analgezicele opioide si antagonistii

Download Analgezicele Opioide Si Antagonistii

Post on 10-Oct-2015

42 views

Category:

Documents

2 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

curs umfcd

TRANSCRIPT

  • Analgezicele opioide i antagonitii

    Analgezice opioide = medicamente

    care combat durerea i care se constituie

    ntr-o clas al crei cap de serie este opiul

    i morfina.

    Opiul este latexul uscat obinut prin

    crestarea capsulelor imature de mac (Papaver

    somniferum). Proprietile analgezice ale opiului

    sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar

    prin 1803-1805 Serturner a demonstrat c

    efectele opiului sunt datorate unei anume

    substane chimice pe care el a denumit-o

    morfin, dup Morfeus, numele zeului grec al

    viselor. Ulterior s-a dezvoltat o gam larg de

    substane cu structur i proprieti

    asemntoare morfinei sau numai cu proprieti

    asemntoare acesteia. Aceste substane se

    numesc opioizi sau opiacee.

    Reprezentantul prototip al opioizilor rmne n continuare morfina.

    CLASIFICAREA SUBSTANELOR CE ACIONEAZ PE RECEPTORII OPIOIZI

    1. agoniti morfina, heroina, codeina, petidina, etc.

    2. agoniti-antagoniti pentazocina, nalorfina

    3. antagoniti naloxona, naltrexona

    FARMACODINAMIA AGONITILOR OPIOIZI

    Mecanismul de aciune al morfinei i al celorlali agonti opioizi const n

    acionarea unor receptori specifici care au fost numii receptori opioizi:

    Iniial au fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notai cu , k i .

  • Ulterior s-a constatat c receptorii (sigma) nu sunt de fapt receptori opioizi ci

    receptori pentru fenciclidin, un alt drog utilizat n toxicomania de strad, dar care nu este

    opioid. n schimb a fost descris o nou categorie de receptori opioizi notat cu (delta).

    Se consider c exist cel puin 3 tipuri de receptori opioizi:

    , k i

    Tip receptor

    Funcii Afinitate fa peptidele opioide endogene

    (mu) Analgezie supraspinal; sedare; euforie, dependen fizic; deprimare respiratorie; inhibarea tranzitului intestinal; modulare hormonal i a eliberrii neurotransmitorilor.

    endorfine > enkefaline > dinorfine

    (kappa)

    Analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i halucinaii

    dinorfine > endorfine i enkefaline

    (delta)

    Favorizeaz efectele acionrii receptorilor a i k astfel nct n unele lucrri se vorbete de o cooperare -, respectiv k-.

    enkefaline > endorfine i dinorfine

    n ceea ce privete analgezia, opioizii intervin n controlul descendent al intensitii

    informaiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din mduva

    spinrii ctre creier:

    La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin intermediul unor axoni

    descendeni ai unor neuroni situai n

    principal n substana cenuie din jurul

    apeductului lui Silvius (substana cenuie

    periapeductal), controleaz intensitatea

    informaiei referitoare la sensibilitatea

    dureroas. Aceast intensitate poate fi

    diminuat prin intermediul unor

    receptori opioizi de tip situai n

    substana cenuie periapeductal,

    realizndu-se aa-numita analgezie

    supraspinal, sau prin intermediul unor

    receptori opioizi de tip k situai la nivelul

    mduvei spinrii, realizndu-se aa-

    numita analgezie spinal.

    Putative sites of action of opioid analgesics. Sites of action on the afferent pain transmission pathway from the periphery to the higher

    centers are shown. A: Direct action of opioids on inflamed or damaged peripheral tissues. B: Inhibition also occurs in the spinal cord. C: Possible sites of action in the thalamus. Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

  • Opioid analgesic action on the descending inhibitory pathway. Sites of action of opioids on pain-modulating neurons in the midbrain and medulla including the midbrain periaqueductal gray area (A), rostral ventral medulla (B), and the locus caeruleus indirectly control pain transmission pathways by enhancing descending inhibition to the dorsal horn (C). Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

    Alte substane endogene care exercit un astfel de control spinal asupra intensitii

    semnalului purttor al informaiei dureroase sunt probabil serotonina i noradrenalina.

  • Spinal sites of action of opioids and some other analgesic agents. Mu (u), delta (d), and kappa (k) agonists reduce transmitter release (often glutamate and excitatory neuropeptides) from presynaptic terminals of nociceptive primary afferents (cell body omitted). Mu agonists also hyperpolarize second-order pain transmission neurons by increasing K+ conductance, evoking an inhibitory postsynaptic potential. Alpha2 agonists appear to act on adrenoceptors on the presynaptic terminal of the primary afferent neuron and ziconotide may act by blocking the calcium channels on this structure. Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

    Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele

    Gi, acionarea lor determinnd inhibarea activitii adenilatciclazei cu

    scderea consecutiv concentraiei intracelulare de AMPc.

    Subunitile desprinse de subunitatea a proteinei G n urma fixrii

    opioizilor de receptorii lor specifici, pot determina de asemenea

    deschiderea unor canale de potasiu sau nchiderea unor canale de

    calciu voltaj-dependente.

  • Referitor la scderea concentraiei intracelulare a AMPc exist autori care

    consider c administrarea cronic de opioizi ar determina o cretere a sintezei de AMPc

    intracelular pe alte ci dect adenilatciclaza inhibat de opioizi. Aceast cretere

    compensatorie de AMPc ar explica att fenomenele de toleran ar fi necesare doze de

    opioizi din ce n ce mai mari pentru a scdea cantitatea de AMPc ct i sindromul de

    abstinen la ntreruperea administrrii drogului celulele ar avea n interiorul lor prea

    mult AMPc i ar desfura o activitate invers celei produse de opioid.

    Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.

    Pentru receptorii de tip au fost descrise 2 subtipuri notate 1 i 2. Dei unii autori

    descriu posibilitatea existenei de substane care s acioneze selectiv asupra celor

    dou subtipuri de receptori , datele obinute prin clonare arat c diferena de

    structur ntre cele dou subtipuri de receptori nu este situat n zona n care se afl

    situsul receptor, ceea ce exclude posibilitatea acionrii selective a subtipurilor de

    receptori .

    Pentru receptorii de tip au fost descrise de asemenea dou tipuri de receptori notai

    1 i 2. Unele cercetri au artat c receptorii 2 sunt combinai, fie cu receptori fie

    cu receptori k, i mai sunt numii i receptori complexai, notai cx, pe cnd receptorii

    1 sunt distinci i mai sunt numii receptori necomplexai, notai ncx. Este posibil ca

    tocmai aceast complexare s fie responsabil de aa-numita cooperare - respectiv

    k-.

