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Farmacocinética do Meloxicam
Fátima Roque
Outubro de 2006
2
Índice
1. Introdução …………………………………………………..…3
2. Propriedades Farmacocinéticas …………………………….... 5
2.1. Absorção ………………………………………………. 5
2.1.1. Perfil de absorção dos sais de etanolamina
de meloxicam, por via oral ………………………………….. 8
2.2. Distribuição ………………………………………….... 9
2.3. Metabolismo ……………………………………........... 9
2.4. Eliminação ………………………………………….... 11
3. Farmacocinética do meloxicam após administração tópica .. 14
4. Farmacocinética em grupos especiais e implicações
terapêuticas …………………………………………………….. 14
4.1. Pediátrico ……………………………………………. 14
4.2. Insuficiência hepática ………………………………. 15
4.3. Insuficiência renal …………………………………... 15
4.4. Hemodiálise …………………………………………. 15
4.5. Idosos ………………………………………………... 16
5. Interacções medicamentosas ……………………………….. 16
6. Conclusões …………………………………………………… 19
BIBLIOGRAFIA ………………………………………………... 20
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1. Introdução
São numerosas as doenças que evoluem com febre dor e inflamação. As doenças
reumáticas, nomeadamente a artrite reumatóide e a osteoartrite são um bom exemplo
destas afecções salientando-se pela elevada prevalência e pela incapacidade funcional,
temporária ou definitiva com que evoluem. Assim, os medicamentos anti-inflamatório
não esteróides são, possivelmente os fármacos mais utilizados em terapêutica. Desde a
introdução dos salicilados em meados do século XIX, sintetizaram-se muitos compostos
e, actualmente, dispõe-se de uma larga gama de fármacos com acções analgésicas,
antipiréticas e, anti-inflamatórias. O elevado número de medicamentos que está
disponível justifica-se pela variabilidade de resposta individual dos doentes e na
consequente necessidade de testar vários anti-inflamatórios para encontrar o mais activo
e o mais bem tolerado.
As alterações gastro-intestinais são as reacções adversas mais frequentemente
relacionadas com a utilização dos AINEs e estão relacionadas com o seu próprio
mecanismo de acção e falta de especificidade da maioria dos AINEs.
O meloxicam é um anti-inflamatório não esteróide que tal como outros AINEs é
um potente inibidor da ciclooxigenase (COX). No entanto distingue-se da maioria dos
AINEs disponíveis no mercado, por apresentar maior afinidade para a COX-2 do que
para a COX-1 (Engelhardt, 1994). A COX-2 é a isoenzima que é induzida nas células
inflamatórias, enquanto que a COX-1 é uma enzima constitutiva que aparece em muitos
tecidos, nomeadamente na mucosa gástrica e nos rins. Isto significa que, ao contrário de
outros anti-inflamatórios, bem conhecidos, o meloxicam tem menos possibilidade de
afectar a função citoprotectora dos metabolitos do ácido araquidónico formados pela
COX-1 na mucosa gástrica ou da prostaglandina E2 (PGE2) no rim (Mitchell e col.
1993; Engelhardt e col., 1996). Numa análise global de estudos com o meloxicam em
doentes com artrite e osteoartrite, concluiu-se que o meloxicam apresentava um perfil
gastrointestinal favorável, quando comparado com o piroxicam, naproxeno e diclofenac
(Distel e col. 1995).
O meloxicam foi desenvolvido pela Boheringer Ingelheim e foi aprovado pela
FDA para o tratamento da Osteoartrite em Abril de 2000. Em Junho de 2004 a FDA
também aprova uma formulação de meloxicam em suspensão oral e em Julho de 2004
aprova uma nova indicação do meloxicam para o tratamento de sinais e sintomas da
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artrite reumatóide. Em Portugal o meloxicam está aprovado pelo INFARMED nas
formas farmacêuticas comprimidos 7,5 mg e 15 mg, Suspensão oral 1,5mg/ml, Solução
injectável 15 mg/1,5 ml e Supositório 7,5 mg e 15 mg.
O objectivo do presente estudo é a caracterização do perfil farmacocinético do
meloxicam [4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H1,2-benzothiazine-3-
carboxamide-1,1-dioxido] (fig. 1) que, como referido é um fármaco anti-inflamatório
não esteroide da classe dos oxicams, que inibe a síntese das prostaglandinas por inibição
relativamente selectiva da ciclooxigenase-2 (COX-2). No intervalo de pH 1-4, o
meloxicam é um zwiterião, apresentando-se na forma aniónica a pH 4 (Davies. e col.,
1999).
