CUPRINS

INTRODUCERE………………………………………………………………………………3

CAPITOLUL I. Analgezice antipiretice antiinflamatorii …………......................................4

1.1 Generalităţi…………………………………………………………………...

1.2 Mecanism de acţiune………………………………………………….. ……

1.3 Reacţii adverse……………………………………………………… ………

CAPITOLUL II. CLASIFICARE…………………………………………………...........

2.1 Salicilaţi……………………………………………………………………

2.2 Analgezice antipiretice din grupa P-aminofenolului………………………

2.3 Derivaţi de pirazolonă şi pirazolidindionă…………………………………

2.4 Acizii indolacetini…………………………………………………………..

2.5 Antiinflamatorii nesteroidiene din grupa acizilor arilalifatici………………

2.6 Fenamaţi…………………………………………………………………….

2.7 Oxicami……………………………………………………………… ……

CAPITOLUL III. Medicamente analgezice antipiretice şi antiinflamatorii nestoroidiene

înregistrate în România…………………………………………………………………

CAPITOLUL IV. Concluzii…………………………………………………………….

CAPITOLUL V. Bibliografie……………………………………………………………

2

INTRODUCERE

Analgezia reprezintă un capitol important în practica medicală, nu numai ca mijloc

de realizare a unei intervenţii de mică sau mare chirurgie, dar mai ales pentru ameliorarea

durerilor bolnavilor aflaţi în stadii terminale.

În acelaşi timp aplicând tratament medicamentos bolnavilor cu diferite afecţiuni,

asocierea acestuia cu diferite analgezice duce la îmbunătăţirea calităţii vieţii acestora

având un efect pozitiv asupra psihicului.

Iată de ce am considerat necesară o trecere în revistă a acestora cât şi a

medicamentelor antiinflamatorii utilizate în tratamentele actuale.

Terapia medicală reprezintă un domeniu de mare actualitate în continuă

schimbare şi remaniere conceptuală şi tehnică.

Industria farmaceutică creează într-un ritm alert noi produse foarte active,

noi grupe şi familii de substanţe cu deosebiri dinamice minore, dar cu alte acţiuni

farmacologice şi cu potenţe, spectru de acţiune şi cu reacţii diverse diferite.

Medicul, indiferent de vârstă, de experienţă şi de specializarea sa, se află

în momentul actual în faţa unui adevărat labirint, creat de noile posibilităţi terapeutice.

3

CAPITOLUL I

ANALGEZICE, ANTIPIRETICE ŞI ANTIINFLAMATORII

1.1. GENERALITĂŢI

O serie de medicamente însumează proprietăţi analgezice, antipiretice şi

antiinflamatorii, cu caracter simptomatic.

Prototipul este acidul acetilsalicilic, care are toate aceste efecte de

intensitate moderată, cu predominanţa efectelor analgezic şi antipiretic pentru doze

mici şi evidenţierea efectului antiinflamator pentru doze mari. Fenacetina,

paracetamolul, aminofenazona au efecte analgezice şi antipiretice, dar sunt puţin

eficace ca antiinflamatorii. Pentru alte medicamente - de exemplu fenilbutazona,

indometacina, ketoprofenul, naproxenul, diclofenacul, piroxicamul - predomină

proprietăţile antiinflamatorii. Ele sunt folosite în diferite boli inflamatorii, mai ales în

afecţiunile reumatice, fiind cunoscute sub denumirea de antiinflamatorii nesteroidiene

(pentru a fi deosebite de antiinflamatoriile steroidiene, reprezentate de

glucocorticoizi).

Toate analgezicele, antipireticele şi antiinflamatoriile au în comun o

acţiune de ordin biochimic - inhibarea ciclooxigenazei, cu micşorarea formării de

prostaglandine şi alţi compuşi de acest tip. Această acţiune este probabil

responsabilă de efectele terapeutice. Minusul de prostaglandine determină o parte din

4

reacţiile adverse proprii acestei grupe farmacoterapeutice: iritaţia mucoasei gastrice,

mergând până la formarea de ulcer, accidente hemoragice, afectarea rinichiului şi

altele.

Efectul analgezic este de intensitate slabă-medie, inferior celui al

medicamentelor opioide. Efectul analgezic se dezvoltă repede după administrarea orală

(în 1/2 - 1 oră) şi se menţine câteva ore. Durerea surdă, pulsabilă, este mai bine

influenţată decât cea ascuţită, cu caracter de junghi. În condiţiile clinice,

analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii sunt eficace îndeosebi faţă de durerile de

natură antiinflamatorie, de exemplu în bolile reumatice, ca şi în cefalee,

dismenoree, dureri postoperatorii. Durerea pornită de la viscerele cavitare este mai

puţin sensibilă la acest tip de medicamente.

Substanţele folosite curent ca analgezice sunt acidul acetilsalicilic şi

paracetamolul. Ultimul este considerat ca analgezic pur deoarece este practic lipsit

de efect antiinflamator.

Antiinflamatoriile nesteroidiene foarte active, indicate ca antireumatice,

nu sunt avantajoase în scop analgezic, din cauza riscului disproporţionat (cu

situaţia clinică) al reacţiilor adverse.

Analgezia poate fi dovedită în studii de farmacologie clinică, folosind

durerea patologică - reumatică, postoperatorie. Durerea provocată experimental la

voluntari este puţin influenţată. La animalele de laborator durerea provocată este, de

asemenea, relativ existentă la aceste medicamente. Efectul lor poate fi bine evidenţiat

pe fondul de hiperalgezie produs prin injectare de carragenină sau kaolin în laba de

şobolan (substanţe care stimulează formarea de prostaglandine, provocând inflamaţie şi

edem local).

Efectul antipiretic constă în scăderea modificării patologice a mecanismului

termoregulator. Hipotalamusul este locul principal pentru controlul termoreglării. În aria

preoptică şi în hipotalamusul anterior se găsesc aglomerări de neuroni

termosensibili, care integrează informaţiile venite de la senzorii termici din periferie

şi centrali şi controlează modalităţile de pierdere (vasodilataţie, sudoraţie) sau

producere de căldură

5

(creşterea catabolismului, activitate musculară). Comanda către periferie se face prin

căi nervoase prevăzute cu sinapse ce folosesc ca mediatori diferite monoamine. Febra

este provocată de infecţii, leziuni tisulare, tulburări imunologice, unele neoplasme.

Ea are mecanism chimic, fiind datorită unor substanţe „pirogene”, exogene sau

endogene. Pirogenii bacterieni (cu structură lipopozaharidică) sau alţi pirogeni exogeni

eliberează din ţesuturi (îndeosebi din leucocite şi celule ale sistemului

reticuloendotelial) pirogenii endogeni, care acţionează la nivelul hipotalamusului. Febra

este considerată ca un epifenomen al altor procese cu rol adaptiv. Beneficiile febrei

sunt controversate, în schimb ea poate fi cu certitudine dăunătoare într-o serie de

situaţii clinice. Simptomele însoţitoare - cefalee, mialgii, stare de rău - sunt adesea cauză

de disconfort. Febra trebuie deosebită de hipertermie, care este caracterizată prin

creşterea temperaturii ca urmare a expunerii excesive la căldură, a măririi producerii

de căldură sau a pierderii insuficienţei de căldură, în condiţiile unui termoregulator

nefuncţional (epuizat prin suprasolicitare sau deprimat medicamentos).

Efectul antipiretic se dezvoltă în 30-60 minute după administrarea orală a

dozei active (de exemplu 500 mg acid acetilsalicilic sau paracetamol) şi este maxim

după circa 3 ore, când temperatura scade cu 1,5-1,25 0C după aproximativ 6 ore

temperatura revine la valoarea crescută iniţială, ceea ce poate face necesară repetarea

dozei. Dozele terapeutice de antipiretice nu influenţează temperatura normală. La

animalele de laborator este caracteristică împiedicarea creşterii temperaturii produsă

prin injectarea unei suspensii de drojdie de bere, faţă de care eficacitatea este atât

preventivă cât şi curativă.

Acidul acetilsalicilic şi paracetamolul se folosesc ca antipiretice. Ele sunt indicate

în toate cazurile când febra poate fi dăunătoare, cântărind, în acelaşi timp, riscul

reacţiilor adverse la medicamentul respectiv. Febra moderată - în jurul a 38 0C- care

apare în cursul unor infecţii virotice necomplicate, în condiţiile clinice banale, nu

solicită obişnuit tratament antipiretic. Totuşi, acesta este recomandat deseori de medici

şi agreat de bolnavi, îndeosebi că împreună cu micşorarea temperaturii sunt atenuate

simptomele neplăcute care însoţesc sindromul febril. În cazul infecţiilor bacteriene,

administrarea de antipiretice poate fi inoportună, deoarece evoluţia temperaturii este un

indicator important al eficacităţii tratamentului cauzal, antibiotic sau chimioterapic. În

6

plus, febra poate contribui la eradicarea unor germeni patogeni. Se consideră că febra

este avantajoasă în bruceloza cronică şi la bolnavii cu neurosifilis. În alte situaţii însă

febra este dăunătoare - de exemplu creşte mortalitatea prin pneumonie pneumococică -

administrarea de antipiretice fiind utilă.

Hiperpirexia produsă prin infecţii generale, encefalită, meningită, hemoragii

cerebrale este caracterizată prin creşterea temperaturii la valori ce depăşesc 41 0C. Ea

trebuie considerată ca o urgenţă şi necesită obligatoriu măsuri de scădere a

temperaturii organismului pentru a evita suprasolicitarea circulaţiei şi respiraţiei,

hipoxia şi acidoza tisulară. Se administrează repetat antipiretice (evitând dozele mari

de acid acetilsalicilic, care pot agrava acidoza), asociind eventual mijloace de răcire

exterioară (împachetări sau băi reci) împreună cu clorpromazină ( care favorizează

răcirea prin vasodilataţie periferică şi împiedică reacţiile de termogeneză).

Febra prelungită de origine necunoscută beneficiază uneori de tratamentul

antipiretic care, pe lângă atenuarea simptomelor neplăcute însoţitoare, evită anumite

dezechilibre metabolice (consumul proteic exagerat, dezechilibrul hidroelectrolitic,

hiposideremia cu anemie etc.). Se administrează acid acetilsalicilic sau paracetamol, şi

dacă acestea nu sunt eficace, se încearcă ibuprofenul sau indometacina.

INDICAŢII ALE ANTIPIRETICELOR

O altă indicaţie a antipireticelor este febra la bolnavii cu risc crescut. În

această categorie sunt cuprinse, în primul rând:

1. persoanele cu boală coronariană, la care creşterea necesităţii de oxigen a inimii este

foarte dăunătoare.

2. stările febrile în timpul sarcinii pot avea consecinţe nedorite:-pentru primele 4-6

săptămâni sunt suspectate malformaţii fetale, pentru perioada dinaintea naşterii sunt

posibile diminuarea maturării surfactantului pulmonar şi favorizarea anoxiei fetale. De

aceea febra la gravide trebuie combătută prin antipiretice. Acestea se administrează

ocazional şi nu numai în cure scurte, deoarece comportă ele risc fetal.

7

3. copiii susceptibili pot face convulsii febrile la temperatură peste 38,8 0C ceea ce face

necesară folosirea de antipiretice; dacă convulsiile au apărut, se injectează intravenos (cu

multă prudenţă), diazepam, se administrează paracetamol sau acid acetilsalicilic şi se

fac împachetări reci.

