FARMACOCINÉTICA

É a absorção, distribuição, biotransformação e excreção das drogas

Importância da Farmacocinética

Conhecer aspectos da utilização clínica da droga

Obter conhecimentos básicos relativos à posologia

Compreender a ação das substâncias no interior do organismo

1. Absorção1. Processos Passivos:

1.a) difusão simples – transporte passivo (sem gasto energético) de um soluto através da membrana

2. Processos Ativos:

2.a) transporte ativo – transporte de substâncias através da membrana celular realizado pelas enzimas ATPases contra um gradiente de concentração ([ ]) (com gasto energético

1.b) filtração – separação do sólido do líquido ou fluido que está suspenso pela passagem através de um meio permeável

Locais de Absorção

Trato Gastrintestinal

- mucosa: bucal

gástrica

intestinal

retal

Pele

Região subcutânea e intramuscular

2.b) vesicular -pinocitose (englobamento por meio de invaginações)

-fagocitose (englobamento e digestão de partículas sólidas)

Trato Respiratório

- mucosa: nasal e traqueobrônquica

- alvéolos pulmonares

Trato Genitourinário

- mucosa: vaginal

uretral

Mucosa conjuntiva

Peritôneo

Medula óssea

Fatores envolvidos na absorção

Membranas biológicas (90% lipidica- drogas lipossolúveis)

Propriedades físico-químicas

Forças responsáveis pela passagem da droga através da membrana

Locais de absorção

Vias de administração

Fatores ligados diretamente à droga

Lipossolubilidade- 90% da membrana é lípidica, portanto a parte protéica é muito pequena.

-drogas de caráter ácido: mais absorvidas no estômago e duodeno (pH ácido)

-drogas de caráter básico: mais absorvidas no jejuno e íleo (pH básico)

Hidrossolubilidade- somente a água não interfere no pH do meio

Estabilidade química – proteção de calor e umidade

Velocidade de dissolução- tempo que a droga leva para dissolver-se

Concentração no local de absorção – escolher a melhor via de absorção

Forma farmacêutica – cada forma tem um tempo de absorção

Fatores ligados diretamente ao organismo

Caracteristicas do local de absorção (pele x mucosa)

pH local (polaridade da droga)

Irrigação sanguínea (via EV não sofre absorção)

Idade (quanto mais jovem maior o metabolismo e absorção

Biodisponibilidade

Quantidade de droga que atinge a circulação após a absorção e que vai estar disponível para o organismo

Administração venosa (100% biodisponibilidade)

X

Administração oral (varia com fatores envolvidos)

Variação da biodisponibilidade

Característica da droga

-inativação antes da absorção no TGI

-biotransformação na parade intestinal ou no fígado (1ªpassagem)

-estado físico da droga

-excipientes ou veiculos da droga

Interação com substâncias no TGI

-alimentos

-outras drogas

2. Distribuição

Para a droga ser absorvida, ela tem que atingir o plasma.

Do sangue, linfa e tecido intersticial ela chegará ao órgão-alvo

Após a absorção, a droga é transportada pelo sangue e outros fluidos do organismo a todos os tecidos

Ligação das drogas às proteínas plasmáticas

•Albumina

•Alfa-1, Alfa-2, Beta-1, Beta-2

•Glicoproteínas

Sangue

Droga-livre

Droga-ligada

As drogas ligam-se às proteínas para serem carreadas pela corrente sanguínea, porém não desencadeiam reação

Somente as drogas livres tem ação farmacológica

Afinidade entre droga e proteínas plasmáticas – o nível de afinidade pelas proteínas plasmáticas varia de acordo com o medicamento

Ex: Paracetamol- 20%- ligado e 80%-livre

Digoxina- 90%-ligado e 10%-livre

Concentração sanguínea da droga – pode haver variação da ligação quando houver redução na absorção

Concentração das proteínas sanguíneas- o organismo deve produzir a quantidade necessária de proteínas plasmáticas

Fatores que influenciam na ligação protéica da droga

• Infecção (reação inflamatória + gente infeccioso)