Fig.1. Estrutura do meloxicam
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2. Propriedades Farmacocinéticas
2.1. Absorção
O meloxicam é vulgarmente administrado por via oral, estando disponível no
mercado na forma de comprimidos de libertação imediata e suspensões. Têm sido
realizados estudos clínicos utilizando doentes com diferentes patologias aos quais se
administrou diferentes formulações de meloxicam, recorrendo a outras vias de
administração, nomeadamente intravenosa, intramuscular ou rectal. Os resultados dos
parâmetros farmacocinéticos obtidos para os diferentes estudos são resumidos nas
tabelas I e II .
As doses de meloxicam administradas por via oral ou rectal, são quase
completamente absorvidas com biodisponibilidade absoluta de 89 % (Davies e col.
1999). Após administração oral de 7,5 mg, 15 mg ou 30 mg de meloxicam, o tempo
para atingir a concentração máxima (Cmax) foi de 4 a 11 horas. Verifica-se a ocorrência
de um segundo pico de concentração, aproximadamente ao fim de 12-14 h após
administração oral, sugerindo que o fármaco sofre recirculação enterohepática. Após
administração rectal, a concentração máxima foi obtida a tempos (tmax)semelhantes aos
da administração oral. A área sob a curva (AUC) e a Cmax são proporcionais à dose
administrada no intervalo de 7,5 – 30 mg. A linearidade entre a dose e a AUC para
doses superiores a 30 mg não foram estudadas (Gates e col. 2005). Os alimentos e a
ingestão de antiácidos não demonstrou ter impacto clinicamente significativo sobre a
taxa de absorção de meloxicam em voluntários sãos (Davies e col. 1999; Noble 1996)
Devido ao seu longo tempo de semi-vida (t1/2) (22-24h) as concentrações
sanguíneas de meloxicam no estado de equílibrio são atingidas ao fim de 4 a 5 dias após
administração oral e rectal. Este valor de tempo de semi-vida permite que o meloxicam
seja administrado apenas uma vez ao dia.
Alguns estudos demontraram que as formulações de comprimidos, cápsulas,
suspensões e supositórios para administração rectal eram bioequivalentes (Davies e col.
1999, Turck e col., 1997, Hanft e col., 2001, Busch e col., 1991, Turck e col.1994).
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Tabela I – Características de absorção do meloxicam (adaptada de Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
Referência Nº e tipo de
doentes Idade# Dose e Condições Cmax tmax AUC
(mg/l/h) Busch et al. (1991)
6 NR 30 mg p.o. após 12 horas de jejum, pequeno almoço standart ao final de 2 horas 30 mg p.o., 10 min. após o pequeno almoço standart
1.5 1.40
10.7 9.7
65.0 71.0
Turck et al. (1994)
18 NR 7.5 mg 15 mg
0.88 1.92
NR NR
13.9 30.0
Busch et al (1995)
12 27-50 30 mg i.v. 4 g de colestiramina em 200 ml de água à noite antes do ensaio, continuando t.i.d durante 4 dias, e depois meloxicam 30 mg 1 hora antes do pequeno almoço
NR NR
NR NR
71.8 47.4
Schmid et al. (1995)
4 42 14C-Meloxicam 30 mg i.v. durante 15 min. 14C-Meloxicam 30 mg solução oral seguido de 15 ml de água
5.35 3.09
NR NR
45.4 47.7
Busch et al. (1996)
9 36 (26-53)
30 mg 30mg + aspirina 1g t.i.d. durante 4 dias 30 mg + cimetidina 200 mg q.i.d., no dia antes de iniciar o meloxicam e continuando durante 4 dias após o meloxicam 30 mg com 200 ml de água
1.79 2.25 1.70 1.50
7.9 6.2 9.2 10.7
60.2 71.8 69.5 66.5
6 38 (27-48)
30 mg + Maalox-70® [Mg(OH)2 600 mg ou Al(OH)3
900 mg]
1.45 10.3 72.1
Narjes et al. (1996)
32 23-52 15 mg i.m. 10 mg i.m. 20 mg i.m. 30 mg i.m.