4. creşterea temperaturii este dăunătoare la bolnavii cu traumatisme craniene, deoarece

accentuează edemul cerebral.

5. apariţia febrei în prezenţa bolilor psihice grave impune, de asemenea,

administrarea de antipiretice, deoarece creşterea temperaturii poate provoca

halucinaţii, chiar de compensare mintală.

Efectul antiinflamator al medicamentelor din grupa analgezice -antipiretice -

antiinflamatorii este de intensitate moderată (în comparaţie cu glucocorticoizii, care au

efect intens).

Acţiunea de inhibare a inflamaţiei poate fi dovedită experimental, folosind

diferite modele de inflamaţie acută sau cronică: eritem (de exemplu, eritemul pielii de

cobai provocat prin ultraviolete), edem ( de exemplu, edemul carageninic al labei de

şobolan), granulom (de exemplu, granulomul perete de vată), artrită cu componentă

imună (artrita prin adjuvant Freud, provocată la şobolan prin injectarea unei suspensii

de microbacterii moarte). Potenţa diferitelor antiinflamatorii nesteroidiene diferă în

funcţie de substanţă şi de modelul inflamaţiei. Pe primele locuri se situează

diclofenacul, indometacina, naproxenul, acidul flufenamic, fenilbutazona. Acidul

acetilsalicilic are o potenţă relativ mică. Eficacitatea faţă de inflamaţia granulomatoasă

este relativ slabă (în comparaţie cu cea a steroizilor).

În condiţiile clinice, dovedirea efectului antiinflamator se face prin studii

controlate, folosind îndeosebi bolnavi de poliartrită reumatoidă. Pentru obiectivarea şi

cuantificarea eficacităţii sunt utilizaţi o serie de indici: durerea (cuantificarea

intensităţii), redoarea matinală (intensitate şi durată), puterea de strângere a mâinii,

dimensiunea articulaţiilor inflamate, sensibilitatea articulaţiilor, numărul articulaţiilor

interesate de boală, capacitatea funcţională, temperatura pielii (termografie), circulaţia în

sinovială (măsurată prin trasori radioactivi - xenon, tehneţiu), modificările radiografice,

nodulii reumatoizi subcutanaţi. Se efectuează, de asemenea, probe de laborator corelate

cu inflamaţia, ca viteza de sedimentare a hematiilor, tirul factorului reumatoid etc.

8

Antiinflamatoriile nesteroidiene realizează beneficii terapeutice la majoritatea indiciilor

clinici ai inflamaţiei. Durerea şi inflamaţia articulară sunt atenuate încă din primele

zile de tratament, dar pentru eficacitatea deplină pot fi necesare 2-3 săptămâni. Boala

extraarticulară (de exemplu nodulii reumatoizi) nu este influenţată. Viteza de

sedimentare a hematiilor şi titrul factorului reumatoid sunt mai puţin sau nu sunt

modificate. Evoluţia poliartritei reumatoide este neschimbată.

Antiinflamatoriile nesteroidiene sunt larg folosite terapeutic în diferite

afecţiuni inflamatorii. Ele sunt indicate, în principal, în bolile reumatice, realizând

beneficii faţă de fenomenele inflamatorii congestiv-exsudative, fără să influenţeze

fenomenele poliferative. În bolile reumatice, inflamaţiile acute, cum este reumatismul

poliarticular acut (febra reumatică acută), dozele mari de acid acetilsalicilic suprimă

rapid inflamaţia acută, durerea şi febra şi pot micşora riscul afectării inimii, dar nu

influenţează complicaţiile şi evoluţia generală a bolii. În afecţiunile reumatice inflamatorii

cronice - de exemplu poliartrita reumatoidă - antiinflamatoriile nesteroidiene reprezintă o

medicaţie simptomatică, rapid eficace în atenuarea durerii, a inflamaţiilor articulaţiilor ţin în

ameliorarea funcţionalităţii acestora. Fenomenele extraarticulare, boala sistematică, evoluţia

generală şi articulară nu sunt împiedicate. Sunt folosite, de preferinţă, antiinflamatoriile active

de felul fenilbutazonei, indometacinei, naproxenului, diclofenacului, piroxicamului. Curele

prelungite nu sunt lipsite de riscuri.

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii se administrează obişnuit, oral,

ocazional, în doză unică sau în câteva doze, pentru efectul analgezic şi antipiretic. În

afecţiunile reumatice se administrează repetat, pe termen mediu sau lung, pentru efectul

antiinflamator. Câţiva compuşi - diclofenac, ketoprofen, ketorolac, piroxicam, tenoxicam,- se

pot injecta intramuscular în situaţii acute sau de urgenţă; pentru ketorolac şi tenoxicam, există

şi preparate injectabile intravenos.

Oportunitatea folosirii în unguente, pentru aplicaţii locale, este discutabilă. Unele inflamatorii

nesteroidiene se pot administra topic ca soluţii oftalmice, pentru tratamentul unor afecţiuni

oculare inflamatorii, pentru împiedicarea miozei intraoperatorii şi a inflaţiei postoperatorii,

pentru profilaxia edemului macular cistoid.

9

1.2.MECANISM DE ACŢIUNE

Calmarea durerii, scăderea temperaturii crescute a sindromului febril, împiedicarea

inflamaţiei sunt atribuite unei acţiuni metabolice comune - diminuarea sintezei

prostaglandinelor. Intervenţia se exercită asupra unei etape precoce a activităţii sistemului

prostaglandin - sintetazic. Este inhibată ciclooxigenaza, enzimă care catalizează ciclizarea

prostaglandinelor, tromboxanilor şi prostaciclinei. Calea lipooxigenazei ( paralelă celei a

ciclooxigenazei) nu este influenţată, formarea acidului hidroxiarahidonic şi a leucotrienelor

nefiind împiedicată. Deprimarea biosintezei prostaglandinelor se produce, in vitro, la

concentraţii corespunzătoare datelor terapeutice şi este în corelaţie cu efectele analgezice,

antipiretice şi antiinflamatorii. Ciclooxigenaza (COX) există în două izoforme:

COX -1 şi COX -2.

COX -1 este o enzimă constitutivă, prezentă în multe ţesuturi, unde determină formarea de

prostanoizi necesari unor procese fiziologice - de exemplu, citoprotecţia mucoasei

gastrointestinale, homeostazia vasculară, funcţia renală, funcţia plachetelor. COX-2 nu se

găseşte practic în ţesuturile normale. Antiinflamatoriile nesteroidiene inhibă ambele tipuri de

ciclooxigenază. Inhibarea COX 2 explică efectul antiinflamator, analgezic şi antipiretic, în

timp ce inhibarea COX 1 explică o serie de reacţii adverse, de felul lezării mucoasei

gastrointestinale sau afectări toxice a rinichiului. Există compuşi nesteroidieni care inhibă

electiv COX 2, având proprietăţi antiinflamatorii nesteroidiene convenţionale. Asemenea

proprietăţi sunt atribuite nimesulidei (introdusă în terapeutică în ultimi ani). Celecoxib,

etoricoxibul sunt inhibitori selectivi ai COX-2.

Prostaglandinele sunt substanţe tisulare active, care intervin în generarea durerii.

Prostaglandinele, îndeosebi PEG 2 şi prostaciclina PGI2, stimulează terminaţiile senzitive şi

favorizează efectul algogen al serotoninei, bradikininei şi histaminei. Durerea provocată de

inflamaţie sau prin intervenţie chirurgicală este atribuită inducerii ciclooxigenazei, cu formare

crescută prostaglandine, mai ales PEG 2 în ţesutul afectat. Cefalea se poate datora, de

asemenea, unui exces local de prostaglandine. Aceasta explică eficacitatea analgezicelor

antipiretice şi antiinflamatorii în durerea inflamatorie, în cea postoperatorie, în cefalee. Pe

lângă componenta periferică a efectului analgezic, este posibilă o intervenţie centrală.

10

Patogenia febrei implică formarea crescută de prostaglandine, mai ales PGE 2 la

nivelul hipotalamusul centrul termoregulator pentru temperaturi mai mari decât cea

fiziologică. Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii, inhibând ciclooxigenaza, reduc

producerea locală de prostaglandine, ceea ce permite nominalizarea reglării temperaturii

corpului.

Prostaglandinele, îndeosebi PGE2, care se formează în cantităţi mari în ţesuturile

supuse agresiunii inflamatorii, contribuie la generarea inflaţiei. Ele provoacă vasodilataţie,

permeabilizarea capilară, eritem, edem şi durere. Antiinflamatoriile nesteroidiene împiedică

fenomenele congestiv-exsudative ale inflamaţiei, datorită inhibării sintezei prostaglandinelor.

În general, efectul antiinflamator este proporţional cu capacitatea de inhibare a

ciclooxigenazei.

Înrudit cu proprietăţile antiinflamatorii este efectul protector faţă de arsurile solare

şi prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic, ibuprofen, sau

indometacină, înaintea expunerii excesive a tegumentelor la ultraviolete, împiedică sinteza

locală de PEG2, respectiv apariţia edemului dureros.

1.3. REACŢII ADVERSE

Acidul acetilsalicilic, indometacină, fenilbutanoza, ketoprofenul şi alte

antiinflamatorii nesteroidiene inhibă funcţiile plachetare şi au proprietăţi antitrombonice, mai

ales la nivelul arterelor. Acţiunea antiagregantă plachetară poate fi utilă pentru profilaxia

trombozelor arteriale, realizând beneficii la bolnavii cu risc de infarct miocardic şi accidente

cerebro- vasculare. Prelungirea timpului de sângerare explică hemoragiile care pot apărea în

cursul tratamentului cu antiinflamatorii nesteroidiene, mai ales cu acid acetilsalicilic. Folosirea

hematiilor marcate de crom radioactiv a permis decelarea, la mulţi bolnavi, a unor mici

pierderi de sânge în scaun - în jur de 4 ml / zi pentru tratamente de scurtă durată.

Analgezice, antipiretice şi inflamatorii provoacă frecvent fenomene de iritaţie

gastrică şi tulburări diseptice. Tratamentul prelungit poate produce o gastrită difuză

caracteristică, însoţită deseori de sângerări în suprafaţă, care pot determina o anemie cronică

feriprivă. Sângerările masive sunt rare. Uneori se produc eroziuni superficiale la mucoasei,

vizibile gastroscopic; aceste leziuni apar şi se vindecă cu uşurinţă, epiteliul primenindu-se

11

continuu. Ocazional se pot dezvolta ulcere vizibile radiologic, mai ales ulcer gastric.

Medicamentul cu cel mai mare risc în această privinţă este fenilbutanoza. Frecvenţa efectului

ulcerigen este crescută la bolnavii cu poliartrită reumatoidă, probabil în legătură cu

tratamentele îndelungate cu medicamente agresive pentru mucoasă. Potenţialul ulcerigen la

om poate fi apreciat după rezultate obţinute în cercetările poreclinice. Un studiu comparativ al

raportului între efectul antiinflamator (asupra edemului carrageninic) al raportului între

efectul antiinflamator (asupra edemului carrageninic) şi efectul ulcerigen (la şobolanii

stresaţi), pentru câteva antiinflamatorii nesteroidiene, a arătat următoarea ordine a

potenţialului ulcerigen crescând:

1. sulindac;

2. fenazona (bine suportată);

3. indometacin ;

4. naproxen ;

5. piroxicam ( cu risc ulcerigen mare);

Deşi apariţia de noi medicamente foarte eficace este obişnuit însoţită de afirmarea

unei toleranţe gastrice superioare, este probabil că potenţialul antiinflamator ridicat

corespunde unui risc ulcerigen crescut.