    Pentru receptorii de tip k au fost descrise foarte multe subtipuri i sub-sub-tipuri. Se

    vorbete despre subtipurile k1, k2 i k3. Subtipurile k1 i k2 pot fi de tip k1a i k1b,

    respectiv k2a i k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 i k2a2 .a.m.d.

    Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos de asemenea n

    eviden faptul c, n afara receptorilor opioizi propriu-zii, exist unii receptori care

    se aseamn foarte mult ca structur cu receptorii opioizi, dar de aceti receptori nu se

    fixa nici una din substanele opioide cunoscute la vremea respectiv. Motivul const n

    faptul c diferenele de structur foarte mici sunt situate chiar n zona situsului

    receptor. Aceti receptori sunt numii fie receptori orfani, deoarece la vremea la care

    au fost descoperii nu se cunotea nici un agonist sau antagonist al lor, fie receptori de

    tip opioid, notai ORL (opioid receptor like).

  • Receptorii opioizi corespund unor substane endogene cu structur peptidic

    numite opioizi endogeni care sunt agonitii fiziologici ai acestor receptori.

    Unele din aceste substane endogene sunt pentapeptide numite enkefaline i sunt

    formate din succesiunea de aminoacizi tirozin, glicin, glicin, fenilalanin (tyr-

    gly-gly-phe), al cincilea aminoacid fiind fie metionin (met), situaie n care

    enkefalina respectiv se numete metenkefalin, fie leucin (leu), situaie n care

    enkefalina respectiv se numete leuenkefalin. Enkefalinele acioneaz asupra

    receptorilor i , dar foarte puin asupra receptorilor k.

    n afar de enkefaline exist unele lanuri mai mari de aminoacizi care conin n

    structura lor secvena de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe i care pot aciona asupra

    receptorilor opioizi i fr s fie nevoie s fie lizate la pentapeptidele numite

    enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.

    Au fost descrise de asemenea unele peptide care acioneaz asupra receptorilor

    k i foarte puin asupra receptorilor i . i aceste peptide au n structura lor

    pentapeptida tyr-glz-gly-phe i au fost numite dinorfine.

    n fine s-au descris i substane endogene cu structur peptidic care acioneaz

    asupra receptorilor ORL, numii iniial orfani. Aceste substane au fost numite

    nociceptine i nu conin n structura lor secvena tyr-gly-gly-phe.

    Toate aceste peptide endogene care acioneaz asupra receptorilor opioizi se produc n

    organism sub forma unor precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizate de enzime

    specifice genernd astfel peptidele opioide. Enkefalinele au ca precursori proenkefalinele, dinorfinele

    au ca precursori prodinorfinele, nociceptinele au ca precursori pronociceptinele, iar endorfinele au ca

    precursor proopiomelanocortina (POMC). POMC conine n structura sa i genereaz endorfin,

    hormonul adrenocorticotrop (ACTH) i hormonul melanostimulant (MSH) astfel nct endorfina i

    ACTH se elibereaz n organism n cantiti echimoleculare.

  • EFECTELE AGONITILOR OPIOIZI (prototipul agonitilor opioizi

    MORFINA)

    1. EFECTELE MORFINEI LA NIVELUL SNC

    A. EFECT ANALGEZIC - combate durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de care

    dispune medicina la ora actual.

    Durerea este o noiune primar ce nu se poate defini, dar se poate spune c exist 2 tipuri de

    durere, o durere fazic i o durere tonic. Durerea fazic apare brusc datorit anumitor

    leziuni, are caracter ascuit, intensitatea sa este direct proporional cu intensitatea

    producerii leziunilor i dispare odat cu ncetarea producerii leziunilor. Durerea tonic este o

    durere de lung durat a crei intensitate nu este proporional cu intensitatea unor leziuni,

    iar uneori nici mcar nu se pot decela astfel de leziuni care s explice aceast durere, i este

    nsoit de o foarte important component afectiv.

    Morfina este mult mai eficace fa de durerea tonic dect fa de durerea

    fazic.

    n condiii clinice este mult mai eficace fa de durerea provocat de o boal

    dect fa de durerea provocat experimental.

    Efectul analgezic al morfinei se manifest mai puin asupra inensitii

    percepiei dureroase ct mai ales asupra componentelor afective ale durerii.

    Foarte adesea bolnavii sub tratament cu morfin declar c percep n continuare

    durerea dar aceasta nu i mai deranjeaz.

    Eficacitatea foarte mare a morfinei fa de durerea tonic ar putea fi datorat

    n bun msur nlturrii componentei afective a acestei dureri i mai puin

    ridicrii pragului sensibilitii dureroase. Asemenea disociaie poate fi demonstrat

    chiar i n condiii experimentale, la animale de laborator.

    Morfina nu diminueaz numai intensitatea componentei afective a durerii ci

    intensitatea oricrui stimul negativ din punct de vedere afectiv. Astfel spre

    exemplu, puii de animale separai de mama lor plng mai puin dac li se

    administreaz morfin. n plus de aceasta, morfina crete intensitatea stimulilor

    pozitivi din punct de vedere afectiv. Spre exemplu, puii de animale se joac mai

    mult dac li se administreaz morfin.

  • B. EFECT ANXIOLITIC

    Morfina are de asemenea un foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai

    puternic anxiolitic de care dispune medicina.

    C. EFECT SEDATIV

    Efectul anxiolitic se nsoete de un important efect sedativ care poate merge pn

    la efect hipnotic, dar practic niciodat pn la efect anestezic.

    D. CRETE CAPACITATEA DE IMAGINAIE

    De asemenea morfina crete foarte mult capacitatea de imaginaie, acesta mergnd

    uneori pn la vizualizarea efectiv a fenomenelor imaginate, i crete remarcabil

    de mult capacitatea de a accepta absurdul.

    E. EUFORIE

    Toate aceste fenomene se nsoesc, de obicei, de o stare de foarte mare bine

    cunoscut sub numele de euforie. Este foarte interesant de remarcat c la primele

    administrri utilizatorul triete o stare foarte neplcut, cunoscut sub numele de

    disforie. n timp ns, prin antrenament i utilizri repetate, starea de disforie este

    nlocuit de starea de euforie.

    F. DEPRIMARE RESPIRATORIE

    toi opioizii pot produce deprimare respiratorie semnificativ (cu scderea

    frecvenei respiraiilor i creterea amplitudinii acestora) prin inhibarea centrului

    respirator bulbar cu creterea presiunii pariale a CO2 i reducerea rspunsului

    respirator la creterea presiunii pariale a CO2. Deprimarea respiratorie este

    proporional cu doza de opioid. Deprimarea respiratorie uoar sau moderat este

    tolerat bine de pacienii fr afeciuni respiratorii dar n cazul pacienilor cu astm

    bronic, BPOC sau cord pulmonar, deprimarea respiratorie chiar i uoar are

    efecte importante.

    deprimarea respiratorie este principal problem care apare la tratamentul acut cu

    opioizi.

