FARMACOLOGIAFARMACOCINETICA II

Dentro de los conocimientos previos, recuerden ustedes que revisamos una serie de conceptos y aquí estamos viendo nuevamente la secuencia de lo que ya hemos explicado.

Entramos al concepto previo al ingreso al fármaco al sistema biológico, tenían que darse estas secuencias, como ven ahí ustedes aquí aparecen de nuevo los conceptos de Deagregacion, desintegración, disolución; partiendo del ejemplo de un comprimido, teníamos que este se fracciona en partes, después estas partes se dividen a su vez, y luego existe un proceso de disolución que es previo al ingreso del fármaco al ingreso biológico, sin embargo siendo previo este fenómeno de disolución, el ingreso del fármaco también esta regulado por condiciones propias de la membrana, hay casos por ejemplo en que el fármaco va ingresar por simple diferencia de concentración, en otros casos requiere de transporte activo aun en diferencia de concentraciones, hay algunos pocos casos de Pinocitosis, entonces hay variedades también en esta cinética de entrada.Les decía a ustedes que actualmente los laboratorios toman en cuenta la velocidad de disolución, cuanto mas veloz es en disolverse, ellos admiten que el ingreso es mas fácil y mas rápido al sistema biológico; sin embargo están las condiciones que acabamos de mencionar también para la membrana porque ahí hay diferencia de concentraciones en la membrana que pueden hacer variar la velocidad de ingreso.En el caso de Patologías por ejemplo, si ustedes tienen un paciente con Insuficiencia Cardiaca en la cual va haber una, en la sangre digamos, el sistema venoso va tener un cierto grado en cuanto a los vasos de congestión vascular, entonces esto puede retardar la absorción en condiciones patológicas especiales, entonces esas variables hay que analizarlas bien en cada caso.Y luego tenemos estas cinéticas de liberación de primero orden o de cero, hay modelos biofarmaceuticos y formas de liberación, comentamos estas triadas que son importantes de considerar para deducir su posibilidad de ingreso o no, o atravesar o no las membranas biológicas, ya hemos dicho que las liposolubles atraviesan fácilmente, que estas son apolares, y cuando están en solución la no disociada es la que atraviesa fácilmente.Por antagonismo tienen la otra triada, entonces ahí si hay problemas de atravesar membranas biológicas, acá tenían el ejemplo del propranolol por ejemplo, que es liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefalica, tiene efecto central en el sistema nervioso, al contrario el Atenolol que es que es hidrosoluble y tiene posibilidades contrarias.También vimos algunos ejemplos de valores en relación al pKa en la cual se considera que es el pH en el cual la sustancia va tener esta proporción de fracciones no disociada considerada en el numerador y de disociada en el denominador, por supuesto las interpretaciones se realizan en forma genérica simple, de que si aumenta la fracción no

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disociada que esta en el numerador evidentemente va haber una facilidad de atravesar membranas.En el caso del ácido acetil salicílico que es una excepción, se considera que tiene un valor pKa alrededor de 3, si tomáramos simplemente este concepto entonces estaríamos deduciendo que el ácido acetil salicílico se va absorber mejor en medio ácido, sin embargo no se absorbe mucho a nivel del estomago, sino casi después del duodeno.

¿Por qué razón?Porque hay una condición previa y es que debe disolverse el fármaco primero, y esta es una condición que hace recién se absorba a nivel duodeno yeyunal.

FARMACOCINETICA:

Entremos ahora a la conceptualizacion global de Farmacocinética.Dijimos que el estudio de esta fase comienza con el ingreso del fármaco al sistema, vale decir con el proceso de absorción, una vez que el fármaco a sido absorbido va a tener este fenómeno que es importante recordar así globalmente que es la disposición del fármaco dentro del organismo, esta disposición comprende a su vez la distribución del fármaco, vamos a ver en un cuadro mas claro posteriormente, y esta distribución del fármaco supone entrada del fármaco hacia el sistema biológico, y se va encontrar en primer lugar con un comportamiento plasmático, y en el plasma existen proteínas, estas proteínas van a unirse al fármaco y constituyen un mecanismo de inactivacion, y luego va haber un volumen de distribución que después vamos a explicar en una grafica.Y este fármaco posteriormente no se queda en el organismo, sino que sale del sistema biológico, esta salida la estamos denominando en general Depuración, en los textos puede aparecer la palabra en inglés: Clearence, pero depuración es un termino mucho mas familiar para nosotros, es un termino mas general, y esa depuración, o sea la neutralización en la salida del fármaco comprende:Primero la inactivacion del fármaco, o sea la Biotransformación que en el 90 y tantos por ciento significa inactivacion del fármaco, solo dijimos una excepción para precisar el concepto.