Cauza iritării mucoase gastrice şi a efectului ulcerigen constă, foarte probabil, în

inhibarea formării unor postaglandine, în special de tip E. Aceste postaglandine micşorează

secreţia clorhidropeptică şi măresc secreţia de mucus (prin intermediul AMPc). În lipsa

efectului citoprotector al postaglandinelor apar leziunile caracteristice. Antiinflamatoriile

acţionează în parte direct asupra mucoasei gastrice, în parte pe cale sistematică, după

absorbţie. Administrarea în forme farmaceutice enterosolubile, introducerea în supozitoare sau

folosirea de medicamente care devin active numai după absorbţie, prin metabolizare,

diminuează în oricare măsură fenomenele de iritaţie gastrică.

Riscul ulcerigen a făcut ca antiinflamatorii nesteroidiene să fie contraindicate

relativ la cele cu antecedente ulceroase. Această regulă şi-a pierdut caracterul de obligativitate

în ultimii ani, când au devenit disponibile antiulceroase care inhibă marcat secreţia gastrică de

acid clorhidric. Apariţia ulcerului în timpul tratamentului antiinflamator impune administrarea

de cimetidină (800 mg o dată

12

/zi ) sau ranitidină (300 mg o dată /zi) timp de 2-3 luni, dacă este posibil întreruperea

medicamentaţiei antiinflamatorii sau timp îndelungat, dacă aceasta nu este posibilă.

La bolnavii cu ulcer în antecedente antiinflamatoriile se pot administra

atunci când sunt indispensabile, asociind cimetidină sau ranitidină în doze profilactice

(400 mg, respectiv 150 mg o dată /zi). O altă posibilitate constă în administrarea de

misoprostol, un analog al PGE1 (0,4 mg de 2 ori

/zi, curativ sau 0,2 mg de 2 ori /zi, profilactic). Acidul acetilsalicilic, indometacina şi

alţi inhibitori ai ciclooxigenazei micşorează motilitatea intestinală şi diminuează

mişcarea apei şi electroliţilor către lumenul intestinal. În condiţii clinice au fost

semnalate rezultate bune ale unor antiinflamatorii nesteroidiene, în formă injectabilă, la

bolnavii cu diaree consecutivă iradierii intestinului, ca şi în diareea intensă din holeră.

Acidul acetilsalicilic, ibuprofenul, indometacina, acidul mefenamic,

naproxenul inhibă contracţiile uterine. Datorită efectului tocolitic aceste medicamente

pot linişti dismenoreea şi sunt uneori eficace împotriva naşterii premature. Administrate

în doze mari, în ultimele săptămâni ale sarcinii, prelungesc gestaţia şi durata

travaliului, ceea ce reprezintă un dezavantaj.

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii au efecte caracteristice asupra

rinichiului. La începutul tratamentului apare o scădere a clearance-ului creatininei,

cu reţinerea sării în organism; uneori bolnavul câştigă în greutate şi se formează

edeme. Tendinţa de retenţie hidrosalină este proprie tuturor medicamentelor din această

grupă, dar mai marcată pentru fenilbutazonă. După 2-3 săptămâni intervin mecanisme

compensatorii, care corectează în mare măsură fenomenul. Retenţia hidrosalină poate

favoriza decompensarea la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, ascită cirotică,

hipovolemie sau afecţiuni renale cronice, analgezice antipiretice şi antiinflamatorii scad

fluxul renal şi filtrarea glomerulară şi pot fi cauză de insuficienţă renală. Mult mai

puţin frecvent este un sindrom caracterizat prin hiporeninemie, hipoaldosternism,

şi hiperkaliemie.

Tratamentul îndelungat cu antiinflamatorii nesteroidiene în doze mari

provoacă uneori leziuni renale. Fenomenul este cunoscut sub numele, parţial impropriu,

de „nefropatie fenacetinică”. Dacă administrarea medicamentului continuă, se dezvoltă o

nefrită interstiţială, însoţită de un sindrom nefrotic, cu proteinurie masivă; în continuare

13

se produce ischemie şi necrozo papilară. Afectarea rinichiului a fost atribuită

inhibării ciclooxigenazei, cunoscut fiind rolul prostaglandinelor în controlul circulaţiei

renale şi în producţia de renină şi aldosteron. Este posibilă şi o patogenie

idiosincrazică sau alergică.

Acidul acetilsalicilic şi indometacina pot diminua nivelul crescut al

calcemiei la bolnavii cu cancer metastatic.

Antiinflamatoriile nesteroidiene pot micşora fertilitatea masculină, ştiut fiind

că prostaglandinele sunt importante pentru funcţionarea spermatozoizilor. Tratamentul

cronic cu acid acetilsalicilic sau alte medicamente de acest tip trebuie evitate la

bărbaţii cu fertilitate la limită.

Folosirea analgezicelor antipiretice şi antiinflamatorii în timpul sarcinii

impune prudenţă, deoarece există un risc dismorfogen ipotetic. Tratamentul trebuie

întrerupt în preajma naşterii, pentru a evita întârzierea travaliului, hemoragiile

postpartum şi închiderea intrauterină a canalului arterial. Folosirea antiinflamatorilor

nesteroidiene agresive, la copii mici, necesită discernământ.

Administrarea de indometacin sau acid acetilsalicilic în cură scurtă, la nou-

născuţii la care persistă canalul arterial, poate controla fenomenele de insuficienţă

cardiacă şi favorizează închiderea acestei comunicări între artera pulmonară şi aortă

(caracteristică circulaţiei fetale). Se presupune că persistenţa canalului arterial este în

legătură cu formarea locală crescută de PGE2, diminuarea cantităţii de prostaglandină

sub influenţa antiinflamatorilor nesteroidiene explicând beneficiul terapeutic.

Un alt fenomen comun şi încrucişat pentru antiinflamatoriile inhibitoare

ale sintezei prostaglandinelor, sunt reacţii de tip anafilactoid, care pot merge uneori

până la asfixie acută prin spasm bronşiolic şi edem laringian sau stare de şoc colaps.

Sindromul este mai frecvent la adulţi, îndeosebi la bolnavii astmatici şi la alergici, în

general. Mecanismul acestui efect advers, care imită reacţiile alergice dar nu este de

natură imunologică, nu este cunoscut.

14

CAPITOLUL II

CLASIFICARE

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii pot masca unele semne ale

bolilor infecţioase, fapt care trebuie cunoscut de către medic pentru a nu întârzia

instituirea tratamentului antibiotic sau chimioterapic potrivit.

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii disponibile actualmente se

pot grupa în câteva familii chimice:

1. salicilaţi, de exemplu acidul acetilsalicilic;

15

2. derivaţi de p-aminofenol, de exemplu fenacetina şi

paracetamolul;

3. derivaţi de pirazolonă şi pirazolidindionă, de exemplu

aminofenazona şi fenilbutazonă;

4. acizi indolacetici şi analogi, de exemplu indometacina,

ketorolac şi sulindac;

5. acizi:- arilalifatici - arilpropionici, de exemplu: ibuprofenul,

flurbiprofenul şi naproxen;

- arilacetici, de exemplu: diclofenacul;

6. fenamaţi sau acizi antranilici, de exemplu acidul

mefenamic, acidul niflumic;

7. oxicami, de exemplu piroxicamul, tenoxicamul, meloxicamul.

Pentru efectul analgezic şi antipiretic se folosesc obişnuit acidul

acetilsalicilic sau paracetamolul, administrate ocazional le nevoie.

În afecţiunile reumatice sunt indicate, după situaţie, substanţe cu efect

antiinflamator de intensitate moderată, cum sunt acidul acetilsalicilic şi ibuprofenul sau

compuşi cu efect mai marcat, cum sunt fenilbutazonă, indometacina, ketoprofenul,

naproxenul, diclofenacul, piroxicamul, etc. Reacţiile adverse trebuie avute în vedere

mai ales când se fac tratamente prelungite. Accidente rare, dar cu consecinţe grave,

sunt fenomenele

anafilactoid acute, posibile pentru toate inhibitoarele de ciclooxigenază, ca şi

agranulocitoza alergică, provocată îndeosebi de derivaţii pirazolidinici.

2.1.SALICILAŢII

ACIDUL ACETILSALICILIC

(acetylsalycylic acid, acesil, acetysal, acisal, albyl, alka seltzer, aspirin, europirin,

upsarin).

Cunoscut îndeosebi sub denumirea de aspirină, este esterul acidului acetic cu

acidul salicilic (la gruparea -OH a acestuia).

16

Are proprietăţile obişnuite grupei de medicamente analgezice-antipiretice şi

antiinflamatorii. Administrat oral, în doză de 300-500 mg, are efect analgezic şi

antipiretic moderat, care durează 3-6 ore. Este larg folosit în scopul combaterii

durerilor de intensitate slabă sau moderată, fiind indicat în cefalee, mialgii, dureri

reumatice articulare şi periarticulare, nevralgii, dureri dentare, dismenoree. Este util şi

în combaterea febrei. Dozele mai mari, care depăşesc 3 g/zi, la adult, au efect

antiinflamator. În reumatismul poliarticular acut fenomenele inflamatorii, durerea şi

febra diminuează mult sau dispar după 1-2 zile de tratament; viteza de sedimentare a

hematiilor se normalizează treptat. În poliartrita reumatoidă atenuarea inflamaţiei

articulare asigură un confort elementar pentru bolnav şi întârzie dezvoltarea

deformaţiilor; mecanismele fundamentale ale acestei boli reumatice şi evoluţia lor sunt

influenţate. Efectele analgezic, antipiretic şi antiinflamator se datoresc, în principal,

inhibării sinteze prostaglandinelor.

Acidul acetilsalicilic împiedică agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de

sângerare.

Inhibarea funcţiilor plachetare poate fi utilă pentru profilaxia trombozelor

arteriale la bolnavii cu risc de infarct miocardic sau de accidente cerebrovasculare.

Se absoarbe relativ bine din tubul digestiv, diponibilitatea medie după

administrarea orală fiind de 68 %. Creşterea pH-ului sucului gastric măreşte

solubilitatea medicamentului şi îi uşurează absorbţia (deşi măreşte, în acelaşi timp,

proporţia formei ionizate, fenomen care tinde să micşoreze absorbţia). Viteza, absorbţia

şi concentraţia plasmatică maximă variază în funcţie de preparat. Acetilsalicilatul de

sodiu, acidul acetilsalicilic tamponat în comprimate efervescente şi comprimatele

obişnuite, desfăcute în apă caldă, permit o absorbţie mai rapidă, realizând o

concentraţie plasmatică superioară, cu un maxim de 1/2 de oră la ingestie.

Comprimatele nedesfăcute în apă realizează concentraţii plasmatice mai mici.

Comprimatele enterosolubile realizează o absorbire lentă (şi un efect prelungit) -

concentraţia este maximă la 6 ore de la administrare.

Acidul acetilsalicilic este în mică parte hidrolizat în mucoasa intestinală şi

la primul pasaj hepatic, ajungând în sânge, în majoritate, sub formă nemodificată.