0.55 1.10 2.81 3.54
1.0 0.5 0.9 0.9
10.9
12 21-53 15 mg i.v. 2.99 NR Turck et al. (1996)
10, ESRD 10, controlo
26-63 15 mg 0.53 0.90
2.5 7.0
12.6
Todos os valores referem-se a adminitração de formulações orais, excepto quando indicado # idade média, limites em parentesis *Creatinina Clearance > 60 ml/min (3,6 l/h). ** Creatinina Clearance: 41-60 ml/min (2.5-3.6 l/h). *** Creatinina Clearance: 20-40 ml/min (1.2-2.4 l/h). AUC: Área sob a curva de concentração-tempo; Cmax: Pico de concentração plasmátia; ESRD: Doensa renal em estádio final; i.m.: injecção intramuscular durante 1 min; NR: Não registado; tmax: tempo necessário para atingir o pico plasmático de fármaco
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Tabela I – características de absorção do meloxicam (continuação) (Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
Referência Nº e tipo de
doentes Idade Dose e Condições Cmax tmax AUC
(mg/l/h) Boulton-Jones et al (1997)
11, função renal normal* 13, insuficiência renal suave** 13, insuficiência renal suave***
43 51 58
15 mg/dia x 9 dias 15 mg/dia x 9 dias 15 mg/dia x 9 dias
3.2 3.1 2.10
5.0 4.0 4.0
39.4 55.0 34.0
Turk et al. (1997)
12 24 24 24 18
35 (23-47) 37 (26-50) 35 (23-50) 35 (23-50) 33 (21-47)
30 mg cápsulas 30 mg i.v. bólus 15 mg supositórios 15 mg cápsulas 15 mg/dia/supositório x 7 dias 15 mg/dia/cápsula x 7 dias 15 mg/dia/cápsula x 7 dias 15 mg/dia/comprimido x 7 dias 7,5 mg/dia/cápsula x 7 dias 15 mg cápsulas x 7 dias 7,5 mg/dia/comprimidos x 7 dias
1.72 NR 0.95 0.93 1.72 1.88 2.32 2.45 0.88 1.92 1.06
NR NR 5.0 6.0 5.4 6.5 5.1 5.0 5.1 5.6 4.9
67.5 76.9 24.0 28.8 29.3 33.3 36.2 38.1 13.9 22.2 15.4
Hanft et al. (2001)
16 35.5 (22-45)
15 mg/dia/supositório x 7 dias 15 mg/dia/comprimido x 7 dias
0.92 0.76
2.0-5.0 2.0-5.0
NR NR
Todos os valores referem-se a adminitração de formulações orais, excepto quando indicado # idade média, limites em parentesis *Creatinina Clearance > 60 ml/min (3,6 l/h). ** Creatinina Clearance: 41-60 ml/min (2.5-3.6 l/h). *** Creatinina Clearance: 20-40 ml/min (1.2-2.4 l/h). AUC: Área sob a curva de concentração-tempo; Cmax: Pico de concentração plasmátia; ESRD: Doensa renal em estádio final; i.m.: injecção intramuscular durante 1 min; NR: Não registado; tmax: tempo necessário para atingir o pico plasmático de fármaco
8
Após administração intramuscular, o meloxicam é rápida e completamente
absorvido com uma biodisponibilidade média absoluto de 102 % (Hanft e col., 2001).
Narjes e col. (1996) realizaram um estudo cruzado com 12 adultos sãos, aos quais
administraram 15 mg de meloxicam por via i.v., as concentrações médias 3 minutos
após administração de 2,99 ± 0,75 mg/l, foram superiores à Cmax após administração
intramuscular da mesma dose (1,62 ± 0,2 mg/ml).
Dada a rápida e completa absorção do meloxicam pelas vias de administração
intravenosa e intramuscular, estas, são uma boa alternativa à administração oral quando
se pretende uma rápida analgesia (Narjes e col., 1996)
2.1.1. Perfil de absorção dos sais de etanolamina de meloxicam, por via oral
Han e col. (2006) realizaram um estudo com o objectivo de investigar o efeito
dos sais de etanolamina sobre a dissolução e a farmacocinétiva do meloxicam in vivo.
Preparam-se sais de etanolamina e os seus perfis de dissolução foram estudados in vitro
a pH 1.2 e 6.8. Os perfis farmacocinéticos do meloxicam após administração oral do
meloxicam ou dos seus sais foi avaliado em ratos. Para pH 1.2 as taxas de dissolução do
meloxicam e dos seus sais de etanolamina foram de igual modo lentas, no entanto, para
pH 6.8, a formação de sais de etanolamina aumentou a taxa de dissolução do
meloxicam. Os sais de dietanolamina exibiram a melhor taxa de dissolução para pH 6.8.
A rápida dissolução do meloxicam através dos sais de etanolamina a pH 6.8 parece estar
relacionada com mais rápida absorção do meloxicam nos ratos. Além disso, os sais de
etanolamina mostraram tendência em aumentar o AUC (0-4) (exposição inicial),
enquanto que a AUC (0-∞) (exposição total) foi semelhante para o meloxicam e sais de
meloxicam. O estudo permite concluir que os sais de etanolamina do meloxicam,
particularmente a dietanolamina de meloxicam, facilita a rápida absorção do
meloxicam, mantendo a exposição prolongada, podendo ser útil para melhorar o início
de acção do meloxicam quando administrado por via oral.
