durere 4 analgezice opioide

Upload: claudia-maria-popa

Post on 10-Mar-2016

42 views

Category:

Documents


1 download

DESCRIPTION

d

TRANSCRIPT

  • ANALGEZICE OPIOIDE

  • RezumatDurerea i management-ul dureriiScurt istorie a opiuluiPeptidele opioide endogene Structura chimic i caracteristicile legrii analgezicelor opioideTipurile de receptori opioiziTipurile de analgezice opioideViitorul analgezicelor opioide

  • The uncomfortable sensation of pain has caused man to seek an explanation, using contemporary concepts to find a reason for this discomfort.Ce este durerea? Durerea poate fi definit ca o senzaie somatic de disconfort acut, un simptom al unor agresiuni sau tulburri fizice sau chiar tensiune emoional. Este o experien uman obinuit de aceea ideea de durere i management-ul durerii apar dea lungul istoriei.

  • Ce este durerea?Durerea este un aspect crucial al mecanismelor de aprare ale organismului.

    Durerea este o parte a instruciei de avertizare rapid a neuronilor motori din sistemului nervos central elaborat pentru a minimiza agresiunile fizice detectate.

    Durerea poate fi clasificat n dou tipuri

  • Durerea AcutDurerea acut este o durere de scurt durat sau o durere cu o cauz uor de identificat.Durerea acut este avertizarea organismului despre o afectare actual a esutului sau o boal. Este adesea rapid i ascuit urmat de durere chinuitoare. Durerea acut este centralizat ntr-o zon nainte de, oarecum, a se rspndi. Acest tip de durere rspunde bine la medicaie.

  • Durerea cronicDurerea cronic este durerea care este mult mai mult dect durerea asociat unei injurii anume. Durerea cronic poate fi constant sau intermitent i este, n general, mai greu de tratat dect durerea acut.Durerea poate fi, de asemenea, grupat dup surs i n funcie de neuronii care detecteaz durerea cum ar fi durerea cutanat, durerea somatic, durerea visceral, i durerea neuropat.Analgezicele opioide pot fi utilizate pentru a trata multe dintre astfel de tipuri de durere.

  • Ce determin durerea?Durerea este cauzat de stimularea receptorilor pentru durere (terminaii nervoase libere).Nocireceptorii sunt receptori pentru durere localizai nafara coloanei spinale, n ganglionii rdcinii dorsale i sunt denumii dup aspectul senzaiei terminale pe care o produc. Aceste terminaii senzitive seamn cu un mic arbust.Exist dou tipuri de nocireceptori care mediaz semnale dureroase rapide sau lente.Percepia durerii apare cnd aceti receptori sunt stimulai i transmit un semnal ctre SNC via neuronii senzitivi din mduva spinrii.

  • Aceti neuroni elibereaz neurotransmitori excitatori care transmit semnale de la un neuron la altul. Aceste semnale sunt transmise la talamus unde apare percepia durerii. De la talamus semnalul cltorete ctre cortexul somatosenzitiv din encefal la care nivel individul devine complet contient de durere. Semnalizarea durerii

  • Ce este analgezia?Analgezia nsemn, simplu, absena durerii fr pierderea contieneiSistemul analgezic este mediat de trei componente majore: substana cenuie periapeductal (midbrain), nucleii raphe magnus (n mduv), i neuronii inhibitori ai durerii din mduva spinrii (din cornul dorsal), care acioneaz prin inhibarea neuronilor ce transmit durerea, localizai de asemenea n cornul dorsal al mduvii spinrii.Aceste arii sunt ariile n care acioneaz mecanismele biochimice ale opioidelor analgezice.

  • Locaiile implicate n semnalizarea durerii i analgezie

  • Istoricul opiuluiOpioizii sunt unele dintre cele mai vechi tipuri de medicamente din istorie. Referine inconrestabile la opium se regsesc n scrieri din secolul III BC (Theophrastus).Utilizarea opiului este menionat n China i Mesopotamia cu mai mult de 2000 de ani n urm.Grecii dedicau opiul zeilor morii (Thanatos), somnului (Hypnos), i visurilor (Morpheus)Secolul XVI este primul secol n care este menionat utilizarea opiului pentru calitile sale analgetice. Preparatele de opium sub form de elixiruri au dvenit din ce n ce mai populare n secolele XVII, XVIII i XIX. ncepnd cu secolul XIX opiul, sub forme variate, era considerat la fel de legitim ca i tutunul sau cafeaua.

