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Quinto nvel

06/02/17

Psicofarmacologia

Aula 3:Farmacocintica e ADME

Objetivos

Definir farmacocintica e os conceitos bsicos de absoro, distribuio, metabolismo, e excreo

Analisar o conceito de biodisponibilidade e bioequivalncia

Discutir a importncia das enzimas de metabolismo como fatores de interao medicamentosa

Introduo

Farmacodinmicao que um frmaco faz com o organismoEventos resultantes das interaes frmaco-receptor ou outros stios de ao primrio

FARMACOCINTICAo que o organismo faz com a drogaRelao da evoluo temporal das concentraes de um frmaco obtidas em diferentes regies do organismo, durante e aps a administrao de uma dose

Definio do problema

Para que um frmaco exera seu efeito fisiolgico:

Processado pelo corpo, e

Transportado at seu receptor.

LiberaoAbsoroDistribuioMetabolismoExcreo

Farmacocintica

Os caminhos da droga
no organismo

Princpios gerais

[FRMACO LIVRE]DOSE DOFRMACOAbsoroLiberaoMetabolizaoExcreo

LOCAL DE AO TERAPUTICA

Reservatrios (tecidos)

Local de ao inesperada

Metabolizao

[METABLITOSATIVOS][METABLITOSINATIVOS]

Corporanon agunt nisi fixata Paul Ehrlich

Formas de administrao

OralSublingualTransdrmicaRetalPulmonarParenteralIntravenosa

Subcutnea

Intramuscular

Intra-arterial

Intratecal

Formas de administrao

Absoro

Definio: Movimentao da droga do local de administrao/liberao at a circulao plasmtica;

Na maioria dos casos o frmaco deve entrar na circulao antes de chegar ao local de ao: o primeiro movimento do frmaco em direo ao stio de ao;

Exige a entrada das molculas no compartimento vascular;

Biodisponibilidade sistmica: Frao da dose administrada que, de fato, alcana a circulao.

Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

Velocidade de absoro

Quanto mais rpida a absoro, menor o tempo (tmax) necessrio para alcanar a concentrao plasmtica mxima (cmax), e mais cedo se inicia a queda dos nveis plasmticos.

Velocidade de absoro

Barreiras para a absoro

Para um frmaco ser absorvido, ela precisa superar barreiras fsicas, qumicas e biolgicas:Trato gastro-intestinal e outras mucosas;

Membranas celulares, etc.

Mesmo aps a absoro, o frmaco pode precisar atravessar outras barreiras para agir no seu stio especfico:Ligar-se a um receptor e produzir um efeito.

Um frmaco pode ser transportado de vrias maneiras, at chegar ao seu stio de ligao

Fatores que afetam a absoro

Tempo de contato com a superfcie de absoro;

rea da superfcie de absoro;

Fluxo sanguneo local;

Estados patolgicos;

Interaes medicamentosas ou alimentares;

Solubilidade da droga;

Concentrao da droga;

pH da droga;

pH ambiental.

pH e absoro

Drogas que so cidos fracos encontram-se na forma lipossolvel em maior quantidade em um pH cido

Drogas que so bases fracas encontram-se na forma lipossolvel em maior quantidade em um pH bsico

Biodisponibilidade

Nem todas as molculas de um frmaco so absorvidas, apenas uma frao delas chega corrente sangunea: BIODISPONIBILIDADE;

Nem toda molcula de um frmaco consegue agir no seu tecido-alvo, mesmo que ela tenha sido absorvida: EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM.

Fatores que alteram a biodisponibilidade

Natureza qumica;

Forma farmacutica;

Dose administrada;

Interao no TGI;

Trnsito GI;

Metabolismo de primeira passagem.

Efeito de primeira passagem

Eliminao de Primeira Passagem, ou Metabolismo de Primeira Passagem;

Aps a absoro no TGI:Sangue do sistema portal leva o frmaco ao fgado antes de sua entrada na circulao sistmica.

Nem todo frmaco biodisponvel vai chegar ao tecido-alvo;

O frmaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fgado (+ comum).

