Medicamente analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii nesteroidiene

Febra este provocată de diferite infecţii, leziuni

tisulare, tulburări imunologice, neoplasme;

se datoreşte unor substanţe „pirogene” exogene sau

endogene care acţionează la nivelul hipotalamusului

-febra se datoreşte modificării patologice a

mecanismului termoregulator

Hipotalamusul este locul pentru controlul

termoreglării; neuronii termosensibili preiau

informaţiile de la senzorii termici (centrali şi

periferici) şi controlează modalităţile de pierdere

(vasodilataţie, sudoraţie) sau producere de căldură (de

ex. prin activitate musculară)

-comanda către periferie se face prin căi nervoase

prevăzute cu sinapse ce folosesc mediatori chimici

(monoamine)

Efectul analgezic este de intensitate slabă-medie,

inferior opioidelor

-sunt substanţe care sumează, în măsură diferită, proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antitermice

Efectul antipiretic constă în scăderea, către valori normale, a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril

-efectul antipiretic se instalează în circa 30-60 minute după administrare şi este maxim după circa 3 ore; temperatura

scade cu 1.5-2.250C şi dispare după circa 6 ore

fibre aferenteale senzatieidureroase

terminatiinociceptive

sensibilizarea nociceptorilorla substante algogene,generarea inflamatiei

prostaglandine (PGE2)

prostacicline (PGI2)

impiedicarea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei

Analgezice, antitermice si antiinflamatorii

serotoninabradikininahistamina

stimularea directa a nociceptorilor,favorizarea inflamatiei

Factori biochimici care intervin in generarea senzatiei dureroase si actiunea

analgezicelor, antitermice si antiinflamatorii

Nociceptiv = capabil să capteze influenţe dăunătoare asupra organismului

Febra se datoreşte formării

prostaglandinelor (sunt substanţe tisulare

care intervin în generarea durerii;

stimulează terminaţiile senzitive şi

favorizeză efectul algogen al serotoninei

bradikininei (nanopeptidă care se

formează în plasmă) şi al histaminei

N

N

CH2CH2NH2

H

Histamina

N

HO

H

CH2CH2NH2

Serotonina

Prostaglandinele se formează în cantitate crescută

sub influenţa agresiunilor locale de ordin fizic,

chimic sau biologic (infecţie, reacţie imună) şi

provoacă vasodilataţie de durată cu eritem şi/sau

edem

Analgezicele, antiprireticele şi antiinflamatoarele

provoacă frecvent fenomene de iritaţie gastrică,

însoţită deseori de sângerări. Cauza constă in

înhibarea unor prostaglandine de tip E; acestea

reduc secreţia clorhidroptică şi măresc secreţia de

mucus (prin intermediul

AMPc=adenozinmonofosfatul ciclic). În absenţa

efectului citoprotector al prostaglandinelor apar

aceste leziuni

O

HO

COOH

OH

PGE2

O

HO OH

COOH

PGI2

12

3

4

56

78

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

bronhodilatatoare

citoprotectoare gastrică

natriuretică

anti-trombogenă

citoprotectoare

anti-scletotică

D.p.d.v. structural se împart în : Derivaţi ai acidului salicilic Salicilamida, Salicilat de fenil, de metil, Aspirina Derivaţi ai pirazolonei Metamizol, Fenazona, Aminofenazona, Propifenazona Derivaţi de pirazolidină Fenilbutazona, Sulfinpirazona Derivaţi de p-aminofenol Fenacetina, Paracetamol Derivați ai acidului acetic Diclofenac, Fenclofenac Derivați ai acidului propionic Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Fenoprofen Derivaţii acizilor aril-acetici Indometacin, Sulindac

•Derivaţi ai pirazolonei

NN

C6H5

O

NH3C

H3C

CH2SO3Na

CH3

Algocalmin

NN

C6H5

O

HH3C

H3C

Antipirina

(Fenazona)

NN

C6H5

O

N(CH3)2H3C

H3C

Aminofenazona

NN

C6H5

O

CH

H

H3C

CH3

CH3

H3C

Propifenazona

-au proprietăţi analgezice şi antiprireticele moderate şi proprietăţi antiinflamatorii slabe

Antipirina (Fenazona) -este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei, dismenoreei, nevralgiilor, de obicei în combinaţie cu alte analgezice

şi antipiretice.