  • Rzboiul opiuluiOpiaii erau cultivai n special n regiuni din Persia, India, Malaezia i ChinaDeoarece utilizarea opiului a devenit larg rspndit, comerul cu acest drog a devenit o industrie major. Spre sfritul secolului XVIII, guvernul chinez a interzis opiul din cauza efectelor nedorite i addictive. Utilizarea i comercializarea opiului a rmas n afara controlului n sudul Chinei n special datorit Companiei germane a Indiilor de Est.n 1840, guvernul chinez confisc aproximativ 1500 tone de opium de la comercianii britanici n tentativa de a desfiina comerul cu opium.Aceasta a determinat declanarea unor conflicte armate care sau terminat n 1860.

  • Ce este un opioid?Opioizii sunt medicamente derivate sau nrudite cu opiul. Opium este derivat din sucul capsulei de mac, Papaver somniferum.Opium conine peste 20 de alcaloizi distinci (morfina a fost primul alcaloid din opium, izolat n 1806).Spre sfritul secolului XIX utilizarea acestor derivai puri de opiu s-a rspndit n lumea medical chiar dac modul prin care aceste medicamente acionau era necunoscut.

  • Peptidele opioide endogeneDe abia n anii 1970 (endorfina - John Hughes, printre alii) cercetrile au permis modul n care medicamentele opioide acioneaz (prin studierea sistemului opioid endogen).n 1973 cercettorii au determinat existena locurilor de legare pentru opioizi n creier prin studii cu radioliganzin 1975 a fost identificat un factor endogen opiat-like numit enkefalina i puin dup aceasta au fost izolate nc dou clase de peptide opioide endogene, dinorfinele i endorfinele.

  • Peptidele opioide endogenePeptidele opioide endogene sunt liganzi naturali endogeni pentru receptorii opoizi. Termenul endorfin este utilizat pentru peptidele opioide endogene dar se refer de asemenea i la un opioid endogen specific, Beta-endorfina. Aceste peptide sunt produse de glanda hipofiz i de ctre hipotalamus.Peptidele opioide se gsesc n sistemul nervos central n special n sistemul limbic i ariile nervoase asociate cu recepia durerii precum i n unele arii din mduva spinrii.Distribuia lor corespunde ariilor din creierul uman, arii a cror stimulare electric poate nltura durerea.

  • Peptidele opioide endogeneAceste peptide naturale lucreaz ca liganzi care interacioneaz cu receptorii specifici determinnd modificri conformaionale care la rndul lor determin alte modificri n neuronii afectai cum ar fi deschiderea sau nchiderea canalelor ionice sau dezactivarea anumitor enzime.Peptidele opioide acioneaz prin modularea eliberrii i recaptrii neurotransmitorilor specifici din neuronii n care se gsesc. Aceast alterare a balanei neurochimice creeaz un vast nivel de posibile efecte fiziologice, printre care i analgezie.Toate peptidele opoide endogene sunt derivate din proteine precursoare corespunztoare i toate posed o secven amino terminal comun care este denumit opioid motif (model opioid).

  • Receptorii opioziPuin dup descoperirea i studierea peptidelor opioide endogene, au fost identificate multiple clase de receptori opioizi unici. Sunt precizate patru mari tipuri de receptori opioizi, receptori mu, receptori delta, receptori kappa i receptorii ORL-1 (NOP1 = nociceptin receptor). S-a crezut iniial c receptorii sigma sunt receptori opioizi dar testrile farmacologice au sugerat c acetia sunt activai de medicamente complet nenrudite cu opioizii. Receptorii se gsesc pe membranele celulelor din sistemul nervos central (neuroni), n distribuii unice i cu efecte diferite.

