analgezicele opioide si antagonistii

Click here to load reader

Post on 30-Dec-2015

63 views

Category:

Documents

3 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Analgezicele Opioide Si Antagonistii

TRANSCRIPT

  • Analgezicele opioide i antagonitii

    Analgezice opioide = medicamente

    care combat durerea i care se constituie

    ntr-o clas al crei cap de serie este opiul

    i morfina.

    Opiul este latexul uscat obinut prin

    crestarea capsulelor imature de mac (Papaver

    somniferum). Proprietile analgezice ale opiului

    sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar

    prin 1803-1805 Serturner a demonstrat c

    efectele opiului sunt datorate unei anume

    substane chimice pe care el a denumit-o

    morfin, dup Morfeus, numele zeului grec al

    viselor. Ulterior s-a dezvoltat o gam larg de

    substane cu structur i proprieti

    asemntoare morfinei sau numai cu proprieti

    asemntoare acesteia. Aceste substane se

    numesc opioizi sau opiacee.

    Reprezentantul prototip al opioizilor rmne n continuare morfina.

    CLASIFICAREA SUBSTANELOR CE ACIONEAZ PE RECEPTORII OPIOIZI

    1. agoniti morfina, heroina, codeina, petidina, etc.

    2. agoniti-antagoniti pentazocina, nalorfina

    3. antagoniti naloxona, naltrexona

    FARMACODINAMIA AGONITILOR OPIOIZI

    Mecanismul de aciune al morfinei i al celorlali agonti opioizi const n

    acionarea unor receptori specifici care au fost numii receptori opioizi:

    Iniial au fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notai cu , k i .

  • Ulterior s-a constatat c receptorii (sigma) nu sunt de fapt receptori opioizi ci

    receptori pentru fenciclidin, un alt drog utilizat n toxicomania de strad, dar care nu este

    opioid. n schimb a fost descris o nou categorie de receptori opioizi notat cu (delta).

    Se consider c exist cel puin 3 tipuri de receptori opioizi:

    , k i

    Tip receptor

    Funcii Afinitate fa peptidele opioide endogene

    (mu) Analgezie supraspinal; sedare; euforie, dependen fizic; deprimare respiratorie; inhibarea tranzitului intestinal; modulare hormonal i a eliberrii neurotransmitorilor.

    endorfine > enkefaline > dinorfine

    (kappa)

    Analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i halucinaii

    dinorfine > endorfine i enkefaline

    (delta)

    Favorizeaz efectele acionrii receptorilor a i k astfel nct n unele lucrri se vorbete de o cooperare -, respectiv k-.

    enkefaline > endorfine i dinorfine

    n ceea ce privete analgezia, opioizii intervin n controlul descendent al intensitii

    informaiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din mduva

    spinrii ctre creier:

    La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin intermediul unor axoni

    descendeni ai unor neuroni situai n

    principal n substana cenuie din jurul

    apeductului lui Silvius (substana cenuie

    periapeductal), controleaz intensitatea

    informaiei referitoare la sensibilitatea

    dureroas. Aceast intensitate poate fi

    diminuat prin intermediul unor

    receptori opioizi de tip situai n

    substana cenuie periapeductal,

    realizndu-se aa-numita analgezie

    supraspinal, sau prin intermediul unor

    receptori opioizi de tip k situai la nivelul

    mduvei spinrii, realizndu-se aa-

    numita analgezie spinal.

    Putative sites of action of opioid analgesics. Sites of action on the afferent pain transmission pathway from the periphery to the higher

    centers are shown. A: Direct action of opioids on inflamed or damaged peripheral tissues. B: Inhibition also occurs in the spinal cord. C: Possible sites of action in the thalamus. Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

  • Opioid analgesic action on the descending inhibitory pathway. Sites of action of opioids on pain-modulating neurons in the midbrain and medulla including the midbrain periaqueductal gray area (A), rostral ventral medulla (B), and the locus caeruleus indirectly control pain transmission pathways by enhancing descending inhibition to the dorsal horn (C). Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

    Alte substane endogene care exercit un astfel de control spinal asupra intensitii

    semnalului purttor al informaiei dureroase sunt probabil serotonina i noradrenalina.

  • Spinal sites of action of opioids and some other analgesic agents. Mu (u), delta (d), and kappa (k) agonists reduce transmitter release (often glutamate and excitatory neuropeptides) from presynaptic terminals of nociceptive primary afferents (cell body omitted). Mu agonists also hyperpolarize second-order pain transmission neurons by increasing K+ conductance, evoking an inhibitory postsynaptic potential. Alpha2 agonists appear to act on adrenoceptors on the presynaptic terminal of the primary afferent neuron and ziconotide may act by blocking the calcium channels on this structure. Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

    Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele

    Gi, acionarea lor determinnd inhibarea activitii adenilatciclazei cu

    scderea consecutiv concentraiei intracelulare de AMPc.