-prezintă riscuri erupţii cutanate, leucopenie, anemie hemolitică

Algocalmin (Metamizol, Analgin, Novalgin) -analgezic, antipiretic, antiinflamator , antispastic, mai activ decât aminofenazona

NN

C6H5

O

H

H

H3C

NN

C6H5

OH

HH3C

HNN

C6H5

O

HH3C

forma metilenica forma fenolica forma iminica

H2N

NH

C6H5

OR

H3C C

O

CH2

C O

ROHH2O-

- T T

(1-fenil-3-metil-5-pirazolona)FMP

HNN

C6H5

O

HH3C

FMP

NN

C6H5

O

HH3C

H3CCH3I 1.HNO2

reducere2.N

N

C6H5

O

NHH3C

H3C

CH2SO3Na

Antipirina Aminoantipirina

NN

C6H5

O

NH2H3C

H3C

(CH3)2SO4

NN

C6H5

O

NH3C

H3C

CH2SO3Na

CH3

HOCH2SO3Na

Algocalmin

Rongalita

CH2O + NaSO3 HOCH2SO3Na

80-850C

C6H5NH2NaNO2, HCl

C6H5N N]ClNa2SO3 C6H5N N SO3Na

NaHSO3C6H5NH NH2

HClC6H5NH HN SO3Na

0-50C

65-700C

Propifenazona

-efecte asemănătoare aminofenazonei, fără a avea riscul ei cancerigen

NN

C6H5

O

CH

H

H3C

CH3

CH3

H2N

NH

C6H5

OC2H5

H3C C

O

CH

C O

CH

CH3

CH3

C2H5OH

H2O-

-

t0CN

N

C6H5

O

CH

H

H3C

CH3

CH3

H

(CH3)2SO4

NN

C6H5

O

CH

H

H3C

CH3

CH3

H3C

Propifenazona

CH3COCH2COOC2H5C2H5ONa CH3COCHCOOC2H5

(CH3)2CH Cl CH3COCHCOOC2H5

CHH3C CH3

ester a-izopropil-acetilacetic

Fenilbutazonă (Butazolidin, Alindor ) 4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona -are proprietăţi antiinflamatoare puternice; este folosită ca antireumatic

-efecte analgezice şi antitermice reduse

CH3(CH2)2CH2 CH C

O

OC2H5

C

OOC2H5 HN

C6H5

N C6H5HN

N

C6H5

C6H5

O

O

CH3 (CH2)2 CH2

NN

C6H5

C6H5

O

HO

CH3 (CH2)2 CH2

C2H5ONa

ester n-butilmalonic hidrazobenzen Fenilbutazona

+

Derivaţi de pirazolidină

Derivaţi de p-aminofenol

ClCl

NO2

Cl

NO2

+

C2H5ONa

NO2

OC2H5

NH2

OC2H5

NHAc

OC2H5

NaS Ac2O

p-Nitrofenetol Fenetidina Fenacetinaseparare

NH OH

H2SO4C2H5OH

NHAc

OH

C2H5Br

C2H5ONa

Paracetamol

N

N N

N

O

O

1

2 3 4

56

7 89

Me

Me

Me

Cafeina

C

C

CH2OH

HO HC

H C

HO

HO

C

O

O

1

2

3

4

5

6

Fenacetina (acetofenacetina) se utilizează ca analgezic şi antipiretic în asociaţie cu alte analgezice antipiretice şi destul de rar

-are efecte secundare ca: anemie, dispnee , determinate de transformarea hemoglobinei în methemoglobina (p-fenetidina)

Paracetamolul se foloseşte singur sau în combinaţii cu alte substanţe

P+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin = Fervex )

P+propifenazona= Saridon

CH CH2

NCH2CH2 N(CH3)2

Feniramin

Derivaţi ai acidului salicilic

Acidul salicilic

-este un antiseptic şi dezinfectant slab, se utilizează drept conservant al alimentelor şi în dermatologie

-este iritant

Salicilatul de sodiu este slab ca antipiretic şi analgezic; se foloseşte în tratamentul reumatismului.