Distribuio

Absoro: pr-requisito para atingir nveis plasmticos adequados de um determinado frmaco;

O frmaco precisa alcanar seu rgo(s)-alvo em concentraes teraputicas para exercer o efeito desejado sobre determinado processo fisiolgico DISTRIBUIO

Aps a entrada na circulao, a droga deve ser DISTRIBUDA para seu local de ao, permeando atravs das vrias barreiras que separam esses compartimentos (Katzung).

Distribuio

Administrao oralAbsoro notrato GI

Sistemaportal

Fgado

Circulaosangnea

RGOS

A barreira hemato-enceflica

Estrutura semi-membranosa que protege o SNC de substncias qumicas

Composta por clulas endoteliais agrupadas nos capilares cerebrais e astrcitos associados

A barreira hemato-enceflica

Substncias lipoflicas difundem pela BHE de maneira dependente/proporcional sua lipossolubilidade

A captao de algumas substncias menor do que o esperado por sua lipossolubilidade devido ligao a protenas plasmtica

P-glicoprotenas na BHE

ATPases transmembrnicas que expressam-se nas cls. endoteliais da BHE

Limitam a permeabilidade de substratos bombeando-as de volta para a circulao sistmica

Substratos importantes para a psicofarmacologia:Carbamazepina

Morfina

Fenitona

Fatores que afetam a distribuio

Propriedades fsico-qumicas do frmaco (taxa de difuso)

Ligao em estruturas celulares e teciduais, criando reservatrios do frmaco

Ligao a protenas plasmticas (principalmente albumina e 1-glicoprotena)

Meia-vida da droga

Fluxo sanguneo tecidual e volume de distribuio

Patologias que afetam a permeabilidade das barreias

Ligao a protenas plasmticas

Frmacos com alto grau de ligao protenas, precisam de uma Concentrao Plasmtica Total MAIS ELEVADA:

Ligao a protenas plasmticas

Os stios proteicos de ligao so passveis de saturao, mas geralmente isso no ocorre porque h abundncia de stios de ligao;

A variao na concentrao das protenas plasmticas pode influenciar a relao entre frao livre/frao ligada: Hipoalbuminemia: cirrose, sndrome nefrtica, desnutrio grave, idoso, gestao.

Competio entre os frmacos pelo stio proteico: o frmaco de maior afinidade desloca o de menor afinidade.

Ligao a protenas plasmticas

Frmacos podem alterar a estrutura das protenas plasmticas alterando a afinidade da protena por outros frmacos:Ex: AAS: acorre a acetilao do resduo lisina da molcula da albumina;

Os frmacos competem entre si e tambm competem com as substncias endgenas pelo stio de ligao proteica.

Metabolismo de drogas

Principal rgo na BIOTRANSFORMAO de drogas;Altamente perfundido.

Quais rgos envolvidos?

Rins;

TGI;

Pulmes;

Pele;

Outros...

A maioria das drogas metabolizada antes da catabolizao pelo organismo

Metabolismo de drogas

Diversos sistemas enzimticos catalisam a transformao de frmacos de modo a formar compostos que so, no geral, mais polares (mais facilmente excretados).

Classificao das reaes de metabolizao:

Fase I: Oxidao, reduo, hidrlise;

Fase II: Reaes de conjugao.

Metabolismo de drogas

Reaes de fase I

OXIDAO, REDUO, HIDRLISEFornecem um grupo funcional (OH, SH, NH2, CO2H) que aumenta a polaridade da droga, em um stio que utilizado em reaes para o metabolismo de fase 2Converso do frmaco original em um metablito mais polar O metablito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a molcula original

Reaes de fase I

Sistema de monoxigenase do citocromo P450

Sistema de monoxigenase continente de flavina

lcool desidrogenase

Aldedo desidrogenase

Monoamina oxigenase

Co-oxidao por peroxidases

CYP450

Superfamlia de isoformas enzimticas das protenas;

Catalisam a monoxidao de grande quantidade de compostos no-relacionados estruturalmente (esterides endgenos, cidos graxos, frmacos lipoflicos);

As enzimas que metabolizam drogas localizam-se primariamente no RE; so encontradas em altas concentraes no fgado, porm tambm esto presentes no pulmo, rins, TGI, mucosa nasal, pele, e crebro.