¿Cuál es la excepción?Que se transforme en Desmetil diazepan que es mas activo, esa es la excepción, en el 90 y tantos por ciento es inactivacion.La otra excepción se refiere a insecticidas fosforados, por ejemplo el Paratio es biotransformado a Paroxon que es mas toxico, pero recordemos estas excepciones para reafirmar la generalidad de lo que es Biotransformación.Luego estos productos de la Biotransformación, o a veces el fármaco sin ser Biotransformado es excretado, sale fuera del sistema, esto constituye la excreción.

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Podemos recordar la excreción urinaria; hay ciertas excepciones en que no solamente puede ser renal, puede ser biliar, puede ser pulmonar incluso, estas son particularidades en la base del concepto central.Esta excreción, o sea la salida del fármaco fuera del sistema biológico supone un fenómeno a nivel renal de filtración y en algunos casos también de secreción tubular como es el caso de la penicilina.

FARMACOCINETICA

ABSORCIÓNDISPOSICIÓN

- Distribución : Pr Vd- Depuración

Biotransformación Excreción

Biofase

Aquí tienen ustedes la grafica que delimitábamos en la pizarra, acá la tienen mejor conformada, este esquema grafico supone acá la existencia de un compartimiento que esta delimitando que es el compartimiento que corresponde al plasma, seria el compartimiento 1; el compartimiento que esta fuera del sistema biológico seria cero, de tal manera que fácilmente ustedes pueden representar la absorción; la absorción supone K01, K en términos de constante de velocidad cuya dirección esta dada acá en el esquema.Por ejemplo acá hemos tratado de magnificar para dar predominancia a una fácil absorción, esta línea de acá es un poco gruesa, y tenemos una semiflecha acá, y esto indica en el lenguaje cinético direccionalidad de desplazamiento, aquí podríamos decir que hay una fácil absorción, un fácil ingreso, hay un K, o sea la constante de velocidad desde el compartimiento cero a uno, esto es de una magnitud significativa, con ese mensaje diríamos que en ese caso el fármaco es fácilmente absorbido, este fármaco que esta en el compartimiento plasmático que hemos representado por F se va encontrar con las proteínas plasmáticas y va haber una captación del fármaco por las proteínas y de ese modo se inactiva.Y hemos hecho esta semiflecha con esta dirección y de mayor grosor que la otra para significar que el fármaco fácilmente es captado por las proteínas, mayormente por albúminas, en algunos casos algunos fármacos son captados por las globulinas, pero en sentido general las proteínas son mecanismos de defensa frente a la presencia de moléculas extrañas

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.Esto seria la primera forma por la cual el organismo neutraliza a los fármacos, por supuesto va existir una concentración del fármaco libre, y esta unión a las proteínas no es digamos por siempre, sino que después de un tiempo pueden liberarse y este fármaco activo que nuevamente esta en el plasma puede ser captado por nuestros sistemas de biotransformación que aquí se a tratado de representar al hígado que tiene sistemas enzimáticos biotransformantes, y que es el principal órgano que va biotransformar.Aquí también debemos extender el concepto de que no solo es el hígado el que tiene estos sistemas, en algunos casos incluso puede ser el riñón, en otros casos puede ser el pulmón, entonces damos el mecanismo principal y señalamos algunas particularidades en otros casos.Luego este fármaco que esta en el plasma, o sea compartimiento 1 según este esquema tiene un fácil ingreso al compartimiento 2, este rectángulo horizontal esta representando a los tejidos en general, de tal manera que acá hay una cinética de K12 predominante por el grosor de la misma, y hay una cinética de retorno K21 en menor proporción.Este fármaco que esta acá en el plasma también va llegar a determinados sistemas con los cuales el fármaco interactúa predominantemente, y de esta interacción predominante se da la manifestación farmacológica, pero esa parte de acción de esta sustancia química, y del efecto a nivel de biofase ya viene a ser la fase de estudio Farmacodinámico; nosotros nos estamos centrando en Farmacocinética, pero uno debe explicar la cinética en este caso de acuerdo al contexto general.Acá tienen una velocidad de ingreso fácil, probablemente acá se este tratando de representar una sustancia apolar, y tiene un K13, y tiene un K31 de retorno de menor proporción.Entonces vamos a ir centrándonos en la fase farmacocinética y analizando algunos parámetros.Fíjense acá que el fármaco tiene una cinética de salida K10, vale decir que del compartimiento 1 sale al exterior nuevamente como esta expresado acá.