    G. DEPRIMAREA CENTRULUI TUSEI

    inhibarea centrului tusei este un efect bine cunoscut al opioizilor. Opioizii sunt

    foarte utili la pacienii cu tuse uscat, iritativ. Deoarece suprimarea tusei poate

    produce acumularea secreiilor traheo-bronice cu obstrucii a cilor aeriene i

    atelectazie, opioizii nu sunt recomandai ca antitusive la pacienii cu tuse

    productiv.

  • H. MIOZA

    toi agonitii opioizi produc mioz. Mioza este unul din efectele opioizilor pentru

    care nu apare toleran i din acest motiv este utilizat ca semn al supradozajului

    cu opioizi. Chiar i la doze foarte mari administrate ca urmare a instalrii toleranei,

    mioza apare.

    I. RIGIDITATE TRONCULAR

    muli agoniti opioizi determin creterea tonusului musculaturii trunchiului prin

    aciune la nivel spinal i supraspinal ceea ce reduce compliana toracic i interfer

    ventilaia. Efectul este vizibil n special la administrarea i.v. de opioizi (fentanil,

    alfentanil, etc.). Tratarea rigiditii tronculare se realizeaz cu blocani

    neuromusculari (poate fi contracarat prin antagoniti opioizi dar acetia ar

    contracara i efectul analgezic).

    J. GREA I VOM

    agonitii opioizi stimuleaz zona chemoreceptoare trigger cu grea i vrsturi.

    K. TEMPERATURA CORPULUI

    homeostazia temperaturii corporale este asigurat parial i de ctre peptidele opioide

    endogene de la nivel central astfel nct s-a constatat c administrarea de morfin la

    nivelul hipotalamusului anterior produce hipertermie, n timp ce administrarea

    agonitilor selectivi ai receptorilor produce hipotermie.

    2. EFECTELE PERIFERICE ALE MORFINEI (AGONITILOR OPIOIZI)

    A. CARDIOVASCULAR

    La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determin vasodilataie sistemic i

    deprimarea cordului. La doze foarte mari poate produce chiar hipotensiune

    arterial i colaps. Vasodilataia cerebral poate fi cauz de cretere a presiunii

    intracraniene i din aceste considerente morfina poate pune serioase probleme la

    bolnavii cu accidente vasculare cerebrale i boli neurologice n general.

    B. RESPIRATOR

    prin eliberare de histamin opioizii pot determina bronhospasm (un motiv

    suplimentar care impune pruden maxim la pacienii cu astm bronic).

    C. DIGESTIV

    La nivelul aparatului digestiv morfina produce scderea contraciilor propulsive i

    creterea contraciilor sfincterelor provocnd diminuarea tranzitului intestinal i

  • constipaie. Aceste efecte sunt foarte intense la doze foarte mici, mult mai mici

    dect dozele care produc efecte psihofarmacologice, inclusiv analgezie.

    Aceasta permite utilizarea morfinei i opioizilor pentru combaterea diareei, iar

    ntr-un alt context, constipaia este una din cele mai frecvente reacii adverse

    ale opioizilor.

    La nivelul sfincterului biliar (Odi) morfina determin de asemenea creterea

    tonusului acestora. Din aceste considerente morfina pune unele probleme n

    utilizarea sa ca analgezic pentru tratamentului colicilor. Prin efectul su analgezic

    este diminuat durerea din colici dar creterea tonusului sfincterelor poate crea

    probleme de genul creterii amilazelor la bolnavii cu colici biliare la care exist un

    canal coledoc i pancreatic comun. Din aceste considerente n tratamentul

    colicilor morfina se folosete numai n asociaie cu antispastice eficace, cum

    ar fi atropina.

    D. RENAL

    funcia renal este inhibat de ctre opioizi n principal prin reducerea fluxului

    sanguin renal. Exist studii care demonstreaz c opioizii au efect antidiuretic la

    om prin mecanisme centrale i periferic. Opioizii cresc de asemenea reabsorbia

    tubular de sodiu.

    Opioizii cresc tonusul ureteral i al vezicii urinare ceea ce poate favoriza retenia de

    urin n post-operator. Colicile renale determinate de migrarea calculilor pot fi

    agravate de opioizi deoarece acetia vor crete tonusul ureteral ceea ce va stimula

    migrarea calculilor i agravarea durerii.

    E. EFECT HISTAMINOELIBERATOR

    morfina poate avea efect histaminoeliberator i prin acest mecanism poate

    determina brohoconstricie i scderea marcat a tensiunii arteriale precum i

    fenomene cutanate precum prurit i urticarie, dar aceasta se ntmpl relativ rar.

    F. UTER

    Analgezicele de tip opioid pot crete durata travaliului mecanism necunoscut dar

    sunt implicate mecanisme centrale i periferice care reduc tonusul uterin.

    G. EFECTE NEUROENDOCRINE

    Analgezicele opioide stimuleaz eliberarea de ADH, prolactin i somatotropin dar

    inhib eliberarea hormonului luteinizant (LH).

  • INDICAIILE TERAPEUTICE ALE AGONITILOR OPIOIZI

    1. ANALGEZIE

    Principala indicaie terapeutic pentru care sunt utilizate aceste medicamente o

    reprezint efectul analgetic foarte intens. n principiu morfina i ali opioizi sunt indicate

    n tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi calmate prin alte mijloace.

    Dintre durerile acute opioizii sunt indicai n tratamentul durerilor din:

    infarctul miocardic acut,

    pancreatita acut,

    colici biliare sau renale care nu cedeaz la alte mijloace de tratament,

    n timpul interveniilor chirurgicale pentru a completa efectul analgetic al

    anestezicelor i a scdea astfel dozele de anestezice,

    pentru tratamentul durerilor postoperatorii,

    durerilor traumatice intense, etc.

    Nu se utilizeaz ns n tratamentul unor dureri acute care pot fi calmate prin alte

    mijloace, orict de intense ar fi aceste dureri, spre exemplu durerile dentare, evitndu-se

    astfel riscul de a dezvolta dependen.

    !!!!! n colici sau n pancreatit de obicei se asociaz cu un antispastic

    puternic deoarece exist riscul prelungirii spasmului sub efectul opioizilor, iar la

    bolnavii cu pancreatit i canal biliopancreatic comun exist riscul agravrii

    pancreatitei prin creterea tonusului sfincterului Odi.