• Inflamação (reação inflamatória)

Competição Farmacológica

Antibiotico Carater básico (CB) Alta afinidade (AA)

Aines (diclofenaco potassio)

Carater ácido (CA) Alta afinidade (AA)

Analgésico (dipirona) Carater ácido (CA) Alta afinidade (AA)

Corticóide Carater básico (CB) Alta afinidade (AA)

Antihistamínico Carater ácido (CA) Moderada afinidade (MA)

Ex: Um indivíduo em uso:

• antibiótico + corticóide: haverá competição pelas proteínas plasmaticas, pois ambos tem CB e AA

• antiinflamatórios + antihistamínicos: haverá competição pelas proteinas plasmaticas por serem de CA, porém o Aines se ligará mais às proteínas devido à AA, enquanto que o antihistamínico ficará livre no plasma por ser de MA podendo provocar sérios problemas até intoxicação

Ex 1

• Droga 1: 10%-livre e 90%-ligada (significa que os 10% livre são suficientes para efeito farmacológico adequado)

• Droga 2: se o individuo associar outra droga com a mesma afinidade, 85% se ligarão e 15% ficarão livre (50% a mais do que o necessário):

- 1º momento: risco de intoxicação

- 2º momento: maior eliminação da droga (redução da concentração sérica)

Os riscos da competição farmacológica...

Ex 2

• Droga 1: 90%-livre e 10%-ligada (significa que os 90% livre são suficientes para efeito farmacológico adequado)

• Droga 2: se o individuo associar outra droga com a mesma afinidade, 15% se ligarão e 85% ficarão livre (5% a mais do que o necessário não ocasionará danos graves)

Ligação das drogas às proteínas plasmáticas

•Albumina (caráter ácido) liga-se:

-AAS

-Barbitúricos

-Antibióticos

-Sulfonamidas

-Ácido úrico

•Alfa-1 glicoproteína (caráter básico) liga-se:

-Amitriptilina

-Hormônios esteróides

-Vitamina B12

-Propranolol

- Lidocaína

Modelos Farmacocinéticos

O corpo é imaginado como uma estrutura única, onde a droga entra e é eliminada

É considerado como se fosse dividido em dois compartimentos:

-um central- sangue

-um periférico - tecidos

Ordens dos processos cinéticos

1. Cinética de primeira ordem: a velocidade com que uma droga sai de um compartimento do organismo é proporcional à sua concentração

Excreção

A queda da concentração mantém constante a proporção de ligação proteína-droga até total eliminação do organismo

Processos fisiológicos que seguem a cinética de 1ª ordem:

• Absorção

• Distribuição

• Clerance renal

• Metabolismo das drogas

2. Cinética de ordem zero: independe da concentração; a droga que sai do compartimento 1 para o 2 é constante em relação ao tempo e é independente de sua concentração.

Ex: Infusão venosa contínua (a [ ] do soro não importa)

3. Cinética do tipo Michaelis-Menten: é caracterizada por um fenômeno de saturação nas [ ] mais elevadas da droga (há saturação sérica)

Ex: - falta de enzimas para “quebra” das moléculas

- problemas de transporte ativo nos túbulos renais

- super dosagem

Volume Real e Aparente de Distribuição

É ATRAVES DO LIQUIDO QUE AS DROGAS SÃO DISTRIBUIDAS

Liquido corpóreo (~70 Kg)

Plasma 10 l

Interstício9 l

Intracelular28 l

TOTAL= 40 LITROS

É volume de uma droga que está no sangue. É detectável, palpável e pode ser mensurado. Está relacionado à água do corpo.

A droga através das seguintes propriedades pode atravessar os epitélios de absorção, o endotélio capilar e as membranas celulares, distribuindo-se nos 40 litros de água de todo o organismo:

-tamanho molecular

-lipossolubilidade

-grau de ionização

Volume Real de Distribuição

É a quantidade da droga que está relacionada ao peso corpóreo, ou seja, pode estar nos tecidos ou ossos... é suposto.