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VOLUMEN DE DISTRIBUCION

L/70 Kg L/kgLíquido plasmático 5% 3,5 0,05Líquido intercelular 15% 10,5 0,15Líquido intracelular 40% 28,0 0,40

+Comp. Celulares 42,0 0,60

Vd L/kg

Digoxina Vd 9,14Gentamicina 0,25Cefalosporinas 0,20 - 0,30

VOLUMEN DE DISTRIBUCION:

Recordemos un poco de volumen de distribución, si ustedes se fijan aquí se esta tratando de representar un vaso sanguíneo, un capilar, y aquí solamente existe el 5% del peso corporal, es el volumen que circula por aquí en términos generales, ya se dijo anteriormente que había una sustancia que solo circulaba en ese compartimiento que era un colorante denominado azul de Evans, esto como ejemplo inicial, si tuviéramos un fármaco que se distribuyera en este compartimiento y además en este espacio, en este liquido que esta alrededor de las células vendría a ser el liquido intercelular que constituye el 15% en términos de litro/kilo; entonces tendríamos el ejemplo de una sustancia que tiene un volumen de distribución de 20% el litros de acuerdo al peso corporal, y si tuviéramos una sustancia que ocupa el 5 y el 15%, y además ocupa el liquido intracelular tendríamos acá un 60% en términos de litros por el peso corporal.Ahora bien el peso corporal que se toma como referencia y esta en las publicaciones siempre es de 70 kilos, entonces vamos a ver que volumen de distribución correspondería a una persona o paciente de 70 kilos, lamentablemente esta referencia es muy fija, es una referencia que tienen las publicaciones y esto corresponde a otros países, pero hasta ahora seguimos tomando como referencia; el 5% que es el liquido plasmático significa 3,5 litros para un paciente o persona de 70 kilos, el liquido intercelular es de 15, lo que seria 3 veces, y seria 10, 5; el liquido intracelular corresponde al 40% que dijimos para el liquido intracelular, o sea si ustedes suman estos dos seria 28 litros para una persona de 70 kilos.Además puede haber la posibilidad de que el fármaco también no solamente se una al agua, sino también se una en ciertos casos particulares a determinados componentes celulares, y en ese sentido de acuerdo a esa afinidad especifica que puede haber de un fármaco por determinados componentes celulares

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podría implicar algo mas, pero si sumamos estos 3 parámetros fáciles de asimilar y entender tendríamos para una persona de 70 kilos 42 como volumen de distribución.Esta cifra como ustedes ven tiene una referencia muy fija, tiene una referencia probablemente para los Anglosajones, etc., entonces hemos tratado de adaptar y mejorar esta referencia, refiriéndose a lo que es el volumen de distribución expresado en litros/kilo; si ustedes dividen esto entre 70 tendrán 0,60, y las proporciones si se trata por kilo de peso seria 0,05; 0,15 y 0,40 igual 0,60; esta referencia es mucho mas realista, mas útil en nuestro medio incluso, porque multiplicaríamos por el peso real de cada paciente, entonces cada paciente tendría la posibilidad de su volumen de distribución, y no referimos a la literatura fija y clásica digamos internacional.Esto lo que tenemos de volumen de distribución llaman a veces coeficiente de distribución.

IV1DSA

Cp = B.e + A.e-t -t

Cp = Cp . e ug/ml 0 -kel.t

Cp = P.e +A.e +B.e-t-t -t0

Cp dt

Acá tienen algunas abreviaciones, IV significa una aplicación intravascular o intravenosa en la mayoría de los casos, porque intravascular podría ser también en el lado arterial, pero lo más común es intravenoso.

Para los efectos de una sola dosis dentro de lo que se llama un sistema abierto, es decir el sistema abierto el sistema abierto es el que estamos comentando, supone entrada del fármaco y al final salida, es un sistema abierto.

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Si ustedes tienen acá en este eje vertical las concentraciones plasmáticas: CP, y en la línea horizontal tienen la variable tiempo, si ustedes ingresan a la vena e inyectan rápidamente una dosis determinada, la concentración en el tiempo cero tiende a ser mayor que cero casi siempre, salvo que ustedes ingresaran a la vena y comenzaran a aplicar lentamente, entonces la concentración en tiempo cero va ser mayor que cero, pero en el caso de una inyección intravenosa rápida van a tener acá la evolución de las concentraciones, sigue una cinética exponencial que es característica.Entonces en las publicaciones cuando vean este tipo de curva dicen ustedes que es un modelo de aplicación intravascular y de inyección rápida; si ustedes toman este eje vertical en términos semilogaritmicos, entonces esta curva se convierte en una recta, estas son las 2 posibilidades de graficas que ustedes vana tener, y rápidamente lo interpretan y lo convierten.