  • Anatomia neuronului

  • Receptorul (mu)Morfina i analogii si se leag cel mai puternic de acest receptor i de fapt cele mai utilizate medicamente opioide analgezice sunt selective pentru acest tip de receptor.Cnd opioidul se leag la receptorul mu, produce efectul analgezic. Acest receptor este de asemenea asociat i cu alte efecte cum ar fi sedarea, reducerea presiunii sanguine, grea, euforie, depresie respiratorie, mioz i scderea motilitii intestinale ce conduce adesea la constipaie.Cnd opioidul se leag la receptorul mu, el induce o modificare conformaional a canalelor ionice asociate membranei celulare.

  • Receptorul Receptorul mu deschide canalul ionic permind potasiului s ias din celul (hiperpolarizarea potenialului membranar). Aceast depolarizare determin extrem de dificill atingerea unui potenial de aciune i prin aceasta descrcarea neuronal devine mult mai rar i implicit excitabilitatea neuronului descrete.Eliberarea ionilor de potasiu face, de asemenea, ca mai puini ioni de calciu s intre n terminaiile neuronului. Aici este locul unde neurotransmitorii sunt depozitai i, ca rezultat, aceasta reduce semnificativ eliberarea neurotransmitorului.

  • Receptorul Aceste efecte ale cuplrii ligandului la receptorul mu determin turn off neuronului i prin aceasta blocheaz transmiterea semnalelor de la receptorii pentru durere. Se gsesc n numr semnificativ n toate ariile SNC asociate cu controlul durerii.Exist dou subtipuri de receptori mu. Receptorii 1 par s fie asociai cu activitile analgezice iar receptorii 2 par s fie asociai cu depresia respiratorie i constipaia. Depresia respiratorie este considerat a fi efectul advers letal al medicamentelor analgezice opioide i este cauza decesului n cazurile de supradozare.

  • Receptorul Receptorul kappa este foarte diferit de receptorul mu prin faptul c nu exist muli agoniti semnificativi cunoscui pentru acest tip de receptor.Receptorul kappa este asociat direct cu analgezia i sedarea dar cu nici unul dintre efectele nedorite ale receptorului mu.Din aceast cauz el este acum intens studiat i este promitor n sensul dezvoltrii unor analgezice mai sigure.

  • Receptorul Cnd un agonist sau un ligand se leag la receptorul kappa, aceasta induce o modificare conformaional care determin direct nchiderea canalelor din terminaiile neuronale i implicit neuronul nu mai poate transmite mesajele dureroase.O alt diferen ntre receptorul mu i receptorul kappa este c receptorii kappa afecteaz numai nervii care transmit durerea produs de stimulii non-termici iar receptorii mu inhib toate semnalele dureroase.Se cunosc trei subtipuri de receptori kappa dar diferenele dintre aceste subtipuri nu sunt clar precizate.

  • Receptorul Receptorul delta este cel mai puternic loc de legare a bodys natural pain killer, clasa de peptide opioide numite enkefaline. Morfina i alte analgezice opioide utilizate n mod obinuit se leag de asemenea puternic la acest receptor i acioneaz ca un agonist (asemntor cu modul n care procedeaz cu receptorul mu).Receptorul delta este un receptor cuplat cu proteina G. Cnd un agonist se leag de receptorul delta, este indus o modificare conformaional care la rndul ei determin activarea unei proteine G specifice.

  • Receptorul Aceast protein G inhib enzima legat de membrana celular, adenilat-ciclaza, i previne sinteza de AMPc. Transmisia semnalului dureros necesit AMPc care s acioneze ca mesager secund i n acest fel inhibarea acestei enzime blocheaz semnalul.Receptorul delta se gsete n celulele mai mari (comparativ cu ceilali receptori) i pare a fi important n realizarea analgeziei spinale.

  • Receptorul ORL-1Receptorul ORL-1 sau receptor orfan (nociceptin receptor), a fost recent descoperit.Peptidul opioid natural care este ligand pentru receptor este nociceptin (numit i orfanin). Receptorul ORL-1 este asociat cu multe i diverse efecte biologice cum ar fi: nocicepia, ingestia de alimente, procesele de memorare, funcia cardiovascular, renal, activitatea locomotorie spontan, motilitatea gastrointestinal, anxietatea, controlul eliberrii neurotransmitorilor.Se crede c are efecte asupra nivelelor de dopamin i este asociat cu eliberarea neurotransmitorilor pe durata anxietii.