    !!!!! La bolnavii cu dureri posttraumatice se va avea n vedere c aceste

    medicamente pot crete presiunea intracranian i vor fi evitate la cei cu leziuni

    cranio-cerebrale.

    !!!!! Utilizarea morfinei sau altor opioizi pentru combaterea durerilor la

    natere impune pruden datorit riscului de deprimare respiratorie a nou-

    nscutului, opioizii trecnd n general bariera fetoplacentar. Exist ns studii

    privind utilizarea morfinei n administrare intrarahidian sau peridural ca analgetic la

    natere, aceast cale de administrare oferind un efect analgetic intens cu riscuri extrem de

    mici pentru nou-nscut.

    Dintre durerile cronice cel mai adesea opioizii sunt indicai n tratamentul

    durerilor de lung durat ale bolnavilor neoplazici. n asemenea cazuri tendina este

    nu s se recomande opioidul la nevoie ci s se administreze n mod continuu pentru a

    realiza o concentraie aproape constant de medicament n organism, ceea ce asigur

  • confortul bolnavului, lipsindu-l de durere. Se apreciaz c n aceste condiii tolerana este

    mic pentru efectul analgetic astfel nct nu este nevoie de creterea progresiv a dozelor

    dect la intervale mari de timp prin agravarea bolii, iar medicamentul devine din ce n ce

    mai bine suportat.

    !!!!! Nu se utilizeaz opioizii pentru tratamentul durerilor reumatice care

    rspund de obicei slab la opioizi, iar riscul de toxicomanie i dependen este foarte

    mare.

    2. EDEM PULMONAR ACUT

    Morfina este util n EPA deoarece reduce anxietate (intens care apare la pacienii

    cu EPA) i scade ntoarcerea venoas (reducerea tonusului venos) i postsarcina (reduce

    rezistena vascular periferic).

    n plus, morfina deprim respiraia i scade consumulu de oxigen al muchilor

    respiratori, ceea ce previne agravarea brutal a hipoxemiei datorat inundrii alveolelor

    pulmonare cu revrsat caracteristic edemului pulmonar acut.

    3. ANTIDIAREICE

    Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. De obicei pentru aceast indicaie

    se folosesc doze foarte mici n administrare oral; absorbia digestiv este mic, efectele

    sistemice sunt neglijabile iar aceasta face ca riscul toxicomaniei i dependenei practic s

    lipseasc. ( tinctura Davila). n prezent, se utilizeaz agoniti opioizi cu efecte SNC minime:

    loperamida (Imodium), difenoxilat.

    4. ANTITUSIVE

    De obicei ca antitusiv se utilizeaz codeina, un opioid care prezint un risc minim

    de a dezvolta toxicomanie i dependen. Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai n

    cazuri foarte speciale cnd este nevoie de un efect antitusiv foarte intens iar riscurile pe

    care le prezint tusea sunt mari. Spre exemplu se poate administra morfin ca antitusiv

    la bolnavii cu fractur costal la care tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezarea

    pleurei i eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax.

    5. N ANESTEZIE

    Opioizii se utilizeaz frecvent ca premedicaie nainte de anestezie datorit proprietilor

    anxiolitice, sedative i analgezice.

  • FARMACOCINETICA AGONITILOR OPIOIZI

    1. ABSORBIE

    Cei mai muli opioizi se absorb bine dup administrare oral, s.c. sau i.m.

    dup administrare oral unii opioizi sunt metabolizai ntr-o proporie mare

    la prima trecere prin ficat ceea ce face ca doza oral s fie mult mai mare

    dect cea injectabil (ex. morfina oral 60 mg vs. s.c. 10 mg

    Biodisponibilitatea morfinei dup administrare oral este de 25%).

    unii opioizi (codeina i oxicodona) se pot administra oral fr probleme

    deoarece au o biodisponibilitate mult mai bun (sunt metabolizai mai puin

    la primul pasaj hepatic).

    opioizii se mai pot administra intrarectal (supozitoare), transdermic

    (plasturi transdermici).

    2. Distribuie

    toi opioizii se leag de proteinele plasmatice n diferite proporii.

    se distribuie rapid n esuturile bine irigate creier, ficat, rinichi i splin.

    concentraia opioizilor n musculatura scheletic este mai redus dar acest

    esut reprezint compartiment de depozit la fel ca i esutul adipos (mai slab

    irigat) n care se acumuleaz opioizii foarte liposolubili i administrai

    continuu.

    3. Metabolizare

    Opioizii sunt transformai n metabolii polari (prin glucuronizare) care apoi

    se elimin urinar.

    Morfina este transformat prin glucuronoconjugare n 3-glucuronil-morfin

    (M3G - cu proprieti neuroexcitatorii mediate de sistemul GABA-

    glicinergic) i 6-glucuronil-morfin (M6G - un compus de aprox. 6 ori mai

    potent dect morfina). Dar aceti metabolii traverseaz mai puin bariera

    hematoencefalic dar pot contribui la efectele determinat de morfin.

    Aceti metabolii activi devin importani la pacienii cu insuficien renal

    sau cnd se administreaz doze mari de morfin pe perioade lungi de timp.

    M3G poate determina convulsii iar M6G crete durata de aciune a morfinei.

    T1/2 al morfinei este de 2-3 ore.

  • Opioizii esteri (heroina) sunt rapid hidrolizai de esteraze. Heroina

    (diacetilmorfina) este transformat n monoacetilmorfin i apoi n morfin

    care va fi glucuronoconjugat.

    Prin procese de oxidare sunt metabolizai opioizii fenilpiperidinici (petidina,

    fentanil).

    Codeina este metabolizat de cit P450 cu formarea de metabolii mai poteni

    codeina este demetilat => morfin.

    4. ELIMINARE

    Metaboliii polari (compuii glucuronoconjugai) sunt eliminai urinar dar

    cantiti mici se pot elimina biliar.

    REACIILE ADVERSE ALE AGONITILOR OPIOIZI

    Reaciile adverse administrare ACUT

    Disforie (agitaie psihomotorie, tremor, hiperactivitate) - rar

    Deprimare respiratorie

    Grea i vrsturi

    Creterea presiunii intracraniene

    HipoTA ortostatic accentuat la pacienii cu hipovolemie

    Constipaie

    Retenie urinar

    Prurit, urticarie mai frecvent dup administrare parenteral

    Reaciile adverse administrare CRONIC

    Toxicomania i dependena

    Tolerana

  • Dac n administrare acut principala reacie advers a morfinei o reprezint deprimarea

    respiraiei, n administrare cronic principala reacie advers a morfinei o reprezint

    toxicomania i dependena, foarte cunoscut sub numele de morfinomanie. Toxicomania i

    dependena este categoric o reacie advers de tip toxic care este cu att mai frecvent cu ct

    dozele administrate sunt mai mari iar administrarea se face cu o frecven mai mare. n principiu

    toxicomania i dependena se poate deja instala dup o sptmn de utilizare zilnic. n

    cazul morfinei, toxicomania i dependena mbrac forma complet implicnd dependen fizic,

    dependen psihic, toleran i psihotoxicitate.