Acá tiene un segundo ejemplo y yo podría preguntar:

¿Que vía de administración es esa, porque vía estamos administrando?

Digamos la concentración del tiempo cero empieza arriba, será intravascular también, lo que sucede acá en una primera parte en esta de acá donde me representa alfa hay una distribución del fármaco fácil y rápida en determinados tejidos muy vascularizados, por lo tanto las concentraciones tienden a bajar mas rápidamente en

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esta parte, y posteriormente ya la cinética que esta representado por beta es muy similar a esta, pero aquí hay 2 componentes: Alfa y beta, esta distribución y descenso rápido implica que el fármaco tiene afinidad por determinados componentes titulares, rápidamente se va al plasma para aplicarse en los tejidos, y en ese sentido uno interpreta fácilmente que aquí hay, si bien en el primer caso se habla de un compartimiento, en el segundo caso tienen una cinética de 2 compartimientos, descenso mas rápido y acá un descenso ya posterior.

¿Qué me dicen de este modelo que dice 3C, tres compartimientos?

Hay una fase de descenso mas rápido que hemos denominado pi, hay una segunda velocidad menos rápida que esta, intermedia, y acá tienen el componente beta que vendría a ser el resto de lo que eliminando y bajando en esta parte, cuando vean una curva así de frente dicen ustedes cinética de tres compartimientos.

Ahora bien, si ustedes se quieren entretener con las formulas matemáticas, por ejemplo en el caso de un compartimiento tendríamos que la concentración plasmática seria igual a la concentración plasmática en tiempo cero multiplicado por la exponencial elevado a la menos constante de velocidad de eliminación por tiempo, esta es la ecuación de esta curva, de esta expresión grafica matemática, por supuesto esto supone la integración de las concentraciones desde el tiempo cero al infinito y si pongo una seria concentración plasmática por la derivada del tiempo da la esta definición, ahí se pueden entretener ustedes en recordar sus matemáticas, pero uno viendo la grafica tiene el mensaje directo.

En el caso 2C, de dos compartimientos, primero expresamos lo que sucede con esta parte beta, entonces tendríamos que la concentración plasmática en la parte beta en tiempo cero, lo denominamos: B, se obtendría prolongando esta parte hacia el tiempo cero mas o menos aquí multiplicado por la exponencial elevado a la menos, como acá es Kel.t, esta constante de velocidad de eliminación es beta, lo denominamos beta, o sea es como decir Kel de beta, al cual le tenemos que añadir esta otra cinética, y el Cp

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cero de alfa la denominamos A, esto se obtendría prolongando esto, retrocediendo y coincidiendo con este eje, y tendríamos el Cp cero que es A multiplicado por la exponencial, en este caso elevado a la menos Kel de alfa, seria Kel alfa t.Lo mismo pueden ustedes ejercitarse con esta condición de 3 compartimientos donde primero van a considerar el Cp cero de beta, luego le añaden el Cp cero de alfa, luego se inician con el Cp cero de pi o sea B, ustedes pueden entretenerse en esa parte matemática.

Pero el hecho útil de esto es que frente a las graficas hay que encontrarle su significado, hay que encontrarle su significado, interpretarle sus ecuaciones y eso supone la cinética del fármaco.

Extv.1DSA

[Cp]

Tmáx t

Cp = B.e - Cp .e-kel.t -ka.t0

No siempre ustedes administran por vía intravascular, lo mas común es que administren por vía extravascular, sea digestiva o por otra vía, pero vamos a tomar la digestiva que es la mas conocida y mas común, entonces acá tienen una grafica que corresponde a una administración extravascular referida a una sola dosis dentro de la concepción de sistema abierto, en estos casos extravasculares la concentración plasmática se va a ir visualizando o se va a ir encontrando la presencia del fármaco en el plasma, y coincide con que el tiempo cero, el Cp cero esta prácticamente en tiempo cero, y conforme pasa el tiempo va aumentando las concentraciones, y esto constituye el fenómeno de ingreso, de absorción, va llegar un momento que alcanza la concentración máxima y luego va haber el fenómeno de disposición en el tiempo.

¿Por qué baja en esta parte de la disposición las concentraciones del fármaco?

Porque hay procesos de Biotransformación y hay procesos de excreción, de acuerdo a esta consideración entonces las concentraciones van bajando progresivamente.