Substratos, indutores, e inibidores

Substratos de isozimas
do CYP

1A2: Cafena, teofilina, tricclicos, ropinirol, duloxetina, mirtazapina, clozapina, haloperidol, olanzapina, zolmitriptano

2C19: BZDs, citalopram, amitriptilina

2D6: -bloqueadores, amitriptilina, sertralina, haloperidol, tricclicos, risperidona, iloperidona, tramadol, venlafaxina, duloxetina, aripiprazol

3A4: Paracetamol, BZDs, buspirona, sertralina, venlafaxina, mirtazapina, haloperidol, iloperidona, trazodona

Induo das enzimas
do CYP450

Aumento na expresso gnica de determinadas isoenzimas.

Provavelmente se deve desrepresso de um gene repressor e subsequente sntese de RNAm para as protenas especficas.

Vrias drogas psiquitricas so indutores de enzimas do CYP450

Indutores de isozimas CYP

IsozimaPsicotrpicosOutros

1A2FenobarbitalSecobarbitalCarbamazepinaFenitonaModafinilTabacoCarne queimadaRifampicina

2C9SecobarbitalCarbamazepinaRifampicina

2C19Carbamazepinacido valpricoFenobarbitalFenitonaRifampicina

3A4CarbamazepinaFenitonaFenobarbitalErva de So JooMorfinaNicotinaTopiramatoFelbamatoRifampicinaRitonavirIndivavirEfavirenzPioglitazonaGlicocorticides

Inibio enzimtica

A inibio enzimtica resultado de mudanas patolgicas no rgo ou da ao de droga inibidoras

Essa inibio pode ocorrer por uma queda na sntese, aumento na degradao da enzima, ou competio de 2+ drogas pelo mesmo stio.

Ex. 1: infeces por influenza A ou adenovrus geram interferonas que inibem uma isoenzima do CYP450, diminuindo a biotransformao da teofilina alterando a eliminao.

Ex. 2.: O suco de toranja pode inibir o metabolismo de certos bloqueadores de canal de clcio e da cafena, aumentando a concentrao de cafena no organismo - alterando a eliminao.

Inibidores de isozimas CYP

IsozimaPsicotrpicosOutros

1A2FluvoxaminaFluoxetinaParoxetinaSertralinaCimetidinaOmeprazolFluoroquinolonasTiclopidina

2C9cido valpricoFluoxetinaFluconazolMiconazolAmiodarona

2C19FluvoxaminaFluoxetinaCetoconazolCimetidinaOmeprazolLansoprazol

2D6BupropionaFluoxetinaParoxetinaDuloxetinaSertralinaCitalopramEscitalopramHaloperidolTioridazinaTerbinafinaQuinidinaCimetidinaAmiodaronaMibefradilRitonavir

3A4FluvoxaminaNefazodonaClaritromicinaEritromicinaTroleandomicinaFluconazolCetoconazolItraconazolIndinavirCimetidinaVerapamilDiltiazem

Farmacogenmica e epigentica: O caso da CYP1A2

CYP1A2_1545T>C: Gentipo TT associado a mais efeitos colaterais da clozapina (Vikki et al., 2014)

CYP1A2*1C: Presena do alelo A aumenta a severidade da discinesia tardia (Basille et al., 2000)

CYP1A2*1F: Gentipo *1F/*1F associado com efeito pr-convulsivo da clozapina (Kohlrausch et al., 2013); presena do alelo C diminui a indutibilidade da isozima pela nicotina

Estudo de caso

Um homem de 57 anos, com histrico de fibrilao atrial e transtorno depressivo maior, est em tratamento estvel de varfarina 5 mg/dia e desipramina 200 mg/dia. O paciente fuma 2 a 3 maos de cigarro por dia, e inicia o tratamento com bupropiona (150 mg/dia) como adjuvante na terapia anti-tabagismo. Aps 14 dias de tratamento com bupropiona, reporta palpitaes, tontura, e confuso. O mdico da famlia solicita um ECG, que apresenta taquicardia sinusal e intervalo QRS ampliado. O paciente inicia monitoramento cardaco e exames clnicos, que revelam nveis sricos de desipramina de 595 ng/ml (a amplitude normal est entre 50-300 ng/ml).