Hidroliza continuă în plasmă şi în ficat, astfel încă proporţia salicilatului creşte repede.

17

Aceasta face ca nivelul plasmatic de acid acetilsalicilic să nu depăşească 20 mg/ml.

Concentraţia plasmatică de salicilat este de 60 mg/ml pentru dozele analgezice şi

antipiretice şi 150-300 mg/ml pentru dozele antiinflamatorii. Fenomene toxice minore,

apar la concentraţiile ce depăşesc 200 mg/ml, toxicitatea este manifestată la peste 300

mg/ml, iar la concentraţii mai mari de 450 mg/ml survin tulburări metabolice grave.

Se leagă de proteinele plasmatice, îndeosebi de albumină, în proporţie medie de

50%. În cazul salicilatei, legarea este în funcţie de concentraţia plasmatică - la

concentraţiile obişnuite pentru dozele antiinflamatorii (100-200 mg/ml) proporţia de

legare este de 80-95%, la concentraţiile toxice (400mg/ml) ea scade 50% (restul

reprezintă forma liberă difuzibilă). Distribuţia se face în toate ţesuturile, dar inegal.

Volumul aparent de distribuţie corespunde aproximativ apei extracelulare, fiind de circa

0,15 1/kg , atât pentru acidul acetilsalicilic cât şi pentru salicilat. Difuzează parţial în

lichidul sinovial - după o doză de 0,6 g acid acetilsalicilic concentraţia în lichidul

sinovial al articulaţiei inflamate este de aproape 25% acid acetilsalicilic şi peste 50%

salicilat, faţă de concentraţia plasmatică. Salicilaţii trec lent prin bariera

hematoencefalică şi repede prin bariera placentară. Acidoza favorizează difuziunea în

creier şi în alte ţesuturi respectiv riscul toxic, deoarece măreşte proporţia formei

neionizate, liposolubile; alcaloza, care măreşte proporţia formei ionizate, neliposolubile,

favorizează reţinerea în lichidul extracelular şi eliminarea.

Acidul acetilsalicilic este repede hidrolizat având un clearance de 9,3

ml/minut şi kg şi un timp de mediu de înjumătăţire de 15 minute. Salicilatul este

metabolizat în ficat, în principal prin înconjurare cu glicina, rezultând acid saliciluric;

se formează, de asemenea, derivaţi glucuronici (fenolglucucoronidă, acilglucuronică) şi

mici cantităţi de acid gentizic (acid 2,5-dehidroxebenzonic), un metabolic activ.

Epurarea salicilatului se face după o cinetică dependentă de doză deoarece enzimele

care catalizează formarea acidului saliciluric şi fenolglucuronidei sunt saturabile -

capacitatea maximă de metabolizare corespunde concentraţiei plasmatice de 50 ug/ml.

Clearance-ul salicilatului diminuează cu creşterea dozei, respectiv a

concentraţiei plasmatice; pentru dozele antiinflamatorii valoarea clearance-ului este de

0,28-0,20 ml/minut şi kg. Timpul de înjumătăţire variază de la 2-4 ore pentru 0,3 g, la

15-30 ore pentru 3-4 g acid acetilsalicilic, la pH 8 al urinei.

18

Acidul acetilsalicilic se administrează oral. Pentru efectul analgezic şi

antipiretic se administrează câte 300 mg sau 500 mg, repetând după nevoie la fiecare 4

ore. Pentru efectul antiinflamator se recomandă doze de 4g/zi, în administrarea

fracţională, la fiecare 6 ore. La copii cu reumatism poliarticular acut se administrează

85-100mg/kg şi zi (fără a depăşi 5g), fracţionat, la 4-6 ore, până dispar semnele clinice

de activitate.

Pentru efectul antiagregant plachetar (la adult) sunt suficiente 100-300 mg

odată/zi.

Acidul acetilsalicilic este un medicament relativ bine suportat în tratamente

scurte. Folosirea îndelungată este însă frecventă cauză de reacţii adverse.

REACŢII ADVERSE

Acidul acetilsalicilic provoacă deseori epigastralgii, însoţite uneori de greaţă

şi vomă. Medicamentul micşorează rezistenţa mucoasei la agresiunea clorhidropeptică.

Secreţia de mucus este diminuată şi compoziţia sa este modificată. Leziunile mucoasei

- alături de inhibarea funcţiilor plachetare determină mici sângerări digestive la circa

70% din bolnavi. Asocierea de băuturi alcoolice favorizează hemoragia. Sângerarea

este comparativ mică pentru aspirina tamponată, ceea ce arată importanţa acidităţii

gastrice.

În cazul unor preparate injectabile nu se produc sângerări digestive, dovadă

că acţiunea toxică se exercită predominant local. Au fost semnalate, în condiţiile

administrării orale îndelungate de doze mari, cazuri rare de sângerări gastrointestinale

acute importante şi ulceraţii gastrice.

Acidul acetilsalicilic poate avea efecte dăunătoare asupra ficatului, dar

acestea sunt, de regulă, puţin semnificative clinice. Folosirea la bolnavii cu boli

cronice ale ficatului impune prudenţă.

Acidul acetilsalicilic (şi salicilaţii, în general) creşte coreza, dar micşorează

concentraţia colatului în bilă.

Ca şi celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, salicilaţii provoacă retenţie de

sare şi apă mai ales la începutul tratamentului, dar aceasta este rareori relevantă

clinic. La bolnavii cu funcţie cardiacă la limită - de exemplul în cardita reumatismală

severă - dozele terapeutice mari pot favoriza precipitarea insuficienţei cardiace. În

19

general, în caz de cardită reumatismală se recomandă, în locul acidului acetilsalicilic

un glucocorticoid (de exemplul prednisolonul).

Acidul acetilsalicilic provoacă reacţii alergice diverse - de obicei reacţii de

tip anafilactic, manifestate prin erupţii cutanate, mai ales urticarie, edem angineurotic,

crize de astmă. Un fenomen relativ rar este reacţia anafilactoidă - mergând până la

asfixiere sau colaps - de patogenie nealergică.

Ca şi celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, inhibă contracţiile uterine.

Medicamentul, administrat în ultimele săptămâni ale sarcinii, poate prelungi gestaţia şi

întârzia evoluţia travaliului; de asemenea favorizează hemoragiile.

Administrarea în doze terapeutice mari, folosite în scop antiinflamator,

provoacă uneori fenomene toxice minore, dar neplăcute, cunoscute sub numele de

salicism.

Sindromul constă în ameţeli, tulburări de vedere, greaţă, vomă, somnolenţă

sau excitaţie cu stare confuză, creşterea temperaturii, erupţii acneiforme. Tinitusul

caracteristic şi surditate - fenomene reversibile - au fost atribuite vasoconstrucţiei la

nivelul microcirculaţiei cohleei.

Dozele toxice provoacă o stare de acidoză caracteristică, care poate avea

consecinţe grave. Patogeneza acidozei este mixtă: respiratorie (acumulare de bioxid

de carbon consecutiv deprimării centrului respirator la aceste doze) şi metabolică.

Intoxicaţia acută cu acid acetilsalicilic poate fi de mare gravitate. Indicele

terapeutic, relativ la dozele antiinflamatori, este mic. La adult, doze de 0,20 g/kg

(14g pentru un adult de 70 kg) comportă un risc moral. Se descrie o fază de

început a intoxicaţiei acute, denumite de excitaţie centrală, caracterizată prin cefalee,

vertije, tulburări de vedere, polipnee, greaţă şi vomă, uneori sangvinolentă, colici,

hiperpirexie cu congestia pielii şi sudoraţie, hipotensiune cu tahicardie şi cianoză,

agitaţie, tresăriri musculare, halucinaţii, delir, convulsii. Uneori se produc hemoragii

datorate deprimării formării protrombiene în ficat (care se adaugă inhibării funcţiilor

plachetare). Urmează faza acidocetozică, bolnavul intră în comă cu acidoză marcată,

hipoglicemie (uneori), oligonurie, şi colaps. Tratamentul constă în combaterea de

urgenţă a hiperpirexiei (împachetări reci), rehidratarea, corectarea acidozei şi alcalizarea

urinei prin perfuzii intravenoase cu bicarbonat de sodiu, corectarea cetozei şi

20

hipoglicemiei prin administrare de glucoză, combaterea hemoragiilor prin transfuzii

de sânge şi fitomenadionă. La nevoie, se recurge la metode de epurare extrarenală a

toxicului.

Folosirea la copiii cu gripă, viroze respiratorii sau varicelă nu este

recomandabilă din cauza riscului semnalat de complicaţii infecţioase şi sindrom

REXE.

Unele interacţiuni medicamentoase sunt importante clinic. Astfel, asocierea

cu anticoagulantele, îndeosebi cele orale, impune grijă, din cauza riscului mare de

accidente hemoragice - acidul acetilsalicilic inhibă plachetele, lezează mucoasa gastrică

şi, în doze mari, scade cantitatea de protrombină. Efectul sulfamidelor antidiabetice

este crescut, cu posibilitatea apariţiei de accidente hipoglicemice. De asemenea, este

mărită toxicitatea metotrexatului (asocierea nu este recomandabilă). Potenţarea acestor

medicamente are un mecanism farmacocinetic şi se explică prin deplasarea de pe

proteinele plasmatice sau/şi micşorarea eliminării renale.

Acidul acetilsalicilic nu se administrează împreună cu probenicidul sau alte

uricozurice, fiind că le împiedică acţiunea de creştere a eliminării de uraţi.

ACETILSALICILIC DE LIZINĂ

( aspegic, aspisol, doloresum)

Este mai solubil în apă decât acidul acetilsalicilic. Injectarea intramuscular sau

intravenos, în cantitate corespunzătoare la 1 g acid acetilsalicilic, realizează repede o

salicemie ridicată - peste 200 mg/ml - şi de durată (după 6 ore nivelul plasmatic se

menţine la 120 mg/ml). Este indicat pentru combaterea durerilor de intensitate

mijlocie - mare, în bolile reumatice, cancer, traumatisme, arterite. Alergia sau

hipersensibilitatea la salicilaţi reprezintă o contraindicaţie absolută. Folosirea la bolnavii

cu ciroză, risc de sângerare şi la cei sub tratament anticoagulant impune prudenţă.

BERONIATUL

(benoriatul, benoral, bernotal)

Esterul acilsalicilic al paracetamolului, are proprietăţi asemănătoare acidului

acetilsalicilic şi aceleaşi indicaţii. Se administrează oral sub formă de suspensie.

Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor produse de acidul acetilsalicilic, nu au fost

semnalate tulburări ale hematopoezei, retenţie hidrosalină şi leziuni renale.

21

SALICILATUL DE SODIU are proprietăţi asemănătoare acidului

acetilsalicilic, dar este mai slab analgezic. Este rareori folosit în reumatismul

poliarticular acut, în aceleaşi doze cu acidul acetilsalicilic.

SALICIMIDA (salicylamide), puţin eficace, ca analgezic, antipiretic şi

antiinflamator, intră în compoziţia unor preparete antinevralgice.

DIFLUNISALUL (diflunisal, dolobit, flunigel), este un derivat fluoral al

acidului salicilic. Are o potenţă mai mare ca antiinflamator şi analgezic, dar

activitatea antipiretică este relativ slabă. Se absoarbe aproape complet din intestin.