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Corrientemente en los tratados de Farmacocinética por ejemplo consideran a toda esta área que estoy señalando delimitada por esta curva, a toda esta área que esta por debajo de la curva que he recorrido y lo denominan AREA BAJO LA CURVA; es decir todo el área que esta bajo esa curva es el área bajo la curva, y en los términos y en la información de farmacocinética, los libros comúnmente lo toman como referencia para comparar las concentraciones que pueden alcanzar 2 o mas fármacos en los estudios.

Sin embargo desde mi punto de vista particular vamos a considerar esta curva en condiciones mejores, por ejemplo si la concentración comienza en el tiempo cero, esta va ir aumentando gradualmente, pero en esta parte el fármaco todavía no produce efectos, no hay efectos observables, porque las concentraciones son menores.

Este fármaco cuando alcanza una concentración que acá hemos señalado con esta línea puede alcanzar concentraciones inicialmente efectivas, y seria la concentración mínima, conforme pasa el tiempo se va a dar una concentración máxima, y luego viene el fenómeno de disposición por el cual el fármaco va ir siendo eliminado en el tiempo, y llegara un momento en que desde la concentración máxima su disposición va ser posible de que llegue a este limite de concentración, después del cual ya no es efectivo.

De tal manera que el área bajo la curva efectiva según mi punto de vista estaría delimitado en esta forma, significando que las concentraciones que estén por encima de la línea son las que van a producir al final el efecto, entonces yo hablo de AREA BAJO LA CURVA EFECTIVA, que estaría delimitado por este nivel y por este trazado que esta por encima de esa concentración, por supuesto debemos administrar dosis del fármaco que alcancen la concentración mínima efectiva, la concentración máxima, que no sobrepase este otro limite por encima del cual se presenta toxicidad, este espacio se denomina ZONA MANEJABLE, o margen terapéutico o ventana terapéutica.

Entonces racionalmente deberíamos administrar dosis que alcancen esta concentración por encima según el caso lo requiera, pero nunca sobrepasar este limite que ya significa toxicidad.

Si comparamos el efecto en un estudio de investigación de una sustancia mas otra aplicada por esta vía y que dan curvas de esta naturaleza, evidentemente que lo que se compara es el área bajo la curva efectiva y que es lo racional; además yo hablo que el tiempo que transcurre desde este momento hasta este otro momento, seria EL TIEMPO DE CUBIERTA EFECTIVA, serie el tiempo en el cual el fármaco es efectivo, racional.

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En los estudios de comparación bastaría con comparar el área bajo la curva efectiva y entonces tendríamos una posibilidad mejor de establecer diferencias o similitudes.

Ademas si ustedes reparan en que hay un tiempo que transcurre desde aquí hasta aquí mas o menos que coincide con el Cmax., este tiempo que transcurre hasta que alcance la concentración máxima es lo que se llama el Tmax., o sea el tiempo de concentración máxima, el tiempo que transcurre para alcanzar la concentración máxima.

También se puede aprovechar esta grafica y esta concepción para razonar sobre el hecho siguiente: Hay un tiempo que transcurre entre el tiempo cero y el tiempo en el cual el fármaco alcanza la concentración mínima efectiva, muy bien si acá ya esta en el limite de su efectividad y trazamos una perpendicular, tendremos el tiempo en el cual justo esta dejando de ser efectivo, si le restamos esta parte hasta acá, podría servir como referencia para dar la próxima dosis, por ejemplo si ustedes administran la primera dosis pueden apreciar el tiempo que transcurre desde el tiempo cero hasta el momento que alcanza efectividad.

Si ustedes consideran este otro extremo donde va dejar de ser efectivo y retroceden este mismo tiempo, entonces ustedes podrían tener como referencia para aplicar la próxima dosis, entonces trazan una perpendicular aquí, retroceden un tiempo equivalente a ese tiempo que a transcurrido para alcanzar esta efectividad, y esa podría ser una referencia mas aceptada, para administrar la próxima dosis, y el tiempo que transcurre entre una dosis y otra en cinética se le denomina con la letra Thau, cuando vean ustedes expresado el Thau de cualquier fármaco es 2 horas o 3 horas, esto esta significando el tiempo en el cual se debe administrar la próxima dosis.

Y acá tienen la expresión matemática que ya expresamos y que es el que corresponde a este modelo de un compartimiento para la administración extravascular para una dosis en un sistema abierto, acá se esta repitiendo la formula anterior.

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Cp = B.e + A.e - Cp . e-t -t

o

-ka.t

¿Qué vía de administración será?