O que fazer?

Manejo clnico

Tabela no SIGAA

Reaes oxidativas no-catalizadas pela CYP450

Monoxigenase microsomal continente de flavina (FMO): sistema enzimtico NADPH- e oxignio dependente que funciona como oxigenase de enxofre, nitrognio e fsforo; associada ao metabolismo de aminas tercirias (p. ex., nicotina, olanzapina, clozapina).

Xantina desidrogenase-xantina oxidase (XD-XO): XD tem papel no metabolismo de primeira passagem; XO oxida agentes quimioterpicos.

Monoamina oxidase (MAO): Enzima mitocondrial que metaboliza monoaminas.

Reaes redutivas na fase I

Reaes hidrolticas na fase I

Pode envolver enzimas microssomais hepticas ou ocorrem no plasma e em outros tecidos;

Ligaes ster e amida so sucetveis hidrlise;

As proteases hidrolisam os polipeptdeos e protenas e tm grande importncia na aplicao teraputica.

Reaes de fase II

Conjugao: A molcula pode possuir um grupo aceptor (ou adquirir aps a fase I) que permite a fixao de um grupo substitutivo;

Grupos mais comuns: Glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil.

Metil-transferase

Glutationa S-transferases

Sulfotransferases

N-acetiltransferases

Aminocido N-acil transferases

UDP-glicuronosiltransferases (UGT)

Glicuronidao

A famlia dos genes UGT humanos codifica 20+ isoenzimas microssomais.

Essa famlia de enzimas cataliza a transferncia do cido glucurnico para uma grande quantidade de compostos endo- e xenobiticos, incluindo frmacos, pesticidas e carcinognicos.

A sntese de glucuronidas de ter, ster, carboxila, sulfurila, carbonila e nitrogenila: aumento na polaridade e hidrossolubilidade e, portanto, potencial para excreo.

Substratos das UGTs

Antipsicticos de primeira e segunda gerao

Tricclicos

AINEs

Carvedilol

Furosemida

Morfina

Tramadol

Lorazepam

Oxazepam

Indutores e inibidores
das UGTs

AoPsicotrpicosOutros

IndutoresCarbamazepinaFenitonaFenobarbitalLamotriginaRifampicinaCarbapenemas

InibidoresDiclofenacoAINEsValproatoProbenecid

Farmacogentica das UGTs

UGT1A1*28: Diminuio da eliminao da tolbutamida, rifampicina, e haloperidol; elevaes da bilirrubina

Alelos raros (0,5-10% apresentam CA, e 3% apresentam AS)

Inibio e induo enzimtica e no-linearidade da cintica

Algumas drogas psiquitricas inibem seu prprio metabolismo, levando a aumentos desproporcionais nos seus nveis plasmticos em doses mais altasFluoxetina, paroxetina, fluvoxamina apresentam cintica no-linear

Em pacientes com metabolismo ou eliminao alterados (p. ex., problemas renais ou hepticos; polimorfismos nos genes das enzimas), as doses devem ser ajustadas para baixo, para evitar efeitos colaterais

A sertralina e o citalopram apresentam cintica de primeira ordem, e podem ser escolhas melhores para pacientes com estas caractersticas

Eliminao

As drogas, ou seus metablitos, podem ser secretadas pelos rins, pulmes, e fgado e nas secrees corporais.

Eliminao o processo pelo qual uma droga ou um metablito eliminado do organismo sem alteraes qumicas suplementares;

Uma caracterstica cintica importante da eliminao o fato de que a concentrao de uma droga maior nos rgos que a excretam do que no resto do organismo.