Dozele recomandate în scările dureroase şi bolile reumatice sunt de 500 mg oral la

fiecare 12 ore (la nevoie 500 mg la fiecare 8 ore) Diflunisalul nu trebuie folosit în

timpul sarcinii şi la copii.

Asocierea cu anticoagulantele cumarinic impune prudenţă (risc de hemoragii,

se scade doza de anticoagulant). Poate modifica concentraţiile plasmatice ale altor

antiinflamatorii.

SALICILATUL DE METIL este un lichid uleios cu miros aromatic. Are

proprietăţi iritante-revulsive. Este folosit în aplicaţii locale pentru calmarea mialgiilor şi

artralgiilor.

2.2.ANALGEZICELE ANTIPIRETICE DIN GRUPA p-

AMINOFENOLULUI

Fenacetina şi paracetamolul, cuprinse în această grupă, au proprietăţi

analgezice şi antipiretice moderate şi sunt aproape lipsite de efect antiinflamator.

Toxicitatea lor este relativ mare.

FENACETINA (phenacetina) are efecte analgezice şi antipiretice

comparabile cu cele ale acidului acetilsalicilic, dar este puţin activă ca antiinflamator.

Principalul produs de biotransformare este paracetamolul, metabolic activ farmacologic.

Alţi metaboliţi, mai puţin importanţi cantitativ, sunt probabili responsabili de reacţii

toxice. Astfel se formează cantităţi mici de p-fenetidină (derivat N-dezacetilat), care are

acţiune methemoglobinizată. Timpul de înjumătăţire a fenacetinei este de circa 1 ½ ore,

cel al paracetamolului de 2 ore. Fenacetina se administrează oral, doza obişnuită o

22

dată fiind de 300-600 mg; doza pentru o zi nu trebuie să depăşească 2,4-3 g. Intră în

compoziţia unor preparate antinevralgice indicate pentru tratamentul cefaleei, durerilor

dentare, mialgiilor, artralgiilor, ca şi în stările febrei. Fenacetina administrată ocazional

este relativ bine suportată.

Dozele mari au efect methemoglobinizante. Dozele mari, dar mai ales

administrarea îndelungată, pot fi cauză de hemoliză, uneori cu anemie consecutivă.

Tratamentul îndelungat (timp de ani), foarte regulat, determină uneori dezvoltarea unei

nefrite interstiţiale cu necroza papilară. Medicamentul, folosit abuziv, poate dezvolta un

grad de dependenţă, întreruperea administrării fiind urmată de tare de nelinişte şi

agitaţie, de regulă minore. Intoxicaţia acută cu fenacetină se manifestă prin

methemoglobinemie, hemoliză, necroză, tulburări renale, deprimare respiratorie şi

deprimarea inimii, convulsii, comă.

Fenacetina este contraindicată la bolnavii cu insuficienţă renală şi la cei cu

deficit de glucozo-6-fosfat dehidrozeneză. Utilizarea la copiii mici nu este

recomandabilă.

PARACETAMOLUL

(paracetamol, acetominophen, adol, aldolor, anaflon, ben-u-ron, doliprane,

eferalgan, febricent, panadol, paramol, sifenol tylenol).

Are proprietăţi analgezice şi antipiretice asemănătoare celor fenacetinei. Ca

şi pentru aceasta, efectul antiinflamator este nesemnificativ.

Mecanismul de acţiune nu este cunoscut. Lipsa efectului antiinflamator

pentru concentraţiile realizate de dozele terapeutice este corelată cu acţiunea slabă de

inhibare a cicloxigenazei, atribuită cantităţi mari de peroxizi din ţesutul inflamat.

Paracetamolul se absoarbe repede, dar variabil, din tubul digestiv, cu o

biodisponibilitate medie de 88 %. Se metabolizează aproape în totalitate în ficat, în

principal prin sulfo-şi glu-curonoconjugare. Timpul de înjumătăţire plasmatic este în

medie de 2 ore.

Paracetamolul se administrează oral, 0,5-1 g o dată, cel mult 4g/zi. La copii

dozele utile sunt de 120-500 mg o dată (după vârstă). Se foloseşte mult în scop

analgezic şi antipiretic, ca medicaţie unică sau în asociaţii antinevralgice. Este util şi la

23

bolnavii reumatici, care suplimentarea efectului analgezic al antiinflamatoriilor

nesteroidiene.

Paracetamolul este în general mai bine suportat decât fenacetina. Administrat

timp îndelungat , în doze mari, poate provoca nefrită interstiţială şi necroză papilară.

Intoxicaţia acută se manifestă prin vomă, hemoragii digestive, leziuni

hepatice, necroză tubulară renală, edem cerebral, hiperglicemie sau hipoglicemie.

Semnele clinice se dezvoltă la 24-48 ore de la ingestie, iar insuficienţă hepatică este

după 2-7 zile. Este caracteristică o citoliză hepatică masivă- valoarea transaminazelor

creşte, poate apărea icter, fenomene de encefalopatie, comă. Pentru doze de ordinul

25g evoluţia poate fi fatală. Afectarea marcată a ficatului se produce atunci când

concentraţia plasmatică de paracetamol depăşeşte 200 mg/ml după patru ore de

indigestie şi 50 mg /ml după 12 ore.

Toxicitatea hepatică este datorită, probabil, analogului chinoninal paracetamolului,

rezultând prin biotransformarea acestuia. În cazurile de intoxicare gravă se introduce

intravenos N- acetilcisteină, 150 mg/kg ( 200 ml soluţie glucozoizotonă) în decurs de 15

minute, apoi 50 mg /kg (500 ml) în patru şi în continuare, 1001 mg /kg (în 1000 ml)

următoarele 16 ore în total 300 mg /kg în 20 ore. În cazurile de intoxicaţii uşoare se

administrează metionină 2,5 g la intervale de 4 ore, până la o doză totală de 10 g.

Paracetamolul este contraindicat la bolnavii cu insuficienţă renală gravă, insuficienţă

hepatocelulară şi deficit de clucozo-6- fosfat dehidrogeneză. Abuzul de băuturi alcoolice

măreşte, de asemenea, riscul accidentelor hepatotoxice.

24

2.3. DERIVAŢI DE PIRAZOLONĂ ŞI PIRAZOLIDINDIONĂ

Câţiva derivaţi de pirazolonă, compuşi neacidici - având drept prototip

aminofenazona - au priorităţi analgezice şi antipiretice moderate şi proprietăţi

antiinflamatorii slabe. Sunt folosiţi limitat, din cauza riscului unor reacţii adverse, grave

de felul agranulocitozei. Alte medicamente cu structură asemănătoare acizi enolici

derivaţi de pirazolidindionă- de exemplu fenilbutazona- au proprietăţi antiinflamatorii

marcate, fiind utilizate ca antireumatice.

FENAZONA (penazona, antipiryn ) este un compus cu caracter bazic,

derivat de pirazol -5-onă, are proprietăţi analgezice şi antipiretice de intensitate medie

şi efect antiinflamator relativ slab. Este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei,

nevralgiilor, dismenoreei, durerilor reumatice diverse şi stărilor febrile. Intră în

compoziţia unor asociaţii antinevralgice. Aplicată local provoacă hipoestenezia

mucoaselor şi poate opri hemoragiile capilare. Fenazona se absoarbe bine după

administrarea orală. Este metabolizată în majoritate, fiind transformată în proporţie de

30-40% în hidroxiaminofenazonă inactivă. Se elimină urinar, în mare parte sub formă

conjugală. Timpul de înjumătăţire este de 11-19 ore ( cifrele mai mari pentru bătrâni).

Se administrează obişnuit oral, 300-500 mg o dată fără a depăşi 4g în 24 de

ore. Poate fi introdusă în poţiuni calmante gastrice, supozitoare antihemoroidale,

clisme. Soluţia 25% se foloseşte în aplicaţi nazale, pentru tratamentul epistaxisului, iar

soluţia 5% intră în conţinutul unor picături pentru ureche destinate tratamentului otitelor

medii.

Fenazona este în general bine suportată . Provoacă uneori erupţii cutanate.

Ca şi alţi compuşi pirozolici, comportă un risc de agranulocitoză - nu trebuie

administrată la persoanele cu antecedente de agranulocitoză sau la medicamentele

pirazolidine.

AMINOFENAZONA

(aminophenazona, amidopyrine, pyramidon).

Este un alt compus neacidic derivat de pirazol -5-onă. Are efecte analgezice

şi antipiretice comparabile cu cele ale acidului acetilsalicilic, dar este mai puţin

25

activ ca antiinflamator. Este folosită ocazional ca analgezic în cefalee, mialgii,

artralgii, dismenoree, şi pentru combaterea febrei.

Se absoarbe repede şi complet din tractul gastrointestinal, realizând

concentraţia plasmatică maximă la 1-2 ore de la administrare.

Este în majoritate metabolizată, 40% prin N-demetilare, apoi acetilare.

Timpul de înjumătăţire este de circa 3 ore.

Aminofenazona se administrează oral 300-6000 mg o dată, fără a depăşi 2

g/zi.

Deşi are avantajul de a nu fi agresivă pentru mucoasa gastrică,

aminofenazona este pe cale de dispariţie din terapeutică din cauza riscului unor reacţii

adverse severe. Pericolul principal este agranulocitoza, care are o frecvenţă (semnalată

îndeosebi în ţările anglo-saxone) de 0,1-8,5 %. Accidentul apare în mod neaşteptat şi

este independent de doza şi de durata tratamentului. Principalele manifestări sunt

febra, angina ulcero-necrotico şi sângerări. Hemograma arată dispariţia aproape totală a

polinuclearelor, iar în măduvă se constată blocarea maturării la nivelul promielocitelor.

Mecanismul este alergic, sângele conţinând leucoglutinie specifice. Alergia este

încrucişată pentru toţii compuşii pirazolici. Bolnavii care prezintă stare febrilă, angină,

hemoragii cutanate spontane în cursul tratamentului cu aminofenazonă, trebuie să se

adreseze imediat medicului. Antecedentele alergice la derivaţii de pirazol, antecedentele

de agranulocitoză (la derivaţii de pirazol sau de orice altă cauză) reprezintă

contraindicaţii absolute. Asocierea cu alte medicamente cunoscute ca mielotoxice nu

este recomandabilă. Dozele mari de aminofenazonă pot fi cauză de necroză tulburară

renală. Medicamentul trebuie considerat ca potenţial cancerigen. Riscul este crescut la

fumători.

METAMIZOL SODIC

(metamizole sodium, dipyrone, noramidopyrine, algocalmin analgin,

novalmin, ).

Este un derivat de aminofenazonă bine solubil în apă, ceea ce permite

prepararea de soluţii injectabile. Este indicat îndeosebi ca analgezic. Se administrează

oral 0,3-0,5 g de 3 ori/zi sau intramuscular 0,5-1 g o dată; doza în 24 de ore nu

trebuie să depăşească 3g.

26

Metamizolul sodic trebuie folosit cu prudenţă. Riscul de agranulocitoză este

probabil similar ca pentru aminofenazonă.

PROPIFENAZONA

(propyhenazona, cibalgina, eufibron, isoprochin).