    Dependena psihic este caracterizat prin dorina foarte mare a utilizatorului de a-i

    administra mereu drogul. Probabil dependena psihic este corelat n foarte mare msur cu

    efectele psihofarmacologice ale drogului percepute de utilizator ca favorabile: starea de euforie,

    nlturarea anxietii, creterea capacitii de imaginaie i a capacitii de a accepta absurdul,

    creterea intensitii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv i diminuarea intensitii

    stimulilor negativi din punct de vedere afectiv, care fac ca ceea ce este ru s par mai puin ru iar

    ceea ce este bun s par i mai bun. Indiscutabil aceast dependen psihic deprinde foarte mult

    de factori de ordin social, de anturaj, de incapitatea de adaptare a individului la societate. Un

    exemplu sugestiv n acest sens este faptul c iniial morfina produce disforie, o stare foarte

    neplcut din punct de vedere psihic. Cu toate acestea, sub influena anturajului utilizatorul

    continu s-i administreze drogul pn cnd starea de disforie este nlocuit cu starea de euforie.

    Dependena fizic se refer la faptul c oprirea brusc a administrrii drogului dup un

    timp suficient de ndelungat determin o serie de manifestri obiective ncadrate n ceea ce se

    numete sindrom de abstinen. n cazul morfinei, i opioizilor n general, sindromul de abstinen

    este sever, spectaculos i periculos. n principiu manifestrile sindromului de abstinen sunt

    inverse fa de efectele morfinei:

    Bolnavul n sindrom de abstinen este agitat, anxios, cu pupile midriatice, tahipneic, cu

    piloerecie.

    Tensiunea arterial poate fi uor crescut i este tahicardic.

    Prezint dureri generalizate, crampe abdominale i diaree.

    Manifestrile pot fi uneori foarte severe i se pot instala fenomene de deshidratare,

    hipotensiune arterial i chiar colaps i moarte.

    Toate aceste manifestri apar la cteva ore de la oprirea administrrii drogului, sunt

    maxime la 24-48 de ore i dispar progresiv n aproximativ o sptmn.

    Ele dispar ntotdeauna spectaculos la administrarea de morfin sau un alt opioid.

    n fapt severitatea sindromului de abstinen este foarte dificil de apreciat deoarece practic

    ntotdeauna morfinomanul exagereaz simptomatologia pentru a-i convinge anturajul c el are

    nevoie de o nou administrare a drogului. Sindromul de abstinen este indiscutabil un important

    factor care l determin pe toxicoman s nu renune la drog. n cazuri severe, primele manifestri

    ale sindromului de abstinen ncep s se manifeste la 2-4 ore de la ultima administrare ceea ce l

  • face pe morfinoman s i administreze foarte frecvent drogul. Sindromul de abstinen este

    ncruciat pentru toi opioizii, se manifest oarecum asemntor pentru toi opioizii, i un

    sindrom de abstinen declanat la oprirea unui opioid poate fi ntrerupt prin

    administrarea altuia. n principiu severitatea sindromului de abstinen este cu att mai mic cu

    ct timpul de njumtire al toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist opioid la un

    morfinoman declaneaz de obicei un sindrom de abstinen foarte sever.

    Tolerana const n faptul c, n timp, pentru a se obine anumite efecte ale drogului

    trebuie administrate doze din ce n ce mai mari. n cazul opioizilor tolerana poate atinge uneori

    valori absolut impresionante. Dac doza obinuit de heroin este n jur de 5 mg, un morfinoman

    tolerant poate ajunge s suporte doze de pn la 5 g de heroin pe 24 de ore. Tolerana n cazul

    opioizilor este ncruciat pentru toi opioizii i este o toleran de tip farmacodinamic, organismul

    obinuindu-se efectiv cu efectele drogului. Tolerana nu se instaleaz chiar pentru toate efectele

    morfinei. Se instaleaz toleran pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice ale morfinei,

    cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, creterea capacitii de imaginaie i a capacitii de a accepta

    absurdul. Fenomenul este foarte important pentru c acestea sunt n fapt efectele cutate de

    morfinoman i pentru atingerea lor morfinomanul este tentat s utilizeze doze din ce n ce mai

    mari. Se instaleaz de asemenea toleran fa de reaciile adverse ale drogului cum ar fi efectul de

    deprimare a respiraiei i efectul vomitiv. Aceasta este de asemenea important pentru c

    morfinomanul nu numai c dorete s-i administreze doze din ce n ce mai mari, dar i poate s

    realizeze acest lucru prin creterea suportabilitii drogului. n ceea ce privete efectul analgetic

    se dezvolt toleran fa de efectul morfinei n durerea fazic, dar tolerana este extrem de

    slab fa de efectul analgetic al morfinei n durerea tonic. Fenomenul este deosebit de

    important pentru utilizarea clinic a morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. Pe termen

    lung n tratamentul durerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele, deoarece nu se instaleaz

    toleran fa de efectul analgetic, dar morfina devine din ce n ce mai bine suportat, deoarece

    organismul devine tolerant fa de reaciile adverse ale medicamentului. Exist studii clinice care

    demonstreaz c, utilizat pe terment lung n tratamentul durerilor neoplazice, nu este nevoie de

    creterea dozelor de morfin mai mult dect s-ar putea explica prin agravarea bolii. Tolerana la

    morfin se instaleaz relativ reprede, ncepnd cu a doua sptmn de utilizare.

    La oprirea administrrii tolerana scade de asemenea relativ repede, fiind mult

    diminuat dup 3 zile de pauz i disprnd practic dup cca. 10 zile. Aceast diminuare

    rapid a toleranei este unul din cei mai importani factori care face ca n toxicomania de strad s

    se ntlneasc, relativ frecvent, fenomenul de supradoz. Morfinomanul care este constrns, din

    considerente diverse, s fac o pauz de cteva zile n administrarea drogului (spre exemplu nu

    are bani sau nu i gsete dealer-ul), la reluarea administrrii, dac i administreaz aceeai doz

    cu care era obinuit nainte de pauz, prin dispariia toleranei se poate ntmpla ca aceast doz

    s fie prea mare i s apar fenomene de intoxicaie acut, inclusiv cu oprirea respiraiei i moarte.