A pele e o cabelo no so rgos de excreo, mas servem de depsito para algumas substncias.

Excreo renal

Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2 so quase sempre eliminados mais rapidamente que o composto original;

Fatores fisiolgicos que influenciam:Filtrao glomerular;

Reabsoro ou secreo tubular ativa;

Difuso passiva atravs do epitlio tubular.

Depurao

A depurao pode ser conceituada de duas maneiras diferentes:

A taxa de eliminao de um frmaco em relao concentrao plasmtica do frmaco

A taxa qual o plasma teria de ser depurado do frmaco para justificar a cintica da mudana observada na quantidade total do frmaco no corpo

Cintica da depurao

A taxa de metabolismo e excreo de um frmaco por um rgo limitada pela taxa de fluxo sanguneo deste rgo

A maioria dos frmacos exibe cintica de primeira ordem quando esses frmacos so utilizados em doses teraputicas padresa quantidade de frmaco que metabolizado ou excretado em determinada unidade de tempo diretamente proporcional concentrao do frmaco na circulao sistmica nesse exato momento

A taxa de depurao em primeira ordem segue a cintica de Michaelis-Menten

Meia-vida de eliminao

A taxa de eliminao de uma droga diretamente dependente da sua meia-vida (t1/2)quantidade de tempo necessria para reduzir a quantidade de droga no corpo metade, durante o processo de eliminao (concentrao plasmtica da droga reduzida em 50%).

Vrios fatores podem prolongar a t1/2 de uma droga: falncias do fgado e dos rins, idade avanada, alteraes na funo renal.

O conhecimento da t1/2 permite ao clnico planejar a frequncia de doses necessria para manter a a concentrao plasmtica do frmaco dentro da faixa teraputica

Impactos da meia-vida na psicofarmacoterapia

ISRSs com meia-vida curta determinam maiores chances de desenvolver Sndrome de Descontinuao de ISRSs

Por outro lado, ISRSs com meia-vida longa devem ser retirados com um intervalo maior antes de introduzir iMAOs

Cintica de alguns ISRSs

DrogaRelao entre dose e nveis plasmticosMeia-vidaDosesPotencial de interao

CitalopramLinear33 h 20 60 mg/diaRelativamente baixo

FluoxetinaNo-linear4 6 dias (metablito ativo: 7 15 dias)20 80 mg/diaAlto

FluvoxaminaNo-linear15 26 h50 300 mg/diaAlto

ParoxetinaNo-linear21 h20 60 mg/diaModerado

SertralinaLinear26 h50 200 mg/diaRelativamente baixo

Dosagem teraputica e frequncia de dose

ADME influenciam o planejamento de um esquema posolgico timo de um frmacoFrmacos com acentuada absoro necessitam de doses menores (ainda que o principal determinante da dose seja a potncia)

Frmacos com acentuada distribuio necessitam de doses maiores

Taxa de eliminao determina meia-vida e, portanto, frequncia de doses

A dosagem teraputica procura manter a concentrao plasmtica mxima do frmaco abaixo da concentrao txica e a concentrao mnima acima de seu nvel minimamente efetivo.

Dosagem teraputica

Imediatamente aps iniciar uma terapia farmacolgica, a taxa de entrada do frmaco no corpo muito maior do que a sua taxa de eliminao Aumento da [frmaco]plasma Aumento da taxa de eliminao

Estado de equilbrio dinmico as duas taxas tornam-se iguais

Formas de dosagem

A melhor forma de manter um frmaco dentro da concentrao desejada atravs de liberao contnua (infuso intravenosa contnua, bomba subcutnea, comprimidos de liberao prolongada); entretanto, essas vias so geralmente pouco convenientes para o paciente

Alternativas: administrao de doses pequenas e frequentes (inconveniente), ou de doses altas e menos frequentes (flutuaes maiores)

Na ausncia de dose de ataque, so necessrias 4 a 5 meias-vidas para que um frmaco alcance o equilbrio entre distribuio tecidual e concentrao plasmtica