Este un derivat de pirazolonă asemănător fenazoneonei. Are proprietăţi

analgezice şi antipiretice. Se administrează oral. Dozele recomandate sunt de 200-600

mg de 3 ori/zi. Ca reacţii adverse, poate provoca erupţii cutanate, foarte rar reacţii

alergice severe: sindrom Stevens Johnson, anafilaxie acută, afectarea sângelui; au fost

semnalate câteva cazuri de nefrită interstiţială şi insuficienţă renală. Este contraindicată

la persoanele cu alergie la pirazoli şi în prezenţa porfiriei.

FENILBUTAZONA

(phenylbutazone, butadion, butazolidin elmedat spondiryl).

Este un acid enolic derivat de pirazolidin-3,5-dionă, este capul de serie al

unei grupe de antiinflamatorii nesteroidiene foarte eficace.

Fenilbutazona are un predominant efect antiinflamator. Potenţa la nivelul

diferitelor modele de inflamaţie congestiv-exudativă, provocată experimental, este

superioară celei a acidului acetilsalicilic, dar inferioară celei a indometacinei; nu

influenţează inflamaţia granulomatoasă. În condiţii clinice este eficace îndeosebi în

inflamaţiile acute de felul accesului de gută. Dintre fenomenele cronice de reumatism

inflamator, efectul terapeutic este superior în spondilartria anchilopoietică.

Se administrează oral, se absoarbe în proporţie de 80-100%.

BIODISPONIBILITATE

Fenilbutazona şi metaboliţii activi se leagă de proteinele plasmatice în

proporţii mari 90-98%; la dozele mari procentajul scade din cauza saturării sediilor de

legare. Concentraţiile plasmatice terapeutice se situează între 50-100 mg/ml; doza de 10

mg/kg, care produce efectul antiinflamator maxim, realizează o concentraţie plasmatică

de 100-175 mg/ml.

Volumul de distribuţie este în medie de 0,1 1/kg, cantitatea cea mai mare

de medicamente acumulându-se în ficat şi în rinichi.

Pătrunde în lichidul sinovial unde realizează o concentraţie de circa 50%

faţă de concentraţia plasmatică şi se menţine timp îndelungat (până la trei săptămâni

27

după oprirea medicaţiei). Metabolizarea, interesând aproape în întregime doza

administrată, se face lent sub acţiunea enzimelor microzomale din ficat. Se formează 2

metaboliţi activi: oxifenbutazona (derivat hidroxilat la unul din inelele benzenice), cu

proprietăţi antiinflamatorii şi de reţineri a sării şi a apei comune cu fenilbutazona şi

gama-hidroxifenilbutazona (derivat hidroxilat la catena laterală butirică), cu proprietăţi

uricozurice, majoritatea metaboliţilor eliminaţi urinar sunt glucuronoconjugaţi. Timpul de

înjumătăţire este de circa 56 ore pentru fenilbutazonă şi 12 ore pentru gama-

hidroxifenilbutazonă.

DOZE UZUALE

Fenilbutazona se administrează obişnuit pe cale orală. În cazurile acute se

recomandă, în primele 1-2 zile, 600-800 mg/zi, dar dozele uzuale sunt de 200-400 mg/zi

(200 g la mese sau cu un pahar cu lapte). Tratamentul nu trebuie să depăşească 10

zile. În situaţii de excepţie se pot administra cronic, cu prudenţă doze de 200mg/zi.

La nevoie se injectează intramuscular profund 600 mg (efectul se instalează lent în 6-7

ore). Există şi preparate pentru uz local - de exemplu unguent 4%. La copii (mai mari

de 6 ani) se administrează oral 5 mg/kg şi /zi (se poate creşte până la 10 mg).

Principalele indicaţii sunt artrita gutoasă acută, spondilartrita anchilozantă, poliartrita

reumatoidică. Este de ales în bolile reumatice severe, pentru combaterea episoadelor

acute. Folosire împotriva durerilor reumatice banal nu este recomandabilă. O altă

indicaţie este flebita superficială.

REACŢII ADVERSE

Este un medicament greu de suportat. Reacţiile adverse sunt frecvente şi

determină oprirea tratamentului în 10-15 % din cazuri. Bolnavii se plâng deseori de

neplăcere epigastrică, pirozis gastralgii, greaţă şi vomă, diaree, tulburări dispeptice

diverse. Sângerările oculte sunt curente, dar sângerările masive rare. Relativ rar se

dezvoltă ulcerul gastric; riscul activării bolii ulceroase latente este mare. La bolnavii cu

deficit de pompă cardiacă poate apărea decompensarea. Ocazional survin cefalee,

ameţeli, nervozitate, insomnie, rareori stare depresivă. Au fost semnalate cazuri rare de

leucopenie, trombocitopenie, anemie plastică, agranulocitoză, pancitopenie. A fost scris

un „sindrom pulmonar acut”, grav, cu dispnee, febră, opacităţi radiografice şi

eozinofilie, care survine rareori, în cursul tratamentului îndelungat.

28

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Fenilbutazona nu trebuie utilizată la persoanele în vârstă, din cauza

riscului, mult crescut de reacţii adverse.

Utilizarea este strict în caz de antecedente alergice la orice compus din

grupa pirazolonelor şi pirazolidinelor sau la cei cu antecedente de agranulocitoză.

Nu trebuie asociată cu alte antireumatice puternic active şi cu săruri de aur,

din cauza frecvenţei sporite a reacţiilor adverse. Administrarea simultană de

fenilbutazonă şi anticoagulante cumarinice (trombostop) poate fi cauză de accidente

hemoragice. La fel asocierea cu sulfamidele antidiabetice impune prudenţă, din cauza

riscului de reacţii hipoglicemice (prin deplasarea moleculelor sulfamidelor de pe

proteine, inhibarea metabolizării şi micşorarea eliminării renale). Administrarea în

timpul tratamentului cu digitoxină determină micşorarea nivelului plasmatic.

Asocierea fenitoinei poate determina fenomene toxice datorită inhibării

eliminării antiepilepticului.

2.4.ACIZII INDOLACETINICI

INDOMETACINA (indometacina, amuno, indocin, metindol)

Este un derivat de acid indolacetin foarte activ ca antiinflamator. Prin

potenţa sa mare se situează pe primele locuri între medicamentele antiinflamatorii în

combaterea diferitelor tipuri de inflamaţii congestiv-exudative experimentale (eritem

prin ultraviolete, edem carrageninic); de asemenea, este inhibitor activ al inflamaţiei

granulomatoase (granuloame prin perete de vată).

Efectul analgezic este de intensitate moderată, dar potenţa este mai mare în

comparaţie cu alte medicamente antiinflamatorii; potenţa efectului antipiretic este de

asemenea mare.

Clinic este un antiinflamator cu acţiune marcată, eficace în artrita acută

gutoasă, în poliartrita reumatoidă şi în alte boli reumatice inflamatorii. Dozele

terapeutice mici, care sunt bine suportate, au o eficacitate asemănătoare sau ceva mai

mare decât cea a acidului acetilsalicilic; potenţa este de 10-40 ori mai mare.

29

BIODISPONIBILITATE

Indometacina se absoarbe bine când este administrată per os sau rectal,

disponibilitatea sistematică pentru cele 2 căi fiind de 98%, respectiv 80%. Concentraţia

plasmatică este maximă la 1-2 ore de la administrarea orală, ceva mai târziu când se

introduce în supozitoare rectale. Concentraţiile terapeutice în plasmă sunt de 0,3-3

mg/ml; reacţiile adverse sunt frecvente la concentraţii ce depăşesc 5 mg/ml. Volumul

de distribuţie mediu este de 0,26 l/kg. Pătrunde în lichidul sinovial, unde realizează

o concentraţie de 25% faţă de cea plasmatică. Indometacina este metabolizată în

proporţie de 80% prin O-demetilare, N-dezacilare şi glucoronoconjugare, formând

metaboliţi inactivi, care se elimină prin bilă şi urină. Derivaţii conjugaţi intră în parte

în ciclul enterohepatic. Între 10 şi 20 % din medicamente se elimină neschimbat prin

urină. Clearance-ul indometacinei este de 2 ml/min şi kg, iar timpul de înjumătăţire

mediu este de 2,4 ore (mai mult la nou-născuţi şi prematuri).

DOZE UZUALE

Se administrează oral, dozele uzate fiind de 75-150 mg / zi, fracţionat în 3

prize la mese. Se poate administra şi pe cale renală, în aceleaşi doze (provoacă uneori

iritaţie locală). Principalele indicaţii sunt poliartrita reumatoidă, osteoartroza, spondilita

anchilopoietică, artrita psoriazică, artrita gutoasă, pseudoguta. În poliartrita reumatoidă

rezultatele sunt asemănătoare celor obţinute prin fenilbutazona.

Uneori este posibilă şi avantajoasă administrarea unei singure doze în 24 ore,

seara la culcare, aceasta permiţând liniştirea durerii, un somn bun peste noapte şi

reducerea redorii matinale. Alte indicaţii sunt bursitele, tendinţele sinovite, capsulitele,

entorsele, şi întinderile musculare, reacţiile infamatorii postintervenţii chirurgicale

stomatologice, inflamaţiile după manevrele sau intervenţiile chirurgicale generale şi

ortopedice. Indometacina este eficace şi pentru combaterea stărilor febrile. Poate linişti

durerea în dismenoree şi poate preveni naşterea prematură -se administrează câte 25

mg de 4 ori /zi, timp de 2 zile. La nou- născuţii cu persistenţa canalului arterial şi

fenomene de insuficienţă cardiacă , administrarea de 2 mg /kg şi zi, timp de două zile,

favorizează uneori închiderea canalului. În sindromul Bartter efectele sunt de multe ori

bune, dar tratamentul îndelungat este deseori greu de suportat.

30

REACŢII ADEVERSE

Indometacina provoacă reacţii adverse la 10-45% din bolnavi, 10-15% fiind

nevoiţi să întrerupă tratamentul. În general dozele mici -75 mg / zi -sunt bine suportate,

dar intensitatea şi frecvenţa reacţiilor adverse creşte mult când se depăşeşte 150 mg/

zi. Tulburările digestive - jenă epigastrică, dureri abdominale, greaţă, vomă, diaree, sau

constipaţie - sunt cele mai obişnuite. Mulţi bolnavi se plâng de cefalee, care poate

apărea încă de la începutul tratamentului, îndeosebi când se utilizează doze mari.

Durerea este localizată mai ales frontal, este pulsabilă, mai supărătoare dimineaţa şi

rebelă la tratament. Patogenia cefaleei este probabil vasomotorie. Uneori se

supraadaugă ameţeli şi stare confunzibilă.

Erupţiile urticariene sunt relativ frecvente. Există posibilitatea de reacţii

anafilactoide la persoanele cu hipersensibilitate, fenomen încrucişat pentru

indometacina, salicitaţi şi alte inflamatorii inhibitoare ale ciclooxigenazei. Uneori se

produce înceţoşarea vederii sau apar dureri orbitoare sau preorbitoare. Opacităţile

corneene şi alterări retiniene, descrise la unii bolnavi cu poliartrită reumatoidă trataţi

timp de câţiva ani cu indometacină, nu au putut fi corelate, cert cu administrarea

medicamentului, este recomandabil ca în condiţiile folosirii cronice a indometacinei să

se efectueze periodic controlul oftalmologic.

Indometacina trebuie utilizată cu multă prudenţă sau evitată la bătrâni, copii

şi în timpul sarcinii. Ulcerul evolutiv şi antecedentele de leziuni gastrointestinale,

alergia şi hipersensibilitatea la indometacină şi salicilaţi reprezintă contraindicaţii.