Fatores que influenciam no volume aparente de distribuição:

Volume Aparente de Distribuição

oDependentes da droga:

-lipossolubilidade

-polaridade, ionização

-grau de ligação com proteínas plasmáticas ou teciduais

oDependentes do paciente

-idade (metabolismo)

-peso e tamanho corporais (obesos retém a droga em maior [ ] no tecido adiposo

-hemodinâmica (funcionamento dos órgãos)

-concentração das proteínas plasmáticas

-estados patológicos (redução das proteínas plasmáticas)

-genética (enzimas metabolizadoras)

Quanto menor for a [ ] plasmática, maior será o volume aparente de distribuição

Quanto menor for a [ ] plasmática, maior será o volume aparente de distribuição

OBS: A mesma dose da droga pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuição em diferentes pacientes...

3. Biotransformação

Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo com a finalidade de tornar as substâncias mais polares (solúveis em água), para serem eliminadas (rim).

Droga biodisponível (lipossolúvel – apolar)

Órgão-alvo (tecido)- passagem pela membrana

Droga eliminada (hidrossolúvel – polar)

Principal via de eliminação - renal

Orgãos metabolizadores

Fígado (órgão central)

Rins Pulmões Pele Intestino

As transformações são governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos existentes no organismo (metabolização)

Enzimas catalisadoras das drogas

Apoenzimas

-flavoproteínas

-citocromo

-tranferase

-hidrolase

amidase

Coenzimas

-nicotinamida- adeninadinucleotídeo (NAD)

-nicotinamida- adeninanucleotídeofosfato (NADP)

-flavina- adeninanucleotídeo (FAD)

Enzimas microssomais – células hepáticas

Enzimas não-microssomiais – mitocôndria, lipossomo, citoplasma e plasma sanguíneo

Enzimas da flora intestinal – produzidos pelas bactérias do intestino

Origem das enzimas catalisadoras

Oxidação – ex: etanol aldeído acético ácido acético

Reações metabolizadoras das drogas

Não-sintéticas (produzidas pelo organismo)

Redução – ex: cloranfenicol amiocloranfenicol

Hidrólise – ex: procainamida ácido para-amibenzóico + dietilaminaetilamina

Sintéticas (conjugação de duas substâncias para formar uma nova droga atavés de uma enzima)

Metila (noradrenalina-adrenalina)

Ácido acético (sulfanilamina-acetilsulfanilaina)

Ácido sulfúrico (fenol-PAP [fosfoadenosina-fosfato]

Aminoácidos (glicina, glutamina, ornitina)

Glicurosil transferase (ácido glicurônio-ácido salicílico)

1. Fatores genéticos

Fatores que influem no metabolismo das drogas

1.a) espécies diferentes

Ex: fenilbutazona (antiinflamatório)- rapidamente metabolizada nos animais

- lentamente metabolizada no homem

2. Fatores fisiológicos

1.b) mesma espécie

Ex:succinilcolina (relaxante muscular) - metabolizada em 20 min. pela pseudocolines-terase do plasma

- 0,2% dos individuos não hidrolisam essa droda (risco de morte por apnéia prolongada)

2.a) idade

- recém-nascido- sistema enzimático metabolizador ausente ou diminuído (níveis normais após 6 semanas)

- idoso- deficiência na elaboração das enzimas devido ao processo natural do envelhecimento

2.b) sexo

- animais- fêmeas mais sensíveis às drogas que machos ( diferenças hormonais)

- homem – o mesmo fato pode ser encontrado

2.c) nutrição

- subnutrição – diminuição do metabolismo das drogas por redução na produção de enzimas (proteínas)

3. Fatores farmacológicos

3.a) pH urinário

- excreção das drogas – biotransformação da droga para eliminação em pH igual ao do rim (droga reabsorvida para o sangue)

OBS:

*pH da urina é, aproximadamente, 6.00, o que reflete a excreção renal dos ácidos produzidos nas reacções do organismo (metabolismo) e que o sangue transporta.