  • Tratamentul intoxicaiei acute cu morfin sau cu ali opioizi const n principal n

    administrarea de antagoniti opioizi.

    Psihotoxicitatea, dup cum i spune numele, const n producerea unor fenomene psihice

    de tip toxic. Creterea exagerat a imaginaiei i chiar euforia, spre exemplu, sunt n fapt efecte

    psihotoxice. Un aspect, probabil foarte important, de tip psihotoxic este ns scderea remarcabil

    a discernmntului. Morfinomanul nu mai este capabil s aprecieze valoarea exact a lucrurilor,

    faptelor, fenomenelor sociale, etc. Practic, pentru morfinomanul n sindrom de abstinen, singurul

    lucru care prezint importan este procurarea drogului i ntregul su comportament este

    orientat ctre atingerea acestui scop.

    Tratamentul morfinomaniei : 2 etape.

    1. ntr-o prim etap se pune problema ntreruperii administrrii drogului n condiii de

    siguran pentru pacient. n principiu se poate apela la 2 metode.

    a. Una din aceste metode const n nlocuirea toxicului, de obicei heroin, mai rar

    morfin, cu un opioid cu durat lung de aciune, de obicei metadon, i ulterior

    oprirea administrrii metadonei. Metadona, avnd un timp de njumtire lung,

    determin, la oprirea administrrii ei, un sindrom de abstinen mai slab exprimat,

    mai bine suportat i mult mai puin periculos.

    b. Ce-a de-a doua metod const n oprirea brusc a administrii drogului i

    tratamentul simptomatic al manifestrilor sindromului de abstinen. Starea

    de excitaie psihomotorie se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de

    tip diazepam, durerile generalizate se pot trata cu analgetice neopioide de tip

    paracetamol, diareea se poate trata cu antidiareice obinuite, spre exemplu

    codein. n general dup 7-10 zile manifestrile sindromului de abstinen dispar

    complet. ncercrile de diminuare progresiv a dozelor de opioid i ulterior

    ncetarea administrrii de obicei nu dau rezultate bune.

    2. n ceea ce privete ce-a de-a doua etap de tratament al morfinomaniei, care presupune

    msuri care s mpiedice reluarea toxicomaniei, este o etap de durat lung, extrem de

    dificil i, n general, cu rezultate slabe. Aceasta presupune mai puin msuri medicale ct

    mai ales msuri psihologice i sociale, scoaterea din anturaj, etc.

  • Agonitii receptorilor opioizi

    1. Morfina acioneaz agonist asupra tuturor tipurilor de receptori opioizi cu

    excepia receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor opioizi de

    tip .

    a. Principala utilizare terapeutic a morfinei este ca analgezic. Este cel mai

    puternic analgetic i este mai eficace n durerile cronice dect n durerile acute.

    b. Farmacocinetica morfinei.

    Efectul analgetic al morfinei este maxim la cca. o or de la administrare

    i se menine aproximativ 4-6 ore.

    Doza analgezic obinuit este de 10 mg administrat de obicei pe cale

    subcutanat. Se apreciaz c doza de 10 mg administrat prin injecie

    subcutanat este aproximativ echivalent din punct de vedere

    analgetic cu doza de 60 mg administrat pe cale oral. Administrat la

    intervale regulate de timp pe cale oral, absorbia digestiv a morfinei

    crete astfel nct se poate ajunge ca doza de 10 mg morfin

    administrat prin injecie subcutanat s fie echivalent cu doza de 30

    mg morfin administrat pe cale oral.

    Eliminarea morfinei din organism se face prin metabolizare hepatic,

    avnd un timp de njumtire de aproximativ 2-3 ore. Unul din

    metaboliii si, glucuronilmorfina, are efect analgetic mai intens dect

    morfina dar se elimin rapid pe cale urinar. Morfina se utilizeaz n

    principal ca analgezic pentru tratamentul durerilor intense care nu

    rspund la alte mijloace terapeutice. Obinuit se administrez prin

    injecii subcutanate n doz de 10 mg pentru o dat. Exist i preparate

    orale de morfin utilizate n general n tratamentul durerilor cronice.

    Dozele sunt de regul de 60 mg pentru o dat, dac medicamentul se

    administreaz rar, la nevoie, sau de 30 mg pentru o dat dac

    medicamentul se administreaz pe termen lung la intervale regulate de

    timp.

    Exist i preparate orale de morfin cu absorbie controlat care se pot

    administra la intervale de 12 ore.

  • n durerile neoplazice cronice morfina se poate administra de

    asemenea n mod continuu cu ajutorul pompelor automate de perfuzie,

    fie pe cale sistemic, fie peridural.

    Exist i posibilitatea administrrii morfinei pe cale oral sub form de

    preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulberea de opiu

    care conine 10% morfin sau tinctura de opiu care conine 1%

    morfin.

    Pot fi utile ca antidiareice n cazuri selecionate de boal. La noi n ar

    se utilizeaz prin tradiie tinctura Davila care conine 0,17% morfin i

    care utilizat pe cale oral are efect antidiareic fiind practic lipsit de

    reacii adverse datorit absorbiei reduse a morfinei.

    2. Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei care are practic aceleai

    proprieti cu morfina. Are ns poten mai mare dect morfina, n administrare

    injectabil doza de 10 mg morfin fiind echivalent din punct de vedere

    analgezic cu doza de 1,5 mg hidromorfon. Datorit potenei mai mari volumul

    injectabil este mai mic, ceea ce poate constitui un avantaj n cazul administrrii pe

    termen lung de injecii subcutanate sau intramusculare.

    3. Heroina este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi

    avnd practic toate efectele morfinei, cu unele particulariti. Potena heroinei este

    aproximativ de 2 ori mai mare dect potena morfinei, doza de 10 mg morfin fiind

    echivalent cu aproximativ 5 mg de heroin. n plus heroina pare s strbat mai

    bine dect morfina bariera hemato-encefalic. Acesta este probabil motivul pentru

    care heroina dezvolt mai repede dect morfina toleran i sindrom de abstinen. n

    unele ri, spre exemplu n Anglia, heroina este utilizat ca analgezic fiind o alternativ

    a morfinei.

    4. Metadona este de asemenea un agonist al tuturor receptorilor opioizi avnd o

    poten analgezic asemntoare morfinei. Spre deosebire de morfin ns

    metadona se absoarbe mult mai bine digestiv dozele administrate pe cale injectabil i

    dozele administrate pe cale oral fiind aproximativ egale din punct de vedere al

    efectului analgezic. De asemenea spre deosebire de morfin metadona are un T1/2

    mai lung, n jur de 35 de ore. Efectul su are o durat de aproximativ 3-5 ore dup o

    singur administrare dar n administrri repetate durata efectului se alungete mult.