Extravascular con 2 compartimientos, hay una cinética de mayor velocidad y luego la restante, y lo denominamos así como se a denominado ya en una primera parte, tienen ustedes acá el componente alfa de descenso rápido, esto esta demostrando que el fármaco tiene predilección por determinados componentes de ciertos tejidos, y además que ese tejido tiene un flujo sanguíneo bastante aceptable, llega rápidamente y puede unirse a componentes titulares y por lo tanto las concentraciones tienden a bajar con una velocidad mayor.Ahí aparece su ecuación que ya a sido expresada.Ahora bien con frecuencia no solamente se administra una dosis, sino que las dosis se van a repetir a determinados intervalos de tiempo, estos intervalos de tiempo en cinética se denominan Thau, en ese sentido acá tienen el ejemplo de un modelo en el cual se va administrando una primera dosis y va dar lugar a esta curva ascendente con su Cmax. acá pero esta tiende a disminuir, y todavía no alcanza este nivel de efectividad que hemos mencionado.La segunda dosis va hacer que el ascenso de concentración ya alcance este limite de concentración mínima efectiva, y por supuesto las siguientes dosis ya van a producir incluso esta horizontalidad dentro de estos ascensos y descensos, y esto es lo que se busca en concentraciones cuando se administran dosis múltiples.Se considera que transcurren un promedio de 5 tiempos de vida media para que el fármaco alcance este nivel horizontal que tienen ustedes acá, este nivel de concentraciones en la concentración en estado estable, y acá tienen los limites de la mínima y de la máxima, es decir de la zona manejable o ventana terapéutica.

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IV D = Cp x Vd*IV

Extv. fD = Cp x Vd*extv

IV Dm = Cp x CLTIV

Extv. fDm = Cp x CLTExtv

D = Cp x Vd*extvf%

f%

Css = f.D

Vd.Kel.

CLT

f.D = Cp.CLT.

Ahí pueden tener ustedes algunas ecuaciones que en el primer caso pueden aplicarlo cuando la dosis es intravenosa, en este caso hemos dicho que no lo es, acá esta la administración extravascular, en la cual se considera que la fracción de la dosis por vía extravascular tiene esta expresión matemática:

Concentración plasmática por volumen de distribución.

Acá tienen otros modelos: Intravascular, extravascular, el extravascular acá con la fracción de la dosis de esta intravenosa, entonces tenemos la extravascular, estas ecuaciones pueden tenerla como referencia para los casos de interpretaciones que se vayan presentando.

Acá tienen mas formulas.

¿Qué vendría a ser esta administración?

Extravascular, y esta es su formula, la F significa fracción del fármaco eliminado en términos de porcentaje, y acá tendríamos una concentración promedio en estado estable que es lo que revisamos anteriormente equivalente a la fracción de dosis absorbida dividido entre el Clearence total, a propósito el Clearence o aclaramiento del fármaco desde el sistema biológico supone que el Clearence total es proporcional al volumen de distribución multiplicado por la constante de eliminación por Thau.

FARMACOCINETICAI. INTRODUCCION:ASPECTOS MOLECULARES Y FISICOQUIMICOS:Muy bien, ha llegado el momento de dar un vistazo general a todo lo que hemos estado tratando de explicar en cierta manera, pero de aquí en adelante ustedes mismos van a ir participando, dándose las respuestas, porque estos conceptos ya han sido emitidos.Tenemos acá la primera parte en la cual dijimos que había cuestiones previas de las cuales debemos de tener conocimiento, ya esta claro la relación de todos los conceptos

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que hay que tener en cuenta.Seguimos con pKa, seguimos con lo que ya hemos expresado de de quilaridad, enatiomeridad y grados de afinidad.Luego insistimos en el hecho que en las especialidades farmacéuticas que preparan los laboratorios tienen que darse a través de una formulación; la formulación supone el principio activo que es la base, supone la asociación con una serie de sustancias para las formas sólidas, o pueden ser para las liquidas u otros componentes; esas sustancias que acompañan en las formas sólidas y en las formas liquidas son los vehículos, y que todo esto debe ser procesado de acuerdo a la Farmacopea.¿Qué viene a ser la Farmacopea?Viene a ser las técnicas internacionalmente aceptadas para el modo y la forma de preparación de las especialidades farmacéuticas, entonces si un laboratorio no sigue estas normas, puede no tener la efectividad de otras.LIBERACION DEL PRINCIPIO ACTIVO:Ya hemos comentado, es simplemente un recorrido para que refuercen sus conceptos.II. ASPECTOS FARMACOCINETICOS:Nuevamente ven ustedes los conceptos de absorción y disposición con sus componentes, ciertas formulas que ya deben de ser familiares, el fenómeno de la absorción.CINETICA DE DEPURACION:Acá tienen la cinética de depuración, es decir el Kel total seria igual a la suma del Kel por biotransformación más el Kel por extinción.Aquí aparece un concepto que puede parecer nuevo que es el fenómeno de inducción enzimatica, por ejemplo el tabaco, el alcohol, los anticonvulsivantes, por ejemplo el fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, rizampizina o un sujeto agricultor que este expuesto al insecticida: DDT; si un paciente es fumador, y de ahí la importancia de recoger esta versión en la historia clínica, si un paciente es fumador va tener la posibilidad de generar una inducción enzimatica, si toma alcohol también, y si se dan las 2 cosas peor.Si tuviera pacientes con síndromes convulsivantes que estuviera bajo el tratamiento con estas sustancias anticonvulsivantes o tuvieran pacientes con tuberculosis que estuvieran con el tratamiento por supuesto prolongado con rifampizina van a tener este fenómeno de INDUCCION ENZIMATICA.¿Esto que querrá decir?Pongamos un ejemplo, si nosotros administramos un fármaco cuya depuración sea por mecanismo enzimático biotransformante.¿Qué va pasar con sus concentraciones en el tiempo, van a ser mejores o peores?Inducción enzimatica quiere decir que están induciendo o facilitando su sistema microsomal hepático biotransformable.¿Qué va pasar con las concentraciones de un fármaco que es Biotransformado?Van a ser menores, entonces las dosis que ustedes estén considerando para el paciente en general van a tener ustedes