9
2.2. Distribuição
O meloxicam apresenta extensa ligação às proteínas plasmáticas (99,4 %),
essencialmente à albumina. Apresenta um volume de distribuição aparente de 10 – 15 l
em humanos (0,1-0,2 l/kg) após administração oral e um volume médio de distribuição
no estado estacionário de 0,2 l/Kg após administração intravenosa. No fluido sinovial,
as concentrações de meloxicam são cerca de 40-50 % das concentrações no plasma após
uma dose oral única e a fracção livre é 2,5 vezes superior à fracção livre de meloxicam
no plasma (Narjes e col, 1996). O meloxicam foi encontrado no fluido sinovial, logo na
primeira hora após administração, sendo a Cmax atingida ao fim de 6 horas (Lapicque e
col., 2000)
2.3. Metabolismo O meloxicam é extensamente metabolizado no fígado, via citocromo P450
(CYP) em metabolitos farmacologicamente inactivos.
Fig. 2 . Metabolismo do meloxicam (Davies e col. 1999)
10
O meloxicam é excretado predominantemente na forma de metabolitos, sendo
42,9 % na urina e 47,2 % nas fezes. Apenas quantidades vestigiais de meloxicam são
encontradas na urina (0-0,2 % ao fim de 24 – 48 horas) e nas fezes (1,4 – 1,5 % ao fim
de 48 – 72 horas). A formação dos principais metabolitos de meloxicam é independente
da via de administração. (Noble e col. 1996, Davies e col, 1999, Busch e col. 1998;
Chesne e col. 1998).
A principal via metabólica do Meloxicam é a oxidação. Os principais
metabolitos do meloxicam são formado primeiro por hidroxilação e depois oxidação do
grupo 5-metil da molécula tiazolil. Em humanos estes metabolitos incluem:
- AF-UH 1 SE : 2- [[(4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzo-tiazina-3-
il)carbonil]amino]-5-tiazida
- UH-AC 110 SE : Ácido S,S-dioxido 2- [[(4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzo-
tiazina-3-il)carbonil]amino]-5- tiazolcarboxilico ]
A clivagem oxidativa do anel benzotiazino forma dois metabolitos oxoacéticos,
que incluem:
- DS-AC 2 SE : Ácido (5-metil-2-tiazolil) aminooxoacético
- BI-BO 8032 NA: Ácido 2-[(hidroxiacetil)amino]5-tiazolecarboxílico
Em humanos, estes quatro metabolitos distribuem-se de modo diferente pela
urina e fezes. Verificou-se que a distribuição a nível de urina era a seguinte (Gates e col.
2005):
Metabolito
% na urina
BI-BO8032NA 11 AF-UH 1 SE 18 UH-AC 110 SE 30 DS-AC 2 SE 36
O metabolito UH-AC 110 SE representa 98 % dos metabolitos fecais, sendo os
outros detectados apenas em quantidades vestigiais.
11
Os estudos de metabolismo in vivo e in vitro demonstraram o mesmo padrão de
formação de metabolitos (Chesne, 1998 e Davies 1999).
Os estudos in vitro mostram que as enzimas do CYP2C9 têm um papel mais
importante no metabolismo oxidativo do meloxicam que as enzimas do CYP3A4. Estas
isoenzimas estão envolvidas no metabolismo de muitos fármacos, o que, faz prever a
possibilidade de interacções medicamentosas. Estudos em microssomas humanos, o
meloxicam mostrou ser um inibidor da hidroxilase tobutamida. O Sulfafenazole inibe o
metabolismo do meloxicam e o CYP2C9 recombinante também inibe activamente o
metabolismo do meloxicam. O Cetoconazol, inibe o CYP3A4, inibindo o metabolimo
do meloxicam. Correlação entre o metabolismo do meloxicam e a actividade da
nifedipina oxidase. Também está regeistado metabolismo do meloxicam pelo 3ª4
recombinante (Busch e col., 1998).
2.4 Eliminação
Após administração de 30 mg de meloxicam 14C-radiomarcado, a colheita de
urina contém 43% da dose administrada sendo o restante eliminado nas fezes.
Uma vez que o meloxicam é extensamente metabolizado, apenas quantidades
vestigiais de fármaco inalterado aparecem na urina e fezes.