Medicamentul trebuie folosit cu precauţie la bolnavii cu tulburări psihice, epilepsie,

sau parkinsonism deoarece poate agrava aceste afecţiuni. Prezenţa bolilor infecţioase

impune prudenţă şi acoperirea cu antibiotice sau chimioterapice. Alte interacţiuni , câte

o dată relevante clinic, constau în micşorarea efectului hipotensiv şi natriuretric al

furosemidului de către indometacină, scăderea eficacităţii propranololului ca

antihipertansiv, posibilitatea dezvoltării insuficienţei renale când se asociază cu

triamterenul, creşterea riscului reacţiilor toxice la sărurile de litiu (măreşte concentraţia

plasmatică a litiului datorită inhibării eliminării sării urinare). Probenecidul, micşorează

excreţia renală a indometacinei.

31

SULINDACUL (sulindacul, arthrocine, clinorin, sindac), analogul inden al

indometacinei, are ½ din potenţa acesteia ca antiinflamator analgezic şi antipiretic, în

condiţii experimentale. La bolnavii cu poliartrită reumatoidă a dovedit o eficacitate

egală sau ceva mai mare decât a acidului acetilsalicilic. Dozele considerate drept

echiactive ca antiinflamatorii sunt 400 mg sulindac, 125mg indometacină 400-600 mg

fenilbutazonă şi 4g acid acetilsalicilic.

BIODISPONIBILITATE

Sulindacul este transformat de către flora intestinală şi la nivelul ficatului

într-un metabolic sulfidic activ, responsabil de activitate biologică.. După administrarea

orală are o biodisponibilitate de 96%. Se elimină prin urină şi prin scaun (intră în

circulaţia enterohepatică). Timpul de înjumătăţire al sulindacului sulfuric este de circa 7

ore, cel al compusului sulfidic este de 15 ore. Epurarea lentă face posibilă

administrarea a 2 prize /zi .

DOZARE

Se administrează oral obişnuit 100 mg dimineaţa şi seara, crescând, la nevoie

până la cel mult 400 mg /zi.

Poate fi introdus în supozitoare rectale.

Este indicat în artroze, diferite manifestări de reumatism extraarticular,

poliartrită, reumatoidă, spondilartrită anchilopoetică.

REACŢII ADVERSE

Este mai bine suportată decât indometacina . Provoacă relativ frecvente

dureri abdominale, fenomene dispeptice, greaţă vomă, constipaţie sau diaree.

Ulceraţiile şi sângerările digestive sunt mai rare. Bolnavii se plâng uneori de ameţeli,

cefalee, somnolenţă sau insomnie. Rareori survin erupţii cutanate, prurit stomatică. Au

fost semnalate câteva cazuri de sindrom Stevens - Jonshon, trombocitopenie marcată,

agranulocitoză. Sunt posibile reacţii de hipersensibilitate comune sau sulindac salicilaţi

şi alte inflamatorii nesteroidiene.

CONTRAINDICAŢII

Sulindacul este contra indicat la bolnavii cu alergie sau hipersensibilitate la

antiinflamatorii nesteroidiene şi la cei cu ulcer activ, antecedentele ulceroase impun

prudenţă. Folosirea la femeile însărcinate şi la copii trebuie evitată.

32

KETOROLACUL

(keterolac, ketorolac trometamol, ketorol, ketrodol, toradol, toratex)

Este un derivat de acid pirolitincarboxilic înrudit cu indometacina. Are proprietăţi

analgezice antipiretice şi antiinflamatorii. Pe cale sistematică , este eficace îndeosebi ca

analgezic. Topic este un antiinflamator activ la nivelul ochiului.

BIODISPONIBILITATE

Se absoarbe bine din intestin şi de la locul injectării intramusculare. Biodisponibilitatea

după administrarea orală este de circa 80%. Se leagă de proteinele plasmatice în

proporţie de 99 %. Este epurat atât prin metabolizare, cât şi prin eliminarea renală.

Timpul de înjumătăţire este de 4-6 ore, mai mult la bătrâni (6-7ore) şi în insuficienţa

renală (9-10 ore).

DOZE

Este indicat ca analgezic, mai ales pentru combaterea durerii postoperatorii. Se

injectează intramuscular, iniţial 10 mg, apoi câte 10-30 mg la 4-6 ore, fără a depăşi 90

mg /zi ( mai puţin -60 mg- la vârstnici) şi 2zile de tratament. Se poate continua apoi pe

cale orală, câte 10 mg la 4-6 ore, fără a depăşi 40 mg /zi şi 7-10 zile de tratament.

Poate fi folosit şi în soluţii oftalmice. Pentru tratamentul conjunctivitei alergice şi

profilaxia inflamaţiei oculare după intervenţiile pentru cataractă.

REACŢII ADVERSE ŞI CONTRAINDICAŢII

Provoacă uneori ameţeli, somnolenţă cefalee, greaţă, dureri abdominale. Injecţia

intramusculară este dureroasă. Au fost semnalate şi reacţii adverse severe mai

frecvente pentru dozele mari şi tratamentul îndelungat: ulceraţii şi sângerări

gastrointestinale, reacţii alergice inclusiv sub tratament anticoagulant, la persoanele

alergice sau cu intoleranţă la antiinflamatorii nesteroidiene, la renali şi la hepatici. Nu

se administrează în timpul sarcinii şi alăptării.

2.5. ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE DIN GRUPA

ACIZILOR ARIL ALIFATICI

IBUPROFENUL

Are proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice, cu o potenţă mai mare decât acidul

33

acetilsalicilic, dar ceva mai mică decât indometacina şi fenilbutazona.

BIODISPONIBILITATE

Efectul este rapid şi de scurtă durată, 99% de proteinele plasmatice, este

epurat în majoritate prin metabolizare: are un timp de înjumătăţire de 1-2 ore. Se

utilizează ca antireumatic, cu o eficacitate asemănătoare sau ceva mai mare decât cea a

acidului acetilsalicilic. În inflamaţiile acute se administrează câteva zile 1-2g/zi (în 3

prize la mese): doza de întreţinere, obişnuită este de 600 mg/zi.

REACŢII ADVERSE ŞI CONTRAINDICAŢII

Este mai bine suportată decât indometacina dar reacţiile adverse sunt relativ

frecvente -îndeosebi iritaţie gastrică, chiar ulceraţii sau sângerări, mai rar nervozitate,

ameţeli, tinitus, retenţie hidrosalină, erupţii urticariene, tulburări ale hematopoizei.

Ibuprofenul se administrează oral, doza obişnuită fiind de 1,2g/zi, în trei prize. Poate fi

introdus rectal, sub formă de supozitoare. Poate fi util pentru calmarea dismenoreei şi

pentru împiedicarea naşterii premature. Ibuprofenul este contraindicat la bolnavii cu

ulcer în evoluţie şi la cei cu alergie specifică. Nu trebuie folosit la copii şi în timpul

sarcinii. Dacă apar tulburări de vedere sub tratament trebuie efectuat un examen

oftalmologic complet.

FLURBIPROFENUL (cebutid, froben)

Este un derivat arilpropionic şi antipiretic activ: este recomandat în

afecţiunile reumatice, la început 300 mg/zi apoi 150/200 mg/zi, (în 3 prize). Este

contraindicat la bolnavii cu ulcer în evoluţie şi la cei cu insuficienţă hepatică sau

renale avansate.

KETOPRFENUL (ketoprofen, profenid, fastum, flexen, ketonal)

Este un acid arilpropionic, are efecte antiinflamatorii şi antipiretice marcate

cu o potenţă superioară indometacinei. Se absoarbe repede şi complet după

administrarea orală. Se fixează în proporţie de 99% de proteine plasmatice. Se

administrează oral 150-300 mg/zi, la nevoie intramuscular 100-200mg. Uneori este mai

avantajoasă introducerea rectală, câte 100 mg de 2 ori pe zi sau 100 mg la culcare

supozitoarele provoacă la unii bolnavi iritaţie locală. Frecvenţa în timpul sarcinii

trebuie evitată. Este necesară prudenţa în prezenţa insuficienţei renale avansate.

34

FENOPROFENUL (fenoprofen, fenopron, nalfon, nalgesic)

Este un acid ariloxarilpropionic, are acţiune asemănătoare ketoprofenului. Se

absoarbe din intestin în proporţie de 85%, se fixează mult la proteinele plasmatice

(99%), este epurat în majoritate prin metabolizare timpul de înjumătăţire este în jurul

a 2 ore. Fenoprofenul se administrează oral, câte 600 mg de 3-4 ori/zi; în accesul de

gută se poate creşte la 3-3,6 g zi. Reacţiile adverse, contraindicaţiile sunt cele obişnuite

atiinflamatoriilor nesteroidiene. Fenoprofenul asociat fenitoinei şi sulfamidelor le poate

creşte activitatea respectiv riscul reacţiilor adverse.

NAPROXEN

(naproxen, , proxen, reuxen)

Este un derivat policicloaromatic de acid propionic, este antiinflamator activ.

Absorbţia rectală este bună. Se administrează oral sau intrarectal, în supozitoare, câte

250 de mg dimineaţa şi seara, fiind indicat în diferite afecţiuni reumatice articulare.

Poate fi util în dismenoree şi pentru împiedicarea naşterii premature. Provoacă frecvent

efecte nedorite, mai ales când se administrează timp îndelungat. Asocierea cu

anticoagulante cumarinice şi sulfamide implică grija în dozarea acestora, din cauza

timpului sporit de accidente toxice.

ACIDUL TIAPROFENIC (tiaprofenic acid, surgam)

Este un alt derivat de acid propionic, folosit pentru calmarea durerii şi

atenuarea inflamaţiei în diferite boli reumatismale. Se administrează oral 600 mg/zi. La

nevoie se injectează intramuscular. Efectele nedorite sunt cele obişnuite

antiinflamatoriilor nesteroidiene. Provoacă unele fenomene de iritaţie urinală, care

obligă la oprirea tratamenului..

DICLOFENAC

(diclofenac, almiral, artex, diclofen, tratul,reumavek, vurdon)

Este un antiinflamator deosebit de eficace experimental. Se absoarbe repede

şi complet din tubul digestiv. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 1-2 ore dar

medicamentul se menţine mai mult în lichidul sinovial. Este metabolizat în mare parte,

prin hidroxilare şi glucuronoconjugare. Se administrează obişnuit pe cale orală, la

început sau pentru tratamente de scurtă durată 150 mg/zi. Este indicat în poliartrita

35

reumatoidă, criză de gută, dureri după extracţii dentare, inflamaţii dureroase în sfera

genitală. Este mai bine suportat ca indometacina.

Diclofenacul este contraindicat la bolnavii de ulcer şi la cei cu alergie

specifică sau reacţii de hipersensibilitate. Diclofenacul nu prezintă interacţiuni de ordin

farmacocinetic. Nu se asociază tratamentului cu litiu, deoarece îi creşte concentraţia

plasmatică şi riscul reacţiilor toxice.

ALCLOFENAC (alclofenac, mervan)

Este un alt antiinflamator nesteroidian activ, cu eficacitate clinică

comparabilă celei indometacinei, ceva mai bine de suportat ca aceasta. Este considerat

a avea o acţiune specifică în poliartrita reumatoidă, care îl apropie de penicilamină şi

sărurile de aur.