    Subunitile desprinse de subunitatea a proteinei G n urma fixrii

    opioizilor de receptorii lor specifici, pot determina de asemenea

    deschiderea unor canale de potasiu sau nchiderea unor canale de

    calciu voltaj-dependente.

  • Referitor la scderea concentraiei intracelulare a AMPc exist autori care

    consider c administrarea cronic de opioizi ar determina o cretere a sintezei de AMPc

    intracelular pe alte ci dect adenilatciclaza inhibat de opioizi. Aceast cretere

    compensatorie de AMPc ar explica att fenomenele de toleran ar fi necesare doze de

    opioizi din ce n ce mai mari pentru a scdea cantitatea de AMPc ct i sindromul de

    abstinen la ntreruperea administrrii drogului celulele ar avea n interiorul lor prea

    mult AMPc i ar desfura o activitate invers celei produse de opioid.

    Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.

    Pentru receptorii de tip au fost descrise 2 subtipuri notate 1 i 2. Dei unii autori

    descriu posibilitatea existenei de substane care s acioneze selectiv asupra celor

    dou subtipuri de receptori , datele obinute prin clonare arat c diferena de

    structur ntre cele dou subtipuri de receptori nu este situat n zona n care se afl

    situsul receptor, ceea ce exclude posibilitatea acionrii selective a subtipurilor de

    receptori .

    Pentru receptorii de tip au fost descrise de asemenea dou tipuri de receptori notai

    1 i 2. Unele cercetri au artat c receptorii 2 sunt combinai, fie cu receptori fie

    cu receptori k, i mai sunt numii i receptori complexai, notai cx, pe cnd receptorii

    1 sunt distinci i mai sunt numii receptori necomplexai, notai ncx. Este posibil ca

    tocmai aceast complexare s fie responsabil de aa-numita cooperare - respectiv

    k-.

    Pentru receptorii de tip k au fost descrise foarte multe subtipuri i sub-sub-tipuri. Se

    vorbete despre subtipurile k1, k2 i k3. Subtipurile k1 i k2 pot fi de tip k1a i k1b,

    respectiv k2a i k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 i k2a2 .a.m.d.

    Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos de asemenea n

    eviden faptul c, n afara receptorilor opioizi propriu-zii, exist unii receptori care

    se aseamn foarte mult ca structur cu receptorii opioizi, dar de aceti receptori nu se

    fixa nici una din substanele opioide cunoscute la vremea respectiv. Motivul const n

    faptul c diferenele de structur foarte mici sunt situate chiar n zona situsului

    receptor. Aceti receptori sunt numii fie receptori orfani, deoarece la vremea la care

    au fost descoperii nu se cunotea nici un agonist sau antagonist al lor, fie receptori de

    tip opioid, notai ORL (opioid receptor like).

  • Receptorii opioizi corespund unor substane endogene cu structur peptidic

    numite opioizi endogeni care sunt agonitii fiziologici ai acestor receptori.

    Unele din aceste substane endogene sunt pentapeptide numite enkefaline i sunt

    formate din succesiunea de aminoacizi tirozin, glicin, glicin, fenilalanin (tyr-

    gly-gly-phe), al cincilea aminoacid fiind fie metionin (met), situaie n care

    enkefalina respectiv se numete metenkefalin, fie leucin (leu), situaie n care

    enkefalina respectiv se numete leuenkefalin. Enkefalinele acioneaz asupra

    receptorilor i , dar foarte puin asupra receptorilor k.

    n afar de enkefaline exist unele lanuri mai mari de aminoacizi care conin n

    structura lor secvena de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe i care pot aciona asupra

    receptorilor opioizi i fr s fie nevoie s fie lizate la pentapeptidele numite

    enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.

    Au fost descrise de asemenea unele peptide care acioneaz asupra receptorilor

    k i foarte puin asupra receptorilor i . i aceste peptide au n structura lor

    pentapeptida tyr-glz-gly-phe i au fost numite dinorfine.

    n fine s-au descris i substane endogene cu structur peptidic care acioneaz

    asupra receptorilor ORL, numii iniial orfani. Aceste substane au fost numite

    nociceptine i nu conin n structura lor secvena tyr-gly-gly-phe.

    Toate aceste peptide endogene care acioneaz asupra receptorilor opioizi se produc n

    organism sub forma unor precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizate de enzime

    specifice genernd astfel peptidele opioide. Enkefalinele au ca precursori proenkefalinele, dinorfinele

    au ca precursori prodinorfinele, nociceptinele au ca precursori pronociceptinele, iar endorfinele au ca

    precursor proopiomelanocortina (POMC). POMC conin