Após administração oral e intravenosa, mais de 50 % da dose é eliminada no
primeiro dia de administração. A o fim de 7 dias a radioactividade eliminada através da
urina e das fezes foi 45,4 e 49% (da dose após administração intravenosa) e 42,9 e 47,2
% (após administração oral), respectivamente (Schmid e col., 1995 e Davies e col.
1999)
A eliminação final aparente t1/2 do plama e a eliminação final total foi 13,7 e
16,3 horas, respectivamente. A excreção total de meloxicam é completa ao fim de 6
dias. A clearance aparente após via oral do meloxiacam varia entre 0,42-0,7 l/h (Schmid
e col., 1995 e Davies e col. 1999)
12
Tabela II – Propriedades farmacocinéticas do meloxicam (Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
Referência Nº e tipo de
doentes Idade Dose e Condições T1/2 ββββ
(h) Vd/F (l/kg)
CL/F (l/h/kg)
Busch et al. (1991)
6 NR 30 mg p.o. após 12 horas de jejum, pequeno almoço standart ao final de 2 horas 30 mg p.o., 10 min. após o pequeno almoço standart
24.1 22.9
0.18 0.17
0.00756 0.00654
Busch et al (1995)
12 27-50 30 mg i.v. 4 g de colestiramina em 200 ml de água à noite antes do ensaio, continuando t.i.d durante 4 dias, e depois meloxicam 30 mg 1 hora antes do pequeno almoço
19.5 12.7
0.15 0.14
0.00609 0.00909
Schmid et al. (1995)
4 42 14C-Meloxicam 30 mg i.v. durante 15 min. 14C-Meloxicam 30 mg solução oral seguido de 15 ml de água
13.7 13.2
0.17 NR
0.00970 NR
Busch et al. (1996)
9 36 (26-53)
30 mg 30mg + aspirina 1g t.i.d. durante 4 dias 30 mg + cimetidina 200 mg q.i.d., no dia antes de iniciar o meloxicam e continuando durante 4 dias após o meloxicam
17.5 16.9 19.5
0.17 0.14 0.17
0.00680 0.00670 0.00670
6 38 (27-48)
30 mg com 200 ml de água 30 mg + Maalox-70® [Mg(OH)2 600 mg ou Al(OH)3
900 mg]
24.3 25.3
0.22 0.20
0.00670 0.00640
Narjes et al. (1996)
32 12
23-52 (21-53)
15 mg i.m. 10 mg i.m. 20 mg i.m. 30 mg i.m. 15 mg i.v.
18.4 22.1 16.8 16.9 15.3
NR NR NR NR NR
0.00668 0.00695 0.00585 0.00696 0.00741
Turk et al. (1996)
10, ESRD 10, controlo
26-63 15 mg 14.4 23.5
0.35 0.19
0.01700 0.00546
Todos os valores referem-se a adminitração de formulações orais, excepto quando indicado # idade média, limites em parentesis *Creatinina Clearance > 60 ml/min (3,6 l/h). ** Creatinina Clearance: 41-60 ml/min (2.5-3.6 l/h). *** Creatinina Clearance: 20-40 ml/min (1.2-2.4 l/h). AUC: Área sob a curva de concentração-tempo; Cmax: Pico de concentração plasmátia; ESRD: Doensa renal em estádio final; i.m.: injecção intramuscular durante 1 min; NR: Não registado; tmax: tempo necessário para atingir o pico plasmático de fármaco CL/F: Clearace plasmático aparente após administração oral; T1/2 β: semi-vida de eliminação, Vd/F: volume aparente de distribuição após administração oral
13
Tabela II – Propriedades farmacocinéticas do meloxicam (continuação) (Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
Referência Nº e tipo de
doentes Idade Dose e Condições T1/2 ββββ
(h) Vd/F (l/kg)
CL/F (l/h/kg)
Boulton-Jones et al (1997)
11, função renal normal 13, insuficiência renal suave 13, insuficiência renal suave
43 51 58
15 mg/dia x 9 dias 15 mg/dia x 9 dias 15 mg/dia x 9 dias
21.0 27.0 19.0
0.12 0.16 0.17
0.00390 0.00390 0.00626
Turk et al. (1997)
12 24 24 24 18
35 (23-47) 37 (26-50) 35 (23-50) 35 (23-50) 33 (21-47)
30 mg cápsulas 30 mg i.v. bólus 15 mg supositórios 15 mg cápsulas 15 mg/dia/supositório x 7 dias 15 mg/dia/cápsula x 7 dias 15 mg/dia/cápsula x 7 dias 15 mg/dia/comprimido x 7 dias 7,5 mg/dia/cápsula x 7 dias 15 mg cápsulas x 7 dias 7,5 mg/dia/comprimidos x 7 dias
22.0 20.0 NR NR NR NR NR NR 20.4 22.2 20.1
0.15 0.18 0.17 0.18 0.13 0.12 0.18 0.15 0.23 0.24 0.21
0.00550 0.00630 0.00860 0.00680 0.00720 0.00610 0.00580 0.00550 0.00830 0.00780 0.00740
Hanft et al. (2001)
16 35.5 (22-45)
15 mg/dia/supositório x 7 dias 15 mg/dia/comprimido x 7 dias
19.9 19.6
13.40 13.50 ml/min.