  • Structura opioizilorn scopul examinrii caracteristicilor structurale importante ale analgezicelor opioide (care sunt toate derivate din structura opiat), ne vom referi la structura morfinei, primul alcaloid identificat.

  • Structura opioizilorStructura morfinei const din cinci inele care formeaz o molecul sub form de T. Grupele importante pentru legare sunt: fenol, inelul aromatic i amina ionizat. Aceste grupuri se regsesc n toate analgezicele opioide.Grupul fenol liber este crucial pentru activitatea analgezic. Inelul aromatic pare pare de asemenea necesar pentru aceast activitate. Amina ionizat joac i ea un rol important n aceast aciune. n experimentele n care azotul a fost nlocuit cu carbon, activitatea analgezic a fost suprimat.

  • Legarea opioidelornainte de descoperirea receptorilor opioizi prin tehnici autoradiografice, nu se tia exact cum interacioneaz alcaloizii opioizi pentru a produce efectele fiziologice asociate cu aceste medicamente. Se considera c opioizii se leag rigid la un singur receptor analgezic.Ipoteza Beckett-Casy propunea o metod de legare a medicamentelor opioide la acest receptor.

  • MORFINAMorfina este standardul de aur printre analgezicele opioide cu a crei structur i eficacitate sunt comparate toate celelalte medicamente.Este ingredientul principal din opiu i a fost izolat n 1806.Morfina are afinitate de legare puternic pentru receptorii opioizi mu i delta i o afinitate mai slab pentru receptorii kappa.

  • MORFINAMorfina se administreaz subcutanat, intravenos, sau epidural; administrarea oral de soluii este cu mult mai puin eficient din punct de vedere al efectului analgezic. Morfina acioneaz extrem de rapid i trece bariera hemato-encefalic (dar nu este la fel de rapid n aciune ca opioidele liposolubile cum ar fi codeina sau heroina).

  • Metabolismul morfineiOdat administrat, 1/3 este legat de proteinele plasmatice. Calea major de metabolizare este conjugarea morfinei cu acid glucuronic. Sunt formai doi metabolii din aceast conjugare, metabolii care trec bariera hemato-encefalic. Morfin-6-glucuronidul pare s fie metabolitul responsabil pentru interaciunile asociate morfinei cu receptorii opioizi.

  • Efectele secundare ale morfineiEfectele secundare ale morfinei includ deprimarea reflexului de tuse (datorat deprimrii respiratorii), greaa cauzat de creterea sensibilitii vestibulare i scderea motilitii gastrice cu un oarecare grad de constipaie. Se consider c utilizarea morfinei este asociat de asemenea cu unele cazuri de insuficien renal precum i cu pancreatite acute.

  • CodeinaCodeina este de asemenea un alcaloid care se regsete n opiu dar ntr-o cantitate mult mai mic comparativ cu morfina.Difer structural de morfin prin aceea c grupul fenol este metilat. Din acest motiv mai este numit i metil-morfin.

  • CodeinaOxicodona and metadona sunt analogi ai codeinei.Codeina prin ea nsi are afinitate de legare slab pentru receptorii opioizi. Efectele sale analgezice deriv din conversia la morfin. Dup administrarea codeinei, aproximativ 10% este convertit la morfin prin O-demetilare (ce se realizeaz la nivelul ficatului prin intermediul enzimei citocrom p450).Din aceast cauz codeina este mult mai puin eficace (ca analgezic), comparativ cu morfina.

  • CodeinaCodeina este administrat n mod obinuit oral i este mult mai eficace oral comparativ cu morfina (aproximativ cu 60% mai mult).Datorit efectului secundar de deprimare respiratorie i inhibare a reflexului de tuse, codeina se regsete adesea n medicamentele antitusive.

  • Abuzul de codein Utilizarea codeinei ca drog recreaional (pentru efectul ei euforic), este larg rspndit (Texas).Utilizatorii n scop recreaional se refer la codein cu termenul de lean i amestec drogul cu alcool sau alte medicamente.

