tiempo (h)

log Cp

AUMCo∞ = 239,18 AUCo

∞ = 101,01MRTSOL= 2,37 h.

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