0.00740 8.49000 ml/min.
Todos os valores referem-se a adminitração de formulações orais, excepto quando indicado # idade média, limites em parentesis *Creatinina Clearance > 60 ml/min (3,6 l/h). ** Creatinina Clearance: 41-60 ml/min (2.5-3.6 l/h). *** Creatinina Clearance: 20-40 ml/min (1.2-2.4 l/h). AUC: Área sob a curva de concentração-tempo; Cmax: Pico de concentração plasmátia; ESRD: Doensa renal em estádio final; i.m.: injecção intramuscular durante 1 min; NR: Não registado; tmax: tempo necessário para atingir o pico plasmático de fármaco CL/F: Clearace plasmático aparente após administração oral; T1/2 β: semi-vida de eliminação, Vd/F: volume aparente de distribuição após administração oral
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3. Farmacocinética do meloxicam após administração tópica
A eficácia e a farmacocinético do meloxicam após administração oral e
intramuscular foram demonstrados por vários estudos clínicos estando o seu estudo bem
documentado em vários estudos de revisão, apresentados anteriormente.
Não existem muitos estudos publicados, que avaliem a eficácia e a
farmacocinética do meloxicam após administração tópica.
Gupta e col. (2002) realizaram um estudo com o objectivo de avaliar a
actividade analgésica e anti-inflamatória de uma formulação em gel de meloxicam (1%
p/p gel) por comparação com gel de piroxicam 0.5% p/p e diclofenac de sódio 1% p/p
em modelos animais. Este estudo permitiu também determinar o perfil farmacocinético
do gel de meloxicam em ratos depilados. O gel de meloxicam demonstrou protecção
significativa na dor de fase II induzida por formalin, no entanto, na dor por contorções e
na dor de fase I induzida por formalin mostrou menor actividade que o piroxsicam e o
diclofenac de sódio. Os estudos farmacocinéticos mostraram um Cmax de 48.48 ±6.57
µg/ml para um tmax de 2 h, após aplicação de uma formulação de gel de 500 mg. A
AUC (0-6 h) foi de 114.18 ± 4.23 e a AUC (0 - infinito) foi de 194.13 ± 3.78 µg x
h/ml. Estes resultados indicam que as preparações tópicas de meloxicam podem ser uma
alternativa eficaz aos geles de piroxicam e diclofenac com possibilidade de menos
efeitos secundários sistémicos.
4. Farmacocinética em grupos especiais e implicações
terapêuticas
4.1. Pediátrico
A farmacocinética do meloxicam em suspensão foi estudada em 18 crianças (2-
16 anos de idade) com artrite reumatóide juvenil. Após administração de uma dose
única de meloxicam 0,25 mg/kg, o Vd e a clearance foram superiores nos grupos mais
jovens (2-6 anos), enquanto que, o tempo de semi-vida foi semelhante t1/2 foi
15
semelhante em ambos os grupos. Contudo, no estudo não é possível demonstrar a
equivalência entre os grupos etários ou estabelecer à priori uma diferença assumida
(Burgos-Vargas, 2004).
Na tabela II estão sumariados os parâmetros farmacocinéticos por grupos etários.
4.2. Insuficiência hepática
As concentrações plasmáticas e a ligação proteica do meloxicam demonstraram
que as diferenças entre os indivíduos com fraca a moderada insuficiência hepática e os
indivíduos sãos não são significativas. Não foram encontrados estudos adequados em
doentes com insuficiência hepática grave. (Boehring Ingelheim 2004).
4.3. Insuficiência renal
A farmacocinética do meloxicam foi investigada em doentes com insuficiência
renal suave a moderada (clearance de creatinina > 15 ml/min.) (Turck, 1996, Boulton-
Jones, 1997; Bevis, 1996). Nestes doentes, a clearance total de meloxicam aumentou e
os valores de AUC foram semelhantes). Não houve acumulação de fármaco após
administração oral de 15 mg de meloxicam. Uma vez que não há estudos em indivíduos
com insuficiência renal grave, a utilização de meloxicam em doentes com insuficiência
renal grave pode não estar recomendada (Boehring Ingelheim 2004, Bevis e col., 1996).