*acidose - aumento da excreção renal de ácidos e da retenção das bases, o que leva a um aumento da acidez da urina, podendo o valor do seu pH baixar até cerca de 4.

*alcalose -aumento da excreção de bases e retenção de ácidos, com o correspondente aumento da alcalinidade da urina, podendo o seu pH subir até cerca de 8.

3.b) ativação enzimática (indução das enzimas microssomiais pode provocar diminuição quantitativa da ação e da toxicidade da droga)

- bebida alcoólica em pequenas doses diária – provoca aumento das enzimas (aldeído transferase)

- cocaína – provoca aumento das enzimas (aumento da dose por tolerância)

3.c) inibição enzimática ( a neostigmina bloqueia a atividade da acetil-colinesterase produzindo aumento da AcH na fenda sináptica)

4. Características do paciente

•pH e motilidade GI

- aumento da motilidade – menor absorção da droga no intestino

- diminuição da motilidade – aumento da absorção da droga para corrente sanguínea

•perfusão – “passagem” da droga pelos tecidos

•flora – aproximadamente 100 trilhões de bactérias em nosso intestino

- os probióticos são bactérias que agem em substrato apropriado (prebióticos) produzindo substâncias importantes para nossa atividade da vida diária

- com os excessos (bebidas, antibióticos, antiinflatórios, uso de laxantes, etc) e mais o envelhecimento das células intestinais, ficamos carentes destes benefícios na velhice, causando um desequilíbrio na flora intestinal

•estrutura – manifestação de fatores genéticos onde alguns genes não se expressam

• estados de má absorção

-deficiência de vitamina B12 reduz absorção de Fe

•função hepática– órgão central do metabolismo

•fenótipo e genótipo – alteração estrutural que varia de pessoa para pessoa

Meia-vida (T= 1/2)

É o tempo em que a [ ] plasmática de uma determinada droga se reduz à metade do seu valor inicial

Auxilia na interpretação dos efeitos terapêuticos e tóxicos das drogas

Meia-vida biológica -variação de individuo para individuo com a mesma droga

Ex: Se foram ingeridos 100mg de uma droga e depois de 4 horas ela atingir a [ ] plasmática de 50 mg entende-se que a meia-vida desta droga é de 4 horas

DROGA MEIA-VIDA

Ampicilina (antibiótico) 1 h

Paracetamol (analgésico) 95-170 min

Fenobarbital (antiepilético) 3 1/2 dias

Cloranfenicol (antibiótico) 4 h

Ácido ascórbico (vitamina C) 16 dias

Diazepam (ansiolítico) 20 -50 h

LSD-25 (alucinógeno) 3 h

Concentração plasmática da droga

Varia de acordo com:

-Absorção

-Biotransformação

-Distribuição

-Excreção

-Função renal

-Função hepática

-Função cardiovascular

-Interação medicamentosa

Ex1: Associação álcool-outra medicação- O álcool tem efeito diurético, portanto aumenta a velocidade da excreção renal medicamentosa na mesma proporção... Risco de redução do efeito terapêutico por diminuição da [ ] plasmatica da medicação.

4. Excreção

Processo de eliminação da droga do organismo. Após a droga ter sido absorvida, distribuída e biotransformada, ela não tem mais utilidade e tem que ser excretada.

Vias de excreção:

-sistema renal (principal)

-pulmões

-bile

-suor

-saliva

-leite

-secreção nasal

-lágrimas

I. Excreção Renal1. Filtração Glomerular - os capilares glomerulares permitem a passagem de qualquer molécula de droga com peso abaixo de 20.000 unidades de massa anatômica para o filtrado glomerular.