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que modificarla, van a tener ustedes en cuenta esta posibilidad.En un paciente Tuberculoso con tratamiento con rifampizina igual, el fenómeno que se produce es el mismo.¿Y que pasara si el fármaco principal que ustedes quieren administrar tenga una cinética de depuración por Biotransformación, y este bajo el efecto del tabaco o alcohol?Si hay inducción enzimatica, el fármaco que ustedes van a administrar se va a Biotransformar e inactivar rápidamente, probablemente van a tener que administrar dosis mayores, entonces estos pequeños detalles son claves para manejar mejor la dosificación.Al contrario hay grupos de sustancias que producen INHIBICION ENZIMATICA, es decir si ustedes administran un fármaco que se depura por Biotransformación y paralelamente están recibiendo este otro grupo de sustancias y se esta inhibiendo el sistema.

3. CURVAS DE CONCENTRACIONES EN EL TIEMPO1. DOSIS UNICA. SISTEMA ABIERTO

• Vía intravascular: 1, 2 y 3 compartimientos

• Vía extravascular: 1 y 2 compartimientos

2. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

• Absorción. Disposición: Distribución y Depuración.

• Ka . T máx. C máx. Margen Terapéutico. Tiempo de cubierta efectiva o terapéutica (TCE o TCT). Area Bajo la Curva efectiva (ABCE) o terapéutica (ABCT).

3. DOSIS MÚLTIPLES: SISTEMA ABIERTO

4. DOSIFICACIÓN:

Dosis carga: Dx = Cp x Vd fDx = Cp x Vd

DOSIS DE MANTENIMIENTO: Dx = Cp x CLT

CIV = D

Vd . KelCEV =

fDVd . Kel

¿Qué pasa con las concentraciones?Aumenta, es el efecto contrario, entonces tenemos acá ejemplos: Cimetidina ya no se aplica hace tiempo, Sulfonamidas por ejemplo, este tratamiento, el tratamiento con cloranfenicol, que este en tratamiento con macrolidos como la Eritromicina por ejemplo o que sea un antisicotico como la Clorpromazina, o ingesta de alcohol, aquí aparece nuevamente el alcohol, pero en este caso se refiere a la posibilidad de intoxicación crónica, y esta seria de intoxicación aguda respectivamente.

En términos generales cuando vemos al paciente no esta pues alcohólico, probablemente el toma sus dosis diarias, ese va estar inducido enzimaticamente; en cambio si ustedes toman el ejemplo en los momentos de intoxicación aguda, se daría lo contrario, pero lo común va ser la posibilidad, en la historia clínica deben ustedes anotar, y tomarlo en cuenta, si es fumador e ingesta alcohólica crónica.Ya ustedes pueden leer, comprender e interpretar fácilmente lo que esta aquí, pues ahí tenemos dosis única del sistema abierto, vía intravascular, con 1, 2, 3 compartimientos; la vía extravascular con 1 y 2 comportamientos; parámetros

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farmacocineticos para recordar la absorción y disposición que comprende distribución y depuración, lo de dosis múltiple que ya lo hemos visto, y acá tenemos lo de dosificación.Ahí aparece en dosificación la dosis carga, y aparece la D con una señal en la parte superior derecha, que en realidad debe ser un asterisco, ahí han puesto una X simplemente, cuando vean ustedes la D con ese asterisco significa dosis carga.Y la dosis carga serviría para alcanzar ese nivel de concentraciones efectivas mas rápidamente que cuando utilizamos las dosis simples, han visto ustedes aplicamos una dosis, otra dosis, y recién alcanza la concentración mínima efectiva; como una dosis carga es mayor que la común alcanzamos rápidamente ese nivel y podríamos tener ya la efectividad.