  • Timpul de njumtire lung face de asemenea ca metadona, dac se ntrerupe

    brusc o administrare de lung durat, s dezvolte un sindrom de abstinen

    care se instaleaz mai tardiv i este mai bine suportat. Aceasta permite

    utilizarea metadonei n cura de dezintoxicare a morfinomanilor. Practic se

    nlocuiete morfina sau heroina cu metadon i ulterior se oprete brusc

    administrarea metadonei, sindromul de abstinen fiind astfel mai tardiv, mai

    puin spectaculos, mai puin periculos i mai uor de contracarat.

    Administrarea de metadon produce practic aceleai efecte ca i

    administrarea de morfin sau heroin. Din punct de vedere strict medical i

    farmacologic, nlocuirea morfinei sau heroinei cu metadon nseamn practic

    nlocuirea toxicomaniei la morfin sau heroin cu toxicomania la metadon,

    morfina, heroina i metadona avnd practic aceleai efecte.

    5. Petidina (meperidina; Mialgin) este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor

    receptorilor opioizi dar cu alt structur chimic dect morfina, petidina avnd o

    structur chimic oarecum intermediar ntre morfin i atropin.

    Potena analgezic a petidinei este de aproximativ 10 ori mai mic dect

    potena analgezic a morfinei, doza de 10 mg morfin fiind echivalent din

    punct de vedere analgezic cu doza de 100 mg petidin.

    n plus fa de morfin ns petidina are i efect parasimpatolitic. Aceasta

    face ca, spre deosebire de morfin, petidina s nu produc mioz, uneori poate

    produce chiar midriaz uoar, iar administrat n tratamentul colicilor s

    nu agraveze spasmul sfincterelor aa cum face morfina. Petidina este

    utilizat ca analgezic, avnd practic aceleai indicaii ca i morfina. Este

    ns preferat morfinei n tratamentul colicilor.

    6. Codeina este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamn foarte bine din

    punct de vedere al structurii chimice cu morfina. Practic codeina este metilmorfin.

    1. n organism codeina se poate transforma n morfin prin demetilare i este

    posibil ca unele efecte ale codeinei s fie de fapt efecte ale morfinei format n

    organism prin demetilarea codeinei.

    2. Codeina difer relativ mult de morfin din punct de vedere al efectelor sale

    asupra organismului. Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu

    al morfinei, apreciindu-se c efectul analgezic al codeinei este aproximativ

    de aceeai intensitate cu efectul analgezic al paracetamolului sau

  • aspirinei, iar riscul codeinei de a produce toxicomanie i dependen este

    practic neglijabil. Au fost semnalate i cazuri de toxicomanie i dependen la

    codein dar acestea sunt foarte rare, apar numai la utilizarea ndelungat a unor

    doze foarte mari i este posibil s fie datorate morfinei formate n organism

    prin metabolizarea codeinei.

    3. n schimb codeina menine un intens efect antitusiv i un efect de ncetinire a

    tranzitului intestinal. Efectul antitusiv al codeinei se manifest la doze mai

    mici dect efectul analgetic, dozele de codein utilizat ca antitusiv fiind de 15-

    30 mg pe cnd dozele de codein utilizate ca analgetic sunt de 30-60 mg.

    4. Efectul antitusiv constituie principala utilizare terapeutic a codeinei,

    medicamentul fiind indicat n tratamentul tusei seci, spastice, iritative.

    5. Efectul de ncetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei n

    tratamentul anumitor cazuri selecionate de boli diareice iar ntr-un alt

    context, constipaia este una din reaciile adverse comune ale codeinei.

    6. Codeina este de asemenea utilizat ca analgezic, fie n compoziia unor

    preparate numite antinevralgice, cnd medicamentul se utilizeaz n general n

    doze mici de 10-30 mg n combinaie cu alte anlgezice de tip antipiretic

    antiinflamator, fie ca atare, de regul n oncologie, cnd se utilizeaz n doze

    relativ mari, de 30-60 mg pentru o dat, de regul naintea introducerii morfinei

    ca analgezic curent n terapia acestor bolnavi.

    7. Fentanilul, spre deosebire de opioizii de mai sus, este un agonist selectiv asupra

    receptorilor opioizi de tip , i are o poten de aproximativ 100 de ori mai mare

    dect morfina.

    Faptul c fentanilul nu acioneaz pe receptorii k face ca medicamentul s nu

    prezinte efecte specifice acestor receptori precum disforia, halucinaiile sau

    creterea diurezei.

    Este de asemenea un medicament foarte liposolubil i se elimin din organism

    prin metabolizare foarte lent la nivelul ficatului. Dac se administreaz pe cale

    injectabil intravenoas ptrunde foarte rapid n creier, ceea ce face s aib un

    efect foarte rapid i intens dar de scurt durat, deoarece medicamentul este

    repede redistribuit din creier ctre esutul adipos. Aceasta permite utilizarea sa

    n anesteziologie n asociaie cu droperidolul.

    Ca analgezic fentanilul se utilizeaz n administrare transdermic cu

    ajutorul unor dispozitive care permit absorbia lent i controlat n mod

  • continuu pentru o perioad de aproximativ 3 zile (72 de ore). Aceast

    absorbie lent continu face ca medicamentul s realizeze concentraii

    progresiv cresctoare n paralel n esutul adipos i n creier, pn la valori care

    ulterior se stabilizeaz n platou.

    n aceast form de utilizare efectul analgetic al medicamentului se instaleaz

    lent, n 24-48 de ore de la aplicarea dispozitivului transdermic, se menine

    constant pe perioada ct exist un astfel de dispozitiv aplicat pe tegumente i

    dispare dup aproximativ 12-24 de ore de la nlturarea dispozitivului

    transdermic. Sub aceast form fentanilul se utilizeaz pentru tratamentul

    durerilor cronice i continue ale bolnavilor neoplazici.

    Agonitii-antagoniti ai receptorilor opioizi

    Substanele din aceast grup acioneaz agonist asupra receptorilor opiozi de tip k

    i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip . Ele se utilizeaz ca analgezice sau pentru

    a antagoniza deprimarea respiratorie produs de agonitii receptorilor , n funcie de

    raportul ntre doza care stimuleaz receptorii k i doza care blocheaz receptorii .

    Pentazocina (Fortral) este un medicament opioid care este agonist asupra

    receptorilor opioizi de tip k i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip .

    Efectul agonist asupra receptorilor k este probabil mai intens dect efectul

    antagonist asupra receptorilor astfel nct, acionnd asupra receptorilor k,

    pentazocina prezint efect de analgezie spinal.