2.6. FENAMAŢII

Grupa fenamaţilor cuprinde o serie de acizi antranilici cu proprietăţi

antiinflamatorii utilizaţi în boala reumatică.

ACIDUL FLUFENAMIC (flufenamic acid, arlef)

Este un antiinflamator şi antipiretic cu potenţă mare în condiţii

experimentale. Efectul analgezic este comparativ slab. Se absoarbe lent, realizând

concentraţia plasmatică maximă după 6 ore de la administrarea orală.

Se administrează oral, doza obişnuită fiind de 600 mg/zi. Nu se

administrează în timpul sarcinii şi la copiii mai mici de 14 ani. Potenţarea

anticoagulantelor ca şi alte interacţiuni medicamentoase, sunt cele cunoscute pentru

antiinflamatoriile nesteroidiene.

ACIDUL MEFENAMIC (mefenamic acid, vidan)

Are efect antiinflamator, analgezic şi antipiretic moderat. Este utilizat în

diferite afecţiuni reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice dentare şi

pentru combaterea febrei. Este contraindicat la ulceroşi sau în prezenţa bolii

inflamatorii a intestinului şi la astmatici. Creşte riscul hemoragic al anticoagulantelor.

36

ACIDUL NIFLUMIC

( nifluril, novopone).

Este alt fenamat antiinflamator şi analgezic. Se utilizează în afecţiuni reumatice,

articulare şi extraarticulare, gută, dureri traumatice. Doza uzuală este de 250 mg de 3

ori/zi. Tratamentul îndelungat poate afecta funcţia renală, funcţia hepatică şi sângele.

Este contraindicat la persoanele bolnave de ulcer, în timpul sarcinii. Potenţează efectul

anticoagulantelor.

2.7. OXICAMII

PIROXICAM (piroxicam, flamexin)

Este un acid enolic benzotiazincarboxamidic. Împiedică sinteza

prostaglandinelor. După administrarea orală se absoarbe din stomac şi intestin în 1-2

ore. Se administrează oral, piroxicamul este relativ bine suportat. Sângerările sunt mai

rare decât pentru acidul acetilsalicilic. Se recomandă evitarea în timpul sarcinii şi la

copii. Administrarea la bolnavii cu antecedente ulceroase compune un control strict.

Piroxicamul asociat anticuagulantelor cumarinice , determină uneori creşterea efectului

acestora. Nu modifică echilibrul glicemic la bolnavii sub tratament cu sulfamide

antidiabetice. Creşte toxicitatea litiului.

TENOXICAM (tenoxicam, neo-endusix, tilcotil).

Are proprietăţi asemănătoare piroxicamului. Este antiinflamator activ

analgezic, antipiretic şi antiagregant plachetar. Inhibă marcat ciclooxigeneza, de

asemenea împedică formarea de oxigen activ în ţesutul inflamat.

BIODISPONIBILITATE

Administrat oral se absoarbe complet, pentru calea rectală se absoarbe în

proporţie de 80%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99% , pătrunde

37

bine dar relativ lent, în lichidul sinovial. Este metabolizat aproape în întregime cu un

timp de înjumătăţire mediu de 72 de ore. În cazul administrării orale a 20mg o dată/zi,

concentraţia plasmatică constantă, de 10-15ug/ml, se obţine după 10-15 zile de

tratament.

INDICAŢII

Tenoxicamul este indicat în afecţiune reumatice articulare -artrită reumatoidă,

osteoartrită, artrită, spondilită anchilozantă şi în afecţiuni reumatice extraarticulare.

Tendinite, bursite, periartrite. De asemenea poate fi eficace în gută.

DOZARE

Doza uzuală este de 20mg odată/zi, oral şi rectal (în supozitoare). La nevoie, se

începe cu 20mg injectate intravenos sau intramuscular odată/zi timp de 2zile,

continuând cu calea orală sau rectală. Pentru tratamentul prelungit se foloseşte doze de

10mg odată/zi. În criza de gută se administrează 40mg odată/zi oral sau rectal, timp

de 2 zile, apoi 20mg/zi încă 5 zile.

REACŢII ADVERSE

Tenoxicamul este bine suportat. Frecvenţa reacţiilor adverse este de 12-13% dar

acestea sunt obişnuit uşoare şi trecătoare. Se pot produce: epigastralgii, greaţă, diaree

sau constipaţie (cu o frecvenţă de circa 11%), ameţeli cefalee (3%), erupţii cutanate şi

prurit, creşterea creatinemiei şi enzimelor hepatice (1-2%).

CONTRAINDICAŢII

Tenoxicamul este contraindicat la persoanele cu hipersensibilitate, inclusiv la salicitaţi

şi alte antiinflamatorii, la ulceroşi şi la renali. Asocierea cu anticoagulante sau

antibiotice orale obligă la supravegherea renală.

MELOXICAM (Movalis)

BIODISPONIBILITATE

La doze repetate picul seric se realizează în 4-5ore. Absorţia este puţin influenţata de alimente.

Biotransformare în ficat în doi metaboliţi inactivi. Eliminare prin urină şi fecale. Inhibă COX-

2 mai intens decât COX-1 in vitro şi nu interferă cu agregarea trombocitelor.

38

REACŢII ADVERSE

Diaree,dispepsie,greaţă, creşterea transaminazelor, eritem multiform, efect protrombotic,

rar perforaţii gastrointestinale, ulceraţii, sângerări.

COTRAINDICAŢII

Sarcină.

INTERACŢIUNI

Colestiramina creşte eliminarea meloxicamului. Meloxicam creşte concentraţia litiului şi

scade efectul inhibitor ACE. Nu interacţionează cu cimetidina, digoxin, furosemid, metotrexat.

DOZE UZUALE

Se administrează obişnuit pe cale orală, iniţial 7,5mg /zi. Se poate creşte la 15mg.

39

Capitolul III

MEDICAMENTE ANALGEZICE ANTIPIRETICE ŞI

ANTIINFLAMATORII NESTOROIDENE ÎNREGISTRATE ÎN ROMÂNIA

ANALGEZICE - ANTIPIRETICE

Acid acetilsalicilic -Acid acetilsalicilic cpr. 100mg,300mg,500mg

-Acid acetilsalicilic tamponat cpr. 500mg

-Alka –Seltzer cpr. Ef. 500mg

-Europirin cpr. 500mg

-Upsarin cpr. Ef. 325mg,500mg

-Aspirin C Bayer cpr. Ef. 500mg

METAMIZOL -Algocalmin cpr. 500mg , fiole 1g/2ml,supoz. 300mg,1g

-Analgin cpr. 500mg

-Novocalmin cpr. 500mg

PARACETAMOL -Paracetamol cpr. 500mg,supoz. 125mg, 250mg

-Paracetamol cpr. mastic. 80mg

-Panadol cpr. 500mg,susp.int.120mg/5,pulb.int.240mg

-Eferalgan cpr. Ef. 500mg, pulb.Ef.80mg,150mg,

supoz.80mg, 150mg,300mg,600mg

PROPIFENAZONĂ -Propifenazonă supoz. 100 mg,200mg, 300mg

-Propifenazonă cps. 100mg, 300mg

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

ACID NIFLUMIC -Nifluril cps.250mg,cremă 3%

ACID MEFENAMIC

FENILBUTAZONA - Fenilbutazona supoz.250mg,ung.4%

IBUPROFEN - Paduden cps.200mg

- Paduden ret.cpr.ret. 300mg

40

- Nurofen cpr.200mg,400mg,sirop100mg/5ml,gel 5%

- Marcofen sirop100mg/5ml,cps.ret.400mg

INDOMETACIN - Indometacin cps25mg,50mg,supoz.50mg,ung.4%

KETOPROFEN - Fastum gel 2,5%

- Profenid cps.50mg,cpr.filmate ret.200mg,gel2,5%,

flac. inj.125mg/5ml

- Ketonal forte cpr.filmate 100mg

- Ketonal ret.cps.filmate 150mg

- Ketonal fiole 100mg/2ml,supoz.100mg

KETOROLAC - Ketorol cpr.10mg,30mg

NIMESULID - Aulin- draj., plic.

- Nimesil plic.

- Nimesulid

PIROXICAM - Piroxicam cpr.20mg,40mg,gel3%,supoz.20mg,40mg

- Flamexin cps.20mg

- Hotemin cps.10mg

- Feldene cps.10mg,fiole 20mg/1ml,gel 0,5%

TENOXICAM - Neo-Endusix cpr.filmate20mg,flac.inj.20mg

- Tilcotil cpr. 20mg,supoz.20mg,flac.inj.20mg

41

CONCLUZII

Bolile reumatismale sunt printre cele mai raspandite în lume şi reprezintă principala cauză

de invaliditate. Aceste boli se situeaza inaintea celor cardiovasculare, numarul fiind de peste 250.

Reumatismul defineste afectiuni diverse, caracterizate prin dureri ale aparatului locomotor

sau ale uneia sau mai multor articulatii. Oricine sufera de dureri articulare din cand in cand, dar

cei care au reumatism degenerativ (artroza, osteoartrita) sufera aproape zilnic, iar pe termen lung

pot prezenta deformari articulare invalidante. Boala afecteaza 85% din cei cu varsta peste 70 de

ani. Simptomele reumatismului degenerativ sunt usoare si boala poate fi descoperita intamplator,

cu ocazia unui examen radiologic. Alteori, simptomele sunt atat de severe, inca bolnavul nu mai

poate efectua nici cele mai simple activitati.

Principalele boli reumatismale sunt structurate in boli inflamatorii, respectiv boli

sistemice si boli reumatismale degenerative. Printre acestea, poliartrita reumatoida este una

diuntre cele mai frecvente si afecteaza 1-1,2% din populatie. De curand pentru evidentierea

acesteia s-a pus la punct un test cu ajutorul caruia s-a determinat un anumit tip de anticorpi in

sange. Deocamdata, acest test se efectueaza la Bucuresti, Cluj si Iasi si duce la o diagnosticare

precoce a bolii si, implicit, la instituirea tratamentului adecvat. Din pacate, intre momentul

diagnosticarii si aparitia primelor simptome de boala, care se manifesta prin dureri, trece foarte

mult timp si in acesta perioada se temporizeaza si instituirea unei terapii adecvate. Terapia ar

trebui sa fie inca de la inceput una agresiva si nu una de incercare cu antiinflamatoare.

Recent, s-au facut progrese semnificative in cunoasterea bolilor reumatice, care au deschis

perspective terapeutice noi in controlul simptomatologic, evolutiei si prognosticul acestora.

Exita mai multe medicamente simptomatice care se pot folosi in reumatism, dar trebuie

subliniat faptul ca acestea nu vindeca boala si au efecte secundare, de aceea este necesar ca

acestea sa fie folosite cu prudenta.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) – aspirina, indometacin, diclofenac, ketotifen –

reduc durerea si inflamatia. Problema este ca, in general, pentru a se obtine efectul dorit, sunt

necesare doze mari, la care apar efecte secundare nedorite.

42

BIBLIOGRAFIE

Valentin Stroescu- Bazele farmacologice ale practicii medicale,

Ediţia a VI a, Editura Medicală, 1998

D. Dobrescu- Farmacoterapie, Vol. I, Editura Medicală, 1989

D. Dobrescu- Farmacoterapie, Vol. II, Editura Medicală, 1989

Memo Med, Editura Minescu 2013

Agenda Medicală – Editura Medicală, 2006

43