4.4. Hemodiálise
A Cmax livre no plasma foi superior em doentes com falha renal em hemodiálise
crónica (1% da fracção livre) após administração de dose única de meloxicam. Contudo,
a concentração total de fármaco no plasma não é diminuída por hemodiálise e o
meloxicam não é dialisável, assim, não são necessárias doses adicionais de fármaco nos
doentes hemodialisados (Boehring Ingelheim 2004, Turck e col.,1996).
16
4.5. Idosos
O perfil farmacocinético do meloxicam em homens idosos (mais de 65 anos) é
semelhante ao de homens jovens; contudo, a AUC no estado estacionário e o Cmax em
mulheres idosas (mais de 65 anos) é superior ao Cmax em mulheres mais jovens (menos
de 55 anos), após normalização do peso corporal (47 e 32%, respectivamente)
(Boehring Ingelheim 2004).
5. Interacções medicamentosas
Existe pouca informação acerca dos efeitos de outros fármacos sobre a
farmacocinética do meloxicam. Os estudos têm sido realizados em voluntários sãos
durante períodos de tempo pequenos. A tabela III sumaria as possíveis interacção entre
alguns fármacos e o meloxicam.
Tabela III . Potenciais interacções medicamentosas com o meloxicam (Gates,
2005) Fármaco
Interacção com o meloxicam
Antiácidos Não Cimetidina Não Aspirina Sem significado clínico Digoxina Não Metotrexato Não Diuréticos (Furosemida) Não Varfarina Sem signicado clínico ACEIs Diminui a eficácia dos ACEIs Colestiramina Diminui a AUC do meloxicam (35%)
Reduz o t1/2 do meloxicam (12,5 h) Lítio Aumenta a AUC do lítio (21%) Tolbutamida CYP2C9 Sulfenazol CYP2C9 Dextrometorfano Reduz a actividade do dextrometorfano Sulfafenazol + Cetoconazol Reduz o metabolismo do meloxicam 93% ACEI: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; AUC: área sob a curva de concentraçaõ; CYP: enzima citocromo P450; t1/2: semi-vida
17
Alguns estudos indicam que o uso do meloxicam com a cimetidina ou os
antiácidos não altera de modo significativo o perfil farmacocinético do meloxicam
incluindo tmax., Cmax, e AUC (Gates, 2005).
A administração com aspirina 4g/dia aumentou o Cmax em cerca de 25% e AUC
em cerca de 10 %. A administração de 15 mg de meloxicam 2 horas antes da
administração de 100 mg de aspirina não afectou o efeito antiplaquetar da aspirina em
16 voluntários sãos. Não foram registados a vigilância de efeitos secundários graves.
(Busch e col., 1996; Ryn e col., 2004).
A utilização de meloxicam e β-acetil-digoxina em voluntários sãos durante 8
dias reduziu de forma insignificante o tempo de semi-vida da digoxina em cerca de 12
% , mas não alterou a concentração no estado estacionário e os valores de AUC da
digoxina (Degner e col., 1995). Contudo, não foi realizado nenhum estudo em
insuficientes renais com doença cardíaca (Gates e col., 2005).
Não houve diferença entre o perfil farmacocinético de 16 doentes aos quais se
administrou 15 mg de metotrexato i.v. antes e após 7 doses de meloxicam 15mg / dia
p.o. (Hubner e col.,1997).
Os AINEs podem aumentar o efeito dos anticoagulantes orais, tais como a
varfarina, por deslocarem a sua ligação às proteínas plasmáticas ou alterarem o seu
metabolismo. No entanto, um estudo de curto prazo com voluntários sãos mostrou não
haver interacção entre a varfarina e o meloxicam. O tempo de protrombina não
aumentou significativamente com o uso concomitante do meloxicam e varfarina durante
7 dias. A ligação da varfarina às proteínas também não foi afectada pelo meloxicam.
Além disso, o meloxicam não alterou os parâmetros farmacocinéticos da R-vrfarina e
aumentou ligeiramente a concentração plasmática e a AUC da S-varfarina em 11 %,
porque quer a S-varfarina, quer o meloxicam são metabolizados pelo CYP450.