Ex:- água: 18.015

- proteínas em geral: 100.000 a 100.000.000.000

- albumina: 69.000

- heparina: 25.000

- dextran (anti-trobótico): 40.000

1. Capsula de Bowman

2. Alça de Henle

3. Túbulo Proximal

4. Túbulo Distal

5. Ducto Coletor

A filtração glomerular acontece na fase 1, onde passsam apenas moleculas pequenas por transporte passivo (sem gasto energético)

2. Secreção e reabsorção tubular

– ocorre no túbulo proximal, onde existem dois transportadores independentes e relativamente não-seletivos

-transportam as moléculas das drogas para a luz tubular por transporte ativo (com gasto energético)

-permite a passagem de moléculas maiores (ácidos e bases fracas

-reabsorve água

3. Difusão passiva através do epitélio tubular

– ocorre no túbulo distal

-transportam as moléculas de drogas com elevada lipossolubilidade lentamente por transporte passivo para a luz tubular (conversão da droga apolar para polar)

-absorção- droga apolar (liposolúvel)

-eliminação – droga polar (hidrossolúvel)

Clearance Renal

É o volume de plasma que contém a quantidade de substância removida pelo rim na unidade de tempo.

CL= U.V P

CL= clearance renal

U= concentração urinária da substância “X” (mg/ml)

V= fluxo urinário (ml/min)

P= concentração plasmática de “X”

A taxa de CL das drogas pode variar muito, de menos de 1ml/min até 700 ml/min

-Ex: CL da creatinina= 200 ml/min

Fatores que influem na eliminação renal

1. Idade:

1.a) Recém-nascido

-sua função renal é de aproximadamente 20% do valor do adulto até 1 semana de vida (na 1ª semana o RN não tem enzima, portanto não metaboliza drogas e sua fç renal é baixa)

-em prematuros o processo é mais demorado (a dipirona pode ser utilizada por não passar pela metabolização)

1.b) Adultos – a partir dos 20 anos de idade a fç renal começa a declinar lentamente

1.c) Idosos

-aos 50 anos = -25% fç renal

-aos 75 anos = -50% fç renal

2. Fatores fisiológicos:

2.a) pH e motilidade GI (proporcional à absorção)

- droga + absorvida = droga + eliminada

-droga – absorvida = droga - eliminada

2.b) fluxo e pH urinários

-hipertensão = aumento do fluxo renal = aumento eliminação

-hipotensão = redução do fluxo renal = redução eliminação

2.c) aumento da idade

- idoso = deficiência dos reflexos cardiovasculares e hipotermia (redução do metabolismo)

3. Fatores genéticos:

3.a) acetiladores rápidos/lentos

-pessoas com acetiladores rápidos = aumento metabolismo = aumento da eliminação

-pessoas com acetiladores lentos = redução metabolismo = risco de [ ] da droga (posologia)

Ex: Hidralazina (vasodilatador), Isoniazida (tuberculose)

3.b) diferenças raciais

Ex: etanol- as raças orientais diferem dos caucasianos por produzirem maior [ ] plasmática de acetaldeído devido a redução da enzima aldeído desidrogenase (rubor, sudorese, taquicardia mais rápido)

etanol acetaldeído acetato

Alcool desidrogenase

Aldeido desidrogenase

Outras vias de eliminação

II. Excreção Biliar

Ex: -ampicilina (80%- via biliar e 20% - via renal)

-outras drogas: eritromicina, cloranfenicol, tetraciclina, vitaminas

Droga noplasma

Metabolismo Hepático

Dispensada na bile(fezes)

III. Excreção Pulmonar

Glândulasbrônquicas

Secreçãotraqueal

Excreção alveolar

Ar expirado

Ex: -injeção com eucalipto – odor respiratório

- etanol – hálito etílico

II. Excreção através da Glâdula Mamária

Ex:

Álcool (depressor SNC no RN)

A.A.S. (inibe a ativação plaquetária- risco de hemorragia no RN

Diazepan (depressor SNC)

Nicotina (extremamente lipossolúvel)

Cloranfenicol

Tetraciclinas

Teofilina

OBS: A eliminação atavés do leite é extremamente perigosa, pois o RN não tem o sistema enzimático formado para eliminar as drogas vindas da mãe – risco de intoxicação e morte.

RESUMINDO...

A FARMACOCINÉTICA CONSISTE NO PROCESSO:

ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃOBIO-

TRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO