analgezice opioide xp

Post on 09-Apr-2018

219 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    1/19

    -acioneaz asupra SNC, favoriznd procesele care controleaz durerea

    Opiul este sucul care se obine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelornc verzi se obine un lichid alb lptos care se ntreste n timp n contact cu aerul; conine:

    se clasific n 2 grupe mari: 1. Derivai de fenantren

    2. Derivai de izochinolin

    Analgezice opioide

    1. Derivai de fenantren

    OHO OH

    N

    CH3

    OH3CO OH

    N

    CH3

    Morfina Codeina

    OH3COOCH3

    N

    CH3

    Tebaina

    1

    2

    3 4 56

    7

    8

    910

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    OO O

    N

    CH3

    C

    O

    CH3C

    O

    H3CHeroina

    1

    2

    3 4 56

    8910

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    (Paramorfina) (Diacetilmorfina)

    75 %

    -rsini-gume

    -zaharuri-acizi organici-substante minerale

    -morfina (10-12 % -tebaina (0.4 %)-codeina ( 0.3 %) -narceina (0.2 %)-papaverina (0.8 %) -noscapina (5 %)

    25%

    alcaloizi

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    2/19

    Morfina-are o aciune complex asupra SNC, deprimnd unele

    zone i stimulnd altele

    -actiunea analgezic este nsoiti de nlturarea reaciilor

    psihice i afective

    -efectul analgezic apare dup15 minute i este maxim n

    60-90 de minute i dureaz 4-6 ore

    -are aciune euforizant

    -poate determina somnolen

    -deprimarea respiraiei (rrirea miscrilor respiratorii)-deprimarea centrului bulbar al tusei

    -excitant al centrului bulbar al vomei

    -are o aciune anticolinesterazic (produce bradicardie,

    creterea sudoraiei, vasodilataie tegumentar)

    -acioneaz asupra aparatului cardiovascular:

    -la doze mici produce bradicardie frmodificarea presiunii arteriale

    -la doze mari produce hipotensiune

    -are o aciune spasmogen asupra musculaturii netede

    -stimuleaz nucleul parasimpatic al nervului oculomotor

    (mioz = micsorarea excesiv a pupilei); este un simptom

    caracteristic pentru morfinomani

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    3/19

    -la anumite doze, efectul deprimant

    este precedat de dorina de a lua dinnou medicamentul (morfinism)

    -produce toleran (pentru a produceacelai efect cantitile devin din ce nce mai mari)

    -administrarea repetat a narcoticelordetermin o intoxicare cronic,dependen psihici fizic fa denarcotic (adicie)-ntreruperea brusc a narcoticului saula administrarea unui antagonist (care

    deplaseaz opioidul de pe receptoriispecifici) apare sindromul de

    abstinen-debutul se manifest prin anxietate,

    secretie nazali lacrimal, midriaz-apoi bolnavul devine agitat, apar durerimusculare, tahicardie, hipertensiune

    arterial,crampe abdominale, vom, diaree,

    frisoane, sudoraie excesiv-simptomele se atenueaz progresiv idispar dupa aproximativ 7-10 zile

    Utilizri-opioidele sunt indicate ca

    analgezice (numai n cazul n

    care alte analgezice nu au fost

    eficace) n cazul neoplasmelor,

    arsuri, traumatisme, edem

    pulmonar acut, infarct miocardic

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    4/19

    Codeina-se gsete n cantiti mici n opium i de aceea se obine prin metilarea morfinei-metilarea se face n prezena unei sri cuaternare de amoniu (clorura de trimetil-fenilamoniu) pentruevita o metilare la azot

    -aciunea analgezic este de 10 ori mai slab dect a morfinei-aciune analgezic este maxim dup 60 minute i dureaz 2-4 ore-acioneaz asupra centrului respirator si cel al tusei, dar cu intensitate mult mai slab (de 3 ori maislab)-are aciune sedativ redus

    -nu produce euforie-la administrare ndelungat d dependen-constipaia i voma apar mult mai rar-poteneaz aciunea altor analgezice, cu care se asociaz-se asociaz cu expectorante sau sedative (Codenal)-se utilizeaz sub form de fosfat sau clorhidrat

    NO-Spalgin:paracetamol, clorhidrat de drotaverin, codeina fosfatPanadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat

    OO OH

    N

    CH3

    OH3CO OH

    N

    CH3

    MorfinaCodeina

    1

    2

    3 4 56

    7

    8

    910

    11

    12

    13

    14

    15

    16[C6H5N(CH3)3]C2H5O

    -

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    5/19

    Heroina (Diacetilmorfina)

    Prezinta liposolubilitate mare si trece usor bariera sange creier; este transformata in morfina in creier,

    actioneaza similar acesteia dar este cu mult mai toxica

    -este un narcotic puternic (doza echivalent la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg)-produce tolerana i adcie rapid-nu prezinta interes terapeutic

    OHO OH

    N

    CH3

    Morfina

    1

    2

    3 4 56

    7

    8

    910

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    OO O

    N

    CH3

    C

    O

    CH3C

    O

    H3CHeroina

    1

    2

    3 4 56

    8

    910

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    (Diacetilmorfina)

    (CH3CO)2O

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    6/19

    Mod de aciune al opioidelor

    -se fixeaz pe receptorii endorfinicice se gsesc n diferite zone ale

    creierului, n mduva spinrii i lanivelul tractului intestinal respectiv

    urogenital; creste concentraiaionilor de potasiu, un curent de ioni

    de potasiu, se produce o

    hiperpolarizare i scade gradul deexcitabilitate

    -scade influxul de ioni de calciu iscade activitatea sinaptic(transmiterea impulsului)

    -n funcie de tipurile de celulenevoase afectate se produce fie o

    deprimare fie o stimulare

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    7/19

    Relaii ntre structuri activitate fiziologic

    -un atom de azot teriar Norderivaii (N nesubstituit sunt mai puin activi)crete activitatea dac se nlocuiete metilul cu ali

    radicali alchil (alil, propil, -fenil-etil, ciclopropil-metil)-un atom de carbon cuaternar (C13)

    -o caten de 2 atomi de carbon (C15-C16) care separ atomul de azot teriar de

    atomul de carbon cuaternar

    OR

    1O

    R3

    N

    R2

    R412

    3 4 56

    7

    8

    910

    11

    12

    13

    14

    15

    16

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    8/19

    nlocuitori ai morfineiDerivai care conserv structura de fenantren

    a)nlocuirea grupei OH cu grupa carbonil

    Hidromorfon

    OHO OH

    N

    CH3

    Morfina Hidromorfon

    56

    7

    8

    9

    13

    14

    15

    16

    OHO O

    N

    CH3

    H2/Pd-

    Hidromorfonul este mai activ (mai solubil) dect morfina (de 7-8 ori), dar are durat de aciune mai scurt (2-3 ore)

    -efectele secundare sunt diminuate; dependena i eufomania se instaleaz mai greu dect la morfin

    -se folosete n tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilori fracturilor dureroase

    Hidrocodon-are proprieti analgezice i antitusive ca i codeina

    OH3CO OH

    N

    CH3

    Codeina

    H2/Pd

    OH3CO O

    N

    CH3

    Hidrocodon

    -

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    9/19

    b)nlocuirea grupei N-metil i introducerea grupei HO n poziia C14

    OHO OH

    N

    CH3

    1

    2

    3 4 56

    7

    89

    10

    11

    12

    13

    14

    15

    161

    2

    3 4 56

    7

    89

    10

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    R

    OHO OH

    N

    R= CH2 CH CH2Nalorfina

    OHO O

    N

    CH3

    Hidromorfon R= CH2 CH CH2Naxolona(Narcan)

    R

    OHO O

    N

    HO

    R= CH2

    Naltrexon

    Nalorfini Naloxona-analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei

    -sunt antagoniti endorfinici

    -sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaiei

    cu analgezice opioide,impiedicnd deprimarea respiratorie

    -se folosesc n cazurile de dependen cronic

    declaneaz sindromul de abstinen,

    dar reaciile sunt mai atenuate

    Mod de aciune:

    Se fixeaz pe receptorii endorfinici i i blocheaztemporar

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    10/19

    OHO OH

    N

    CH3

    HO

    N

    HO

    CH2

    Morfina

    H3CO

    N

    H3C

    1

    2

    3 4 56

    7

    8

    91011

    12

    13

    14

    15

    16

    Butorfanol3-hidroxi-N-metilmorfinan Racemetorfan

    HO

    N

    H3C

    N NH N N CH3

    H2/Pt Pt, 3000C CH3I

    H2/Pd

    I

    CH2CH3O MgCl

    CH2 OCH3

    N CH3

    CH2 OCH3

    N CH3

    H3CO

    N

    H3C

    H3CO

    NH3C

    H3CO

    NH3C

    H2PO4

    HO

    N

    H3C

    H

    Racemetorfan 3-hidroxi-N-metilmorfinan

    c) eliminarea ciclului furanic

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    11/19

    d)Transformarea ciclului ciclohexanic lateral n compui bicicliciBuprenorfina

    OH3CO OCH3

    N

    CH3

    Tebaina

    1

    2

    3 4 5 6

    7

    8

    910

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    (Paramorfina)

    CH2

    CH C

    O

    CH3

    OH3CO OCH3

    N

    CH3

    CCH3

    O1

    2

    3 4

    10

    11

    12

    13

    14

    OH3CO OCH3

    N

    CH3

    C

    OH

    CH3

    1

    3 4

    10

    11

    C

    CH3

    CH3

    CH3

    OH3CO

    OCH3

    N CH2

    C

    OH

    CH3

    10

    11

    1.

    2.

    3.

    BrCN

    H2O/HO-

    CH2Cl

    H2/PdH2O/H

    +

    Buprenorfina

    (H3C)3CMgCl

    C

    CH3

    CH3

    CH3OHO OCH3

    N CH2

    C

    OH

    CH3

    C

    CH3

    CH3

    CH3C

    CH3

    CH3

    CH3

    OH3CO OCH3

    N CH2

    C

    OH

    CH3

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    12/19

    OHO OH

    N

    CH3

    56

    7

    8

    9

    13

    14

    15

    16

    1

    2

    3 4

    10

    11

    7

    9

    16

    N

    HO

    O

    CH3

    HO

    1

    2

    34

    5

    10

    11

    13

    14

    8

    15

    Fortral

    CH2 CH C(CH3)2N

    HO

    H3C

    CH3

    Pentazocina

    N

    CH3

    N

    CH3

    CH3

    Cl N

    CH3

    CH3

    N

    CH3

    CH3

    CH3

    Cl

    CH3Cl 3000C CH3Cl

    H2/Pd

    CH2CH3O MgCl

    CH2 OCH3

    N CH3

    CH3

    H3C

    H3CO

    N

    H3C

    CH3

    H3C

    CH2 OCH3

    N CH3

    CH3H3C

    H

    NH

    H3CO

    H3C

    CH3 H2PO4

    H3CCH2ClCHC

    H3C

    H2CCH2CHC

    H3C

    H2CCH2CHCH

    3C

    ClH3C

    CH2ClCHCH3C+

    HCl

    Fortral

    Clorura de prenil

    NH

    HO

    H3C

    CH3CH2 CH C(CH3)2N

    HO

    H3C

    CH3

    e)Substane care conserv trei cicluri ale morfinei

    Pentazocina (Fortral, Talvin)

    -derivat de benzomorfan

    -se administrez intramusculari are efect analgezic asemntor morfinei(30 mg Pentazocina echivalent pentru 10 mg morfin)-risc moderat de adicie

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    13/19

    e)Substane care conserv ciclul piperidinei

    OHO OH

    N

    CH3

    56

    7

    8

    9

    13

    14

    15

    16

    1

    2

    3 4

    10

    11 7

    916

    1

    2

    3 4

    5

    10

    11 13 148

    15

    OH

    CH2

    O

    N

    OH

    CH3

    6

    Fentanil

    4

    1

    Petidina

    N

    H3C

    COOCH2CH3

    4

    1

    (Mialgin, Demerol)

    N

    CH2

    H N

    C

    O

    CH2CH3

    Fentanil-este folosit n tratamentul strilor de oc, prenarcoz (ca anestezic general)

    Fentanil

    4 1

    CH3CH2 C

    O

    Cl

    N CH2

    CH2 C6H5

    H

    NC6H5

    CO

    CH2CH3

    4 1

    N CH2 CH2 C6H5

    H

    NC6H5

    H

    4 1N CH2 CH2 C6H5NC6H5

    H2N C6H5

    N CH2 CH2 C6H5O

    CH2 CH2

    N

    CH2CH2

    CH2 CH2 C6H5

    C

    C

    O

    O

    EtO

    EtO

    EtONaH2O/ - EtOH

    -

    H2N

    CH2CH2 C6H5

    CH2 CH

    COOEt

    CH2 CH

    COOEt

    +

    [H]

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    14/19

    Petidina (Mialgin, Demerol) esterul etilic al acidului N-metil-4-fenilpiperidin-4-carboxilic

    Petidina

    N CH3

    COOCH2CH3

    4 1CH2

    CN

    H2C

    N

    H2C

    CH3

    H2C

    H2C

    Cl

    Cl

    NaNH2

    N CH3

    CN

    4 1

    CH3CH2OH

    H2SO4

    -produce analgezie i euforie similar morfinei, dar de durat mai scurt (2-3 ore)-deprimarea respiraiei este mai redus dect la morfin-nu deprim centrul tusei-poteneaz aciunea sedativelori hipnoticelor-relaxeaz mulsculatura neted (aciune spasmolitic)

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    15/19

    e)Substane care nu mai conin scheletul morfinei

    CH2CH3

    N

    CH3H3C

    CH3CHCH2

    CC

    O

    Metadona Dextropropoxifen

    CH2CH3C

    O

    N

    CH3H3C

    CH3CHCH2

    C

    O

    H3COHO

    CH2 NCH3

    CH3

    Tramadol

    CH2CH3

    N

    CH3H3C

    CH3CHCH2

    CC

    O C

    O

    CH3

    Levo- acetil-metadol(LAAM)

    6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptenon

    Metadona (Amidon, Fenadon)Metadona racemic a fost scindat cu ajutorul acidului (+) tartric sau camfor-bromosulfonic-izomerul (-) este de2 ori mai activ dect morfina ier cel (+) 1/20 din activitatea acesteia

    -izometadona (-) are si ea aciune analgezic dar izometadona (+) este lipsit de aciune analgezic dar are actiune antitusiv-are efect analgezic intens; potena egal cu cea a morfinei

    -produce sedare, euforie, deprimrespiraia, are actiune apastic, produce mioz-risc mare de dependen-sindromul de abstinen este mai lent dect la morfini se utilizeaz pentru a substitui morfina (sindrom mult mai grav)

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    16/19

    CH3 CH

    Cl

    CH2 N

    CH3

    CH3

    NH3C CH3

    CH3 CH CH2 Cl

    CH3 CH

    CH2

    NCH3

    CH3

    CH CN

    NaNH2

    N

    CH3H3C

    CH3CHCH2

    C

    CN

    +

    N

    CH3H3C

    CH2CH

    CCN

    CH3

    separareprinrecristalizare

    CH2CH3

    N

    CH3H3C

    CH3CHCH2

    C

    C

    O

    CH3CH2MgBr

    Metadona

    N

    CH3H3C

    CH2CH

    CC

    CH3

    O

    CH2CH3

    Izometadona

    (+)-

    (+)

    -

    CH CNCHO

    NaHSO3

    NaCN

    NaCN

    120-1500C

    CH

    CN

    OH

    SO3Na

    CH OHAlCl3

    CH Cl

    CuCN

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    17/19

    Dextropropoxifenul

    -efect analgezic slab (~ codeinei)

    -se folosete pentru cefalee, dureri reumatismale, alte dureri cronice

    -se asociaz cu alte analgezice-antipretice

    -efecte nedorite reduse (somnolen, grea, constipatie, etc)Tramadol (Tramal)

    O

    H3COHO

    CH2 NCH3

    CH3

    Br

    H3CO

    CH2O

    HN(CH3)2

    Mg

    eter

    O

    H2C N

    CH3

    CH3

    MgBr

    H3CO

    Tramadol

    r. Mannich

    -analgezic puternic

    -nu d dependen

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    18/19

  • 8/8/2019 Analgezice opioide xp

    19/19

    N

    CH3O

    CH3OCH2

    OCH3

    OCH3

    (0.8 %)Papaverina

    2. Derivai de izochinolin