Contudo, o tempo de protrombina deve ser monitorizado nos doentes que tomam
varfarina e meloxicam. (Davies e col, 1999)
Têm sido registadas interacções entre os AINEs e alguns antihipertensores com
diminuição da eficácia destes últimos, incluindo diuréticos e inibidores da enzima de
conversão da angiotensina. No entanto, não houve alterações farmacocinéticas quer do
meloxicam quer da furosemida, em 15 voluntários que tomaram estes dois fármacos
durante 3 dias (Gates e col., 2005). O meloxicam com um tempo de semi-vida de de 13-
18
20 horas não teve tempo para atingir o estado estacionário durante este período. Num
estudo cruzado com 19 doentes com insuficiência cardíaca congestiva , o Cmax e
eliminação urinária da furosemida aumentaram significativamente quando administrada
com o meloxicam durante 7 dias (Muller e col., 1997). Contudo, tal como acontece com
os outros AINEs a administração de meloxicam a doentes que tomam inibidores da
enzima de conversão da angiotensina, pode diminuir o seu efeito hipotensivo (Boehring
Ingelheim 2004, Bevis e col., 1996).
O meloxicam também pode interactuar com a colestiramina e o litium , do
mesmo modo que os outros AINEs. Num estudo com 20 voluntários sãos do sexo
masculino, aos quais se administrou 15 mg de meloxicam i.v. antes e após
administração oral de colestiramina 3 vezes ao dia , verificou-se que a colestiramina
aumentou o clearance do meloxicam para 50 e reduziu o seu tempo de semi-vida de
19,5 para 12,7 h, diminuiu o seu tempo de residência de 40 % , mas não alterou o seu
Vd, sugerindo que o meloxicam provavelmente sofre recirculação no tracto
gastrointestinal (Busch e col., 1995)
Os níveis de lítio também foram aumentados em doentes que tomavam
meloxicam. Assim, os níveis de lítio deverão ser aumentados em doentes que tomem
estes fármacos. (Boehring Ingelheim 2004)
O CYP2C9 e -3A4 convertem o meloxicam em metabolitos inactivos. Deste
modo podem ocorrer interações medicamentosas entre o meloxicam e outros fármacos
que também são metabolizados pelas mesmas isoenzimas. Estudos in vitro indicam que
o meloxicam inibe a actividade da hidroxilase tolbutamida (CYP2C9) e nifedipina
(CYP3A4). O metabolismo do meloxicam foi inibido pelo sulfafenazol (CYP2C9) e
pelo cetoconazol (CYP3A4). Assim, será prudente aumentar a vigilância clínica quando
o meloxicam é administrado em conjunto com outros fármacos que são substractos ou
inibidores das isoenzimas CYP2C9 e -3A4.
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6. Conclusões
O meloxicam é bem absorvido após administração oral apresentando, uma
biodisponibilidade absoluta de 89 % que não é muito afectada pela ingestão de
alimentos. Atinge as concentrações plasmáticas máximas 9-11 horas após administração
de 30 mg e e 2.5 - 7 horas após administração de 15 mg. Liga-se fortemente às proteínas
plasmátcas (99,5 %) e apresenta uma farmacocinética linear com tempo de semi-vida 20
– 24 horas. Durante a distribuição o meloxicam penetra rapidamente no fluido sinovial
atingindo concentrações elevadas.
O perfil farmacocinético do meloxicam permite a sua administração uma vez ao
dia o que é um factor benéfico que contribui para a adesão do doente à terapêutica,
muito importante no tratamento das doenças reumáticas crónicas.
Nas situações em que é importante o alívio rápido da dor e da inflamação,
nomeadamente nas artropatias agudas, pode recorrer-se à administração intramuscular,
uma vez que por esta via o meloxicam é rapidamente absorvido, atingindo a
concentração máxima ao fim do 1,5 h e a biodisponibilidade absoluta é de 100%.
Nos doentes idosos e nos doentes que sofrem de doença renal ou doença
hepática, o perfil farmacocinético de meloxicam não é muito alterado. No entanto, e,
uma que estes doentes são muitas vezes doentes polimedicados, sempre que se
administra medicamentos a estes grupos de doentes deve-se estar sob vigilância.
A informação sobre as interacções medicamentosas entre o meloxicam e outros
fármacos é limitada, no entanto, uma vez que o meloxicam é extensamente
metabolizado a nível hepático e a sua eliminação ocorre pelo sistema biliar e renal,
deverá vigiar-se a administração concomitante de fármacos que são metabolizados
pelos mesmo sistema microssomial hepático.
Concluindo, o meloxicam é um fármaco analgésico anti-inflamatório não
esteroide, cujo perfil farmacocinético permite a sua utilização no tratamento da dor e
inflamação e outras afecções musculo-esqueléticas.
20
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