4. CRONOFARMACOLOGÍA. CRONOFARMACOCINÉTICA. COSMOFARMACOLOGÍA.

Y esta es la final, quizás ustedes vean una terminología un poco extraña que no aparece en la literatura, lo que sucede es que cuando uno se centra en determinado aspecto, por ejemplo cinética, y piensa no solamente en los días, sino en el futuro, debemos considerar por ejemplo en la Cronofarmacologia, quizás este aspecto debemos considerarlo desde ahora siempre.¿A que se refiere esto?Esto se refiere a que las concentraciones plasmáticas varían por curso del día, las concentraciones que tengamos del fármaco que nos han administrado en la mañana, durante el día y durante la noche, van a fluctuar y van a cambiar, y entonces dependiendo de eso debemos de administrar un fármaco a veces preferentemente en la noche para que las concentraciones no disminuyan tanto, algo similar sucede por ejemplo en el caso de los corticoides, y busquen ustedes ejemplos en los cuales la Cronofarmacologia supone variación de concentraciones de acuerdo a las horas de día y de noche, por eso se llama Cronofarmacologia.Por supuesto esta Cronofarmacologia supone la consideración de que van a ver fluctuaciones de las concentraciones, o sea una evaluación Cronofarmacocinetica, y finalmente esto otro termino que puede parecerles raro supone que en el curso de lo que uno sigue, se profundizan en Cinética, y surgen ciertos proyecciones de concepto.En un evento científico internacional, en el intermedio tuve la suerte de alternar, conversar con una persona de la aviación, y creo haberles dicho esto y lo reafirmo

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nuevamente, esta persona precisamente trabajaba en los vuelos espaciales y colaboraba en el sistema, si recordamos que cuando nosotros vamos subiendo en la altura, el ir por ejemplo a Cerro de Pasco supone una serie de sintomatologías, esto debido a que la presión parcial del oxigeno es menor, no es que el oxigeno sea menor en concentración, la concentración es la misma, solo que la presión parcial a la cual ingresa a los pulmones es menor y por lo tanto tenemos cierto grado de Hipoxemia, y hay una serie de síntomas como mareos, dolor de cabeza, nauseas, y se acostumbra administrar cierto grupo de fármacos, hay un grupo de fármacos por ejemplo de los llamados Antisintogenos, dentro de ellos hay ciertos antihistamínicos antinauseosos, y dentro de esta posibilidad conversando con esta persona me decía que en los vuelos espaciales además de las precauciones del ropaje y la presión que deben tener dentro de la cabina se les administra precisamente una serie de fármacos muy parecidos, antisintogenos y otros fármacos mas, no complete esta averiguación, porque hubiera sido interesante, no se si hubiera sido factible de ingresar por ejemplo a la información de la NASA, y simplemente recabar el numero de fármacos que utilizan.Alguno de ustedes de repente se dedica a este aspecto de los vuelos espaciales.Finalmente y también como una consideración de análisis teórico, ustedes van a ver que en su libro de Farmacología, si ustedes analizan la acción del fármaco a nivel de la biofase, esta acción supone interacción con determinados tipos de moléculas, y eso es Biofase, pueden ser llamados receptores u otros, y se desencadenan una serie de reacciones que al final van a dar algo observable que es el efecto, en ese sentido todo estriba en un análisis molecular, pero la molécula como siempre repito en lenguaje muy sencillo, es como este edificio, es una estructura compleja y sumamente grande, si consideramos que las moléculas están formadas por átomos, los átomos están formados por protones, electrones, el desplazamiento de un electrón a otro orbital significa una serie de manifestaciones.También ustedes saben de que la molécula va tener componentes de partículas, va tener pues protones, neutrones, quarks, y a eso se añade por ejemplo la interacción en el espacio de cada uno de nosotros, de las partículas cósmicas llamadas neutrinos, entonces al final de cuentas creo que con el tiempo vamos a tener que analizar la Farmacología a ese nivel de partículas, a ese nivel cuantico si se quiere.Entonces esas son las proyecciones que por lo menos tenemos que tener en cuenta en el futuro, pero al revisar en todos los libros de Farmacología me encuentro siempre con la molécula y ahí termina no profundizan mas.Muy bien, gracias por tolerarme.

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