Salicilat de metil

COOH

OH

COOCH3

OHH2SO4

CH3OH+

Salicilatde fenil

1200C

COOH

OH

HO

HOOC

t0C- H2O

CO2-

acid salicilic

C

O

O

OH

Salicilat de fenil

(Salol)

C

O

O

OH HOOC

COOC6H5

OH

COOH

OH

C6H5OH+POCl3

Salicilat de fenil

(Salol)

COOH

OH

COOH

OCOCH3(CH3CO)2O

H2SO4, AcOH

CONH2

OH

COOCH3

OHNH3+

Salicilamida

Aspirina

-efect mult mai pronunţat analgezic şi antipiretic

Salicilamida

-are proprietăţi similare cu cele ale salicilatul de sodiu; se utilizează ca analgezic şi antireumatic

-are acţiune analgezic-antitermică şi antiinflamatoare comparabilă cu cea a aspirinei

Derivaţii acizilor aril-acetici

H2C CH

CH3

CH3

CH

CH3

COOH

Ibuprofen

Ar CH

R

COOH

Cl

N

CH3O

CH2COOH

CH3

C O

Indometacin

S

F

CH2COOH

CH3

CH

O

H3C

Sulindac

C

CH

CH3

COOH

OKetoprofen

Cl

N

CH3O

C O

NH2NH

CH3O

NH2

HCOOH

NH

CH3O

NH

CHOCl

Cl C O

Cl

N

CH3O

C O

NH

CHO

Py

C2H5OH

HCl

CH2CH2COOH

CH3

C

O acid levulic

AcOH, HCl

N

CH3O

N

CH3

Cl C O

C

CH2CH2COOH

N

CH3O

NH

CH3

Cl C O

C

CHCH2COOH

NH

CH3O

NH2

CH3

Cl C O

C

CHCH2COOHT

Cl

N

CH3OCH2COOH

CH3

C O

Indometacin

NH3-

acid levulic

CH3 C CHCOOEt

O

Cl CH2 COOEt

Na CH2 COOEt

CH3 C CHCOOEt

O

H2O,H+

CH2 COOH

CH3 C CHCOOH

O

CO2-

CH2 COOH

CH3 C CH2

O+

Indometacin (Indocin, Metindol, Artracin)

-este un antiinflamator, analgezic şi antipiretic puternic

-efecte secundare: agravarea sau producerea ulcerelor gastrice

Diclofenac (Voltaren )

-antiinflamator, dar are şi proprietăţi analgezice

Cl

Cl

NH2 Br+

Cl

Cl

NHCu

1500C

Cl CH2 C

O

Cl

Cl

Cl

N

C

CH2Cl

O

H2O

HO-

Cl

Cl

N

C

CH2

OHO

Cl

Cl

N

C CH2

O

H

Diclofenac

Derivați ai acidului acetic

Acid 2-[(2,6-diclorofenil)-amino]-fenilacetic Acid O-[(2,4-diclorofenoxi)fenil]acetic

Derivați ai acidului propionic

Acid 2-(3-benzoil)propionic

Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic Acid 2-(4-iso-butilfenil)propionic Acid 2-(6-metoxi-2-naftil)propionic

CH2 CH

CH3

CH3

Ac2O

AlCl3

CH2 CH

CH3

CH3

CCH3O

CH2 CH

CH3

CH3

CHCH3HO

Zn, HCl

CH2 CH

CH3

CH3

CHCH3Br

HBr KCN

CH2 CH

CH3

CH3

CHCH3CN

CH2 CH

CH3

CH3

CHCH3CO

HOIbuprofen

H2O, H+

sec-butilbenzen

Ibuprofen (Paduden, Rupan, Artofen)