    Potena sa este mai mic dect potena morfinei, doza de 10 mg morfin fiind

    aproximativ echivalent cu doza 50 mg pentazocin n administrare parenteral.

    n administrare oral efectul analgezic al pentazocinei este mai slab, probabil

    datorit biodisponibilitii reduse ca urmare a metabolizrii sale la primul pasaj

    hepatic.

    Neavnd efecte agoniste asupra receptorilor pentazocina nu prezint efectele

    specifice morfinei i datorate stimulrii acestor receptori.

    n schimb prezint efecte caracteristice stimulrii receptorilor k printre care, la

    doze mari, stare de disforie i halucinaii, iar deprimarea respiratorie este

    slab. Riscul de dependen este mai mic dect n cazul morfinei dar nu este

    neglijabil.

  • Dac se administreaz morfinomanilor sau la persoane n tratament cronic cu

    opioizi agoniti ai receptorilor , prin blocarea acestora pentazocina poate declana

    un sever sindrom de abstinen.

    Pentazocina poate de asemenea s diminueze deprimarea respiratorie acut

    produs de dozele mari de agoniti ai receptorilor dar de obicei se utilizeaz rar

    pentru aceast indicaie.

    De obicei, pentazocina se utilizeaz ca analgezic avnd aproximativ aceleai

    indicaii ca i morfina i reprezentnd n general o etap de analgezie

    premergtoare deciziei de a se apela la morfin.

    Nalorfina este de asemenea un agonist al receptorilor opoizi de tip k i un

    antagonist al receptorilor opioizi de tip .

    Spre deosebire de pentazocin, n cazul nalorfinei efectele blocante ale

    receptorilor opioizi de tip se manifest la doze de aproximativ 10 ori mai

    mici dect efectele agoniste asupra receptorilor opioizi de tip k.

    Aceasta face ca nalorfina s se utilizeze n principal pentru combaterea

    deprimrii respiratorii acute la persoanele cu intoxicaie acut cu agoniti ai

    receptorilor opioizi de tip .

    Se utilizeaz n tratamentul supradozrilor de opioizi ntlnite n toxicomania

    de strad i n combaterea deprimrii respiraiei produs eventual prin

    administrarea intraoperatorie de opioizi.

    Efectele analgezice produse prin stimularea receptorilor k face ca medicamentul

    administrat postoperator la bolnavii care au primit intraoperator morfin sau un

    alt agonist al receptorilor , s combat semnificativ deprimarea respiratorie fr

    s antagonizeze complet efectul analgezic, ceea ce prezint un avantaj pentru

    acest indicaie.

    Administrat la morfinomani sau la bolnavi n tratament cronic cu opioizi

    agoniti ai receptorilor opioizi de tip nalorfina declaneaz un sever

    sindrom de abstinen.

    Uneori poate declana un astfel de sindrom de abstinen i la morfinomanii care

    sunt tratai cu nalorfin pentru combaterea unui fenomen de supradoz.

  • Dozele la care nalorfina prezint efecte analgezice sunt mai mari dect dozele

    la care medicamentul antagonizeaz deprimarea respiratorie produs de

    opioizi astfel nct nalorfina nu se utilizeaz ca analgezic.

    n doze mari nalorfina poate produce efecte tipice stimulrii receptorilor opioizi de

    tip k cum ar fi stare de disforie sau halucinaii.

    Antagonitii receptorilor opioizi

    n aceast grup sunt cuprinse substane care blocheaz receptorii opioizi.

    Naloxona este medicamentul prototip al acestei grupe. Ea este un blocant pur al

    tuturor receptorilor opioizi cu excepia receptorilor ORL.

    Administrat la omul normal naloxona nu produce practic nici un efect,

    dar antagonizeaz toate efectele tuturor opioizilor, att ale agonitilor (de

    tipul morfinei) ct i efectele k ale agonitilor-antagoniti (de tipul

    pentazocinei).

    La persoanele dependente de opioizi naloxona declaneaz un sever

    sindrom de abstinen.

    Faptul c naloxona nu are efecte la omul normal sugereaz c opioizii

    endogeni se elibereaz n organism mai degrab de o manier fazic, fr s

    existe probabil un tonus opioidergic.

    Naloxona se utilizeaz pentru tratamentul intoxicaiei acute cu opioizi

    cum ar fi:

    supradozarea aprut la morfinomani n toxicomania de strad,

    deprimarea respiratorie a nou-nscutului din mam care a primit

    opioizi la natere

    deprimarea respiratorie produs de opioizi administrai

    intraoperator.

    n cazul administrrii postoperatorii pentru combaterea deprimrii

    respiratorii produs de opioizii administrai intraoperator naloxona, spre

    deosebire de nalorfin, are dezavantajul c nltur nu numai deprimarea

    respiratorie ci i efectul analgetic.

  • Efectul naloxonei se instaleaz n 1-2 minute de la administrare i dureaz

    cca. 2-4 ore.

    Naltrexona este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi care

    antagonizeaz prompt toate efectele agonitilor opioizi fr s aib practic efecte proprii

    dac se administreaz la omul normal.

    Spre deosebire de naloxon, naltrexona se absoarbe bine din tubul digestiv i se

    poate administra pe cale oral, iar efectul su este de relativ lung durat

    meninndu-se aproximativ 24 de ore.

    Aceste particulariti farmacocinetice au permis utilizarea naltrexonei pentru

    combaterea morfinomaniei pe termen lung. Dar naltrexona nu amelioreaz rata de

    revenire la toxicomanie.

    Ali opioizi

    Dextrometorfanul (Tussin) este un izomer optic al unei substane asemntoare

    codeinei. Dextrometorfanul este izomerul dextrogir i este complet lipsit de efect

    analgezic, nu produce deloc dependen, dar posed proprieti antitusive de aceeai

    intensitate ca i codeina. Efectul antitusiv al dextrometorfanului se exercit foarte

    probabil printr-un alt mecanism dect stimularea receptorilor opioizi.

    Propoxifenul este un opioid asemntor structural cu metadona. Are proprieti

    de tip opioid numai izomerul dextrogir, numit dextropropoxifen. Izomerul levogir,

    levopropoxifenul, este lipsit de proprieti analgezice dar prezint proprieti

    antitusive.

    Loperamida este un opioid asemntor petidinei, dar spre deosebire de aceasta, se

    absoarbe foarte puin din tubul digestiv i nu strbate bariera hemato-encefalic.

    Loperamida se utilizeaz numai n administrare oral ca antidiareic. Riscul de

    toxicomanie i dependen este practic nul.

    Loperamida = IMODIUM