  • HeroinaHeroina este diacetilmorfin produs prin acetilarea morfinei.Heroina a fost sintetizat pentru prima oar 1874.Dei heroina este ilegal, este nc legal prescris, n special la pacienii terminali (ca diamorphin).

  • HeroinaHeroina se gsete cel mai des sub form cristalin alb (diacetilmorfin hidrocloric). Este administrat prin injectare intravenoas dar poate fi administrat i oral sau vaporizat.Se leag cel mai puternic n special de receptorii mu i este activ, de asemenea ca morfin, dup nlturarea gruprilor acetil.Produce efecte euforice similare morfinei dar oricum se crede c aceste aciuni sunt mai puternice i mai addictive datorit efectului extrem de rapid. Aciunea sa rapid este rezultatul extremei liposolubiliti (datorit gruprilor acetil), cu trecerea rapid a barierei hemato-encefalice.

  • HeroinaUtilizarea heroinei determin organismul s produc mult mai puine peptide opioide naturale (endorfine). Aceasta creeaz dependena la heroin.Cnd un utilizator de heroin nceteaz s mai utilizeze drogul, simptomele abstinenei sunt severe.Simptomele abstinenei includ anxietate, depresie, crampe, vrsturi, diaree, sindromul restless leg, i senzaia sever de durere fr cauz.Muli addictivi n abstinen dezvolt itchy blood care poate determina individul s-i provoace leziuni severe.

  • Metadona Metadona este adesea utilizat pentru tratarea addiciei la heroin deoarece este un opioid cu durat lung de aciune. Are un timp de semivia de la 24 la 48 ore comparativ cu 2-4 ore pentru morfin sau codein.Este un analog al codeinei i a fost sintetizat pentru prima dat n 1937.

  • Alte analgezice opioideExist multe alte analgezice opioide n uz toate fiind dezvoltate pe baza structurii comune opiate.Aceste medicamente difer prin substituenii care schimb efectele i modul de aciune asupra receptorilor.

  • Alte analgezice opioideFentanil este de aproximativ 1.000 ori mai puternic dect morfina.

    Carfentanil este de aproximativ 10.000 ori mai puternic dect morfina (este utilizat ca tranchilizant la animalele mari).

  • Antagonitii opioiziAntagonitii opioizi sunt utilizai pentru tratamentul cazurilor de supradozare a opioidelor.Majoritatea sunt derivate de la tebain (un alcaloid din opium)Au afinitate de legare puternic pentru receptorii mu.Acioneaz prin inhibiie competitiv la locurile de legare (se leag dar nu modific receptorul blocnd n acelai timp cuplarea agonistului).

  • Antagonitii opioiziNaloxona este un exemplu de antagonist opioid. Este administrat intravenos.Poate produce rapid simptomele abstinenei asociate addiciei la opioide.

    Naltrexona este un alt exemplu de antagonist opioid. Este mai puternic dect naloxona i este utilizat n tratamentul addiciei la alcool (dar mecanismul n acest tratament nu este cunoscut).

  • Viitorul analgezicelor opioideViitorul analgezicelor opioide pare a fi legat de studiul receptorilor kappa. Receptorul kappa induce analgezie fr efectele nedorite i periculoase asociate cu receptorii mu i delta.Oricum, pn n prezent nu exist agoniti puternici i selectivi pentru acest receptor.

  • Viitorul analgezicelor opioideO alt zon de cercetare important pentru viitorul analgezicelor opioide este studiul peptidelor opioide endogene. Deoarece aceste peptide sunt endogene, dup degradarea metabolic (spre deosebire de opiai), ele se desfac n aminoacizi. Astfel, metaboliii sunt netoxici i nu determin afectri hepatice sau renale.De asemenea, deoarece sunt realizai din reziduuri aminoacidice, pot fi sintetizai um mare numr de analogi din cteva blocuri de baz i modificri simple pot fi ncercate pentru a dezvolta analogi cu efectele biologice dorite.Studiile viitoare ale peptidelor opioide endogene par s fie eseniale pentru dezvoltarea de medicamente noi, mai sigure.