Mucolitice

NH2

Br

Br

CH2

N

CH3

Bromhexin

NH2

Br

Br

CH2

N

CH3

OH

Ambroxol

CH2 CH COOH

NH2SCH2

HOOC

Carbocisteina

CH2 CH COOH

NHSH C

O

CH3

Acetilcisteina

Carbocisteina şi Acetilcisteina ( ACC 200, Mucosolvin)

-acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături responsabile de agregarea

moleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului

S S

R SH R SH S S RS

S

R

S

S

R

Bromhexin (Bisolvon, Brofimen)

-are proprietăţi mucolitice ,scăzând viscozitatea sputei prin fragmentarea mucopolizaharidelor Aceasta se realizează

prin intermediul unor enzime a căror activitate creşte la suprafaţa mucusului

NHAc

Br

Br

Br2

NHAc

CH2O,

NHH3CNHAc

Br

Br

CH2

N

CH3

NH2

Br

Br

CH2

N

CH3

Bromhexin

r. Mannich

H2O, HO-

Ambroxolul (Mucusolvan) acţioneză similar cu bromhexinul fiind înrudit chimic cu acesta

-acţionează asupra SNC, favorizând procesele care controlează durerea

Opiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelor

încă verzi se obţine un lichid alb lăptos care se întărește în timp, în contact cu aerul ; conţine:

se clasifică în 2 grupe mari: 1. Derivaţi de fenantren

2. Derivaţi de izochinolină

Analgezice opioide

1. Derivaţi de fenantren

OHO OH

N

CH3

OH3CO OH

N

CH3

Morfina Codeina

OH3CO OCH3

N

CH3

Tebaina

1

2

3 4 56

7

8

910

11

12

13

14

15

16

OO O

N

CH3

C

O

CH3

C

O

H3CHeroina

1

2

3 4 56

8

910

11

12

13

14

15

16

(Paramorfina) (Diacetilmorfina)

Morfina

-are o acţiune complexă asupra SNC, deprimând unele

zone şi stimulând altele

-actiunea analgezică este însoţită şi de înlăturarea reacţiilor

psihice şi afective

-efectul analgezic apare după15 minute şi este maxim în

60-90 de minute şi durează 4-6 ore

-are acţiune euforizantă

-poate determina somnolenţă

-deprimarea respiraţiei (rărirea miscărilor respiratorii)

-deprimarea centrului bulbar al tusei

-excitant al centrului bulbar al vomei

-are o acţiune anticolinesterazică (produce bradicardie,

creşterea sudoraţiei, vasodilataţie tegumentară)

-acţionează asupra aparatului cardiovascular:

-la doze mici produce bradicardie fără

modificarea presiunii arteriale

-la doze mari produce hipotensiune

-are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede

-stimulează nucleul parasimpatic al nervului oculomotor

(mioză = micsorarea excesivă a pupilei); este un simptom

caracteristic pentru morfinomani

-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de

dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)

-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de

dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)

-produce toleranţă (pentru a produce acelaşi efect

cantităţile devin din ce în ce mai mari)

-administrarea repetată a narcoticelor determină o

intoxicare cronică, dependenţă psihică şi fizică faţă de

narcotic (adicţie)

-întreruperea bruscă a narcoticului sau la administrarea

unui antagonist (care deplasează opioidul de pe

receptorii specifici) apare sindromul de abstinenţă

-debutul se manifestă prin anxietate, secretie nazală şi

lacrimală, midriază

-apoi bolnavul devine agitat, apar dureri musculare,

tahicardie, hipertensiune arterială,

crampe abdominale, vomă, diaree, frisoane, sudoraţie

excesivă

-simptomele se atenuează progresiv şi dispar dupa

aproximativ 7-10 zile

Utilizări

-opioidele sunt indicate ca analgezice (numai

în cazul în care alte analgezice nu au fost

eficace) în cazul neoplasmelor, arsuri,

traumatisme, edem pulmonar acut, infarct

miocardic

Codeina

-se găseşte în cantităţi mici în opium şi de aceea se obţine prin metilarea morfinei

-metilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil-fenilamoniu) pentru evita o

metilare la azot

-acţiunea analgezică este de 10 ori mai slabă decât a morfinei

-acţiune analgezică este maximă după 60 minute şi durează 2-4 ore

-acţionează asupra centrului respirator si cel al tusei, dar cu intensitate mult mai slabă (de 3 ori mai slabă)

-are acţiune sedativă redusă

-nu produce euforie

-la administrare îndelungată dă dependenţă

-constipaţia şi voma apar mult mai rar

-potenţează acţiunea altor analgezice, cu care se asociază

-se asociază cu expectorante sau sedative (Codenal)

-se utilizează sub formă de fosfat sau clorhidrat

NO-Spalgin:paracetamol, clorhidrat de drotaverină, codeina fosfat

Panadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat

Heroina (Diacetilmorfina)

-este un narcotic puternic (doza echivalentă la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg)

-produce toleranţa şi adcţie rapidă

-este interzisă

Mod de acţiune al opioidelor

-se fixează pe receptorii endorfinici ce se

găsesc în diferite zone ale creierului, în

măduva spinării şi la nivelul tractului

intestinal respectiv urogenital; creste

concentraţia ionilor de potasiu, un curent de

ioni de potasiu, se produce o hiperpolarizare

şi scade gradul de excitabilitate

-scade influxul de ioni de calciu şi scade

activitatea sinaptică (transmiterea impulsului)

-în funcţie de tipurile de celule nevoase

afectate se produce fie o deprimare fie o

stimulare

Relaţii între structură şi activitate fiziologică

-un atom de azot terţiar Norderivaţii (N nesubstituit sunt mai puţin activi)

creşte activitatea dacă se înlocuieşte metilul cu alţi radicali alchil (alil, propil, β-fenil-etil,

ciclopropil-metil)

-un atom de carbon cuaternar (C13)

-o catenă de 2 atomi de carbon (C15-C16) care separă atomul de azot terţiar de atomul de carbon cuaternar

OR1O R3

N

R2

R41

2

3 4 56

7

8

910

11

12

13

14

15

16

Înlocuitori ai morfinei

Derivaţi care conservă structura de fenantren

a) înlocuirea grupei OH cu grupa carbonil

Hidromorfon

OHO OH

N

CH3

Morfina Hidromorfon

56

7

8

9

13

14

15

16

OHO O

N

CH3

H2/Pd-

Hidromorfonul este mai activ decât morfina (de 7-8 ori) dar are durată de acţiune mai scurtă (2-3 ore)

-efectele secundare sunt diminuate; dependenţa şi eufomania se instalează mai greu decât la morfină

-se foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroase

Hidrocodon

-are proprietăţi analgezice şi antitusive ca şi codeina

OH3CO OH

N

CH3

Codeina

H2/Pd

OH3CO O

N

CH3

Hidrocodon

-

b) înlocuirea grupei N-metil şi introducerea grupei HO în poziţia C14

OHO OH

N

CH3

1

2

3 4 56

7

8

910

11

12

13

14

15

16

1

2

3 4 56

7

8

910

11

12

13

14

15

16

R

OHO OH

N

R= CH2 CH CH2

Nalorfina

OHO O

N

CH3

Hidromorfon R= CH2 CH CH2

Naxolona (Narcan)

R

OHO O

N

HO

R= CH2

Naltrexon

Nalorfină şi Naloxona

-analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei

-sunt antagonişti endorfinici

-sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaţiei

cu analgezice opioide,

impiedicând deprimarea respiratorie

-se folosesc în cazurile de dependenţă cronică

declanşează sindromul de abstinenţă,

dar reacţiile sunt mai atenuate

Mod de acţiune:

Se fixează pe receptorii endorfinici şi îi blochează

temporar