analgesico - opioide

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  • 7/29/2019 ANALGESICO - OPIOIDE

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  • 7/29/2019 ANALGESICO - OPIOIDE

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    S . H . F e r r e i r a e t a l A p e r i p h e r a l o p l o i d - l i k e a n a l e i cN o c i c e p t i v e t e s tH y p e r a l g e s i a w a s m e a s u r e d b y o u r m o d i f i c a t i o n ( F e r r e i r a e ta l . , 1 9 7 8 ) o f t h e R a n d a l l - S e l i t t o ( R a n d a l l & S e l i t t o , 1 9 5 7 )t e s t . I n t h i s t e s t , a c o n s t a n t p r e s s u r e o f 2 0 m mHg i s a p p l i e dt o t h e r a t p a w a n d d i s c o n t i n u e d ( r e a c t i o n t i m e ) w h e n t h ea n i m a l e x h i b i t s a r e a c t i o n c h a r a c t e r i z e d b y t h e r e d u c t i o n o fe s c a p e m o v e m e n t s f o l l o w e d b y a n a l t e r a t i o n i n t h e r e s -p i r a t o r y f r e q u e n c y a n d t h e o n s e t o f a t y p i c a l s h i v e r i n g r e a c -t i o n .

    T h e i n t e n s i t y o f h y p e r a l g e s i a w a s q u a n t i f i e d a s t h ed i f f e r e n c e i n r e a c t i o n r e d u c t i o n t i m e ( A r e a c t i o n t i m e )o b t a i n e d b y s u b t r a c t i n g t h e v a l u e m e a s u r e d 2 o r 3 h a f t e ra d m i n i s t r a t i o n o f t h e h y p e r a l g e s i c s u b s t a n c e s f r o m t h e c o n t -r o l r e a c t i o n t i m e , m e a s u r e d p r i o r t o t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t h eh y p e r a l g e s i c s u b s t a n c e . H y p e r a l g e s i a w a s i n d u c e d i n t h e h i n dp a w s b y t h e i n t r a p l a n t a r ( i . p l . ) a d m i n i s t r a t i o n o f 1 0 0 o r3 0 0 f i g o f c a r r a g e e n i n , 1 0 0 n g o f p r o s t a g l a n d i n E 2 , 5 0 0 n g o fb r a d y k i n i n , 0 . 1 n g o f I L - 8 , 1 0 ; t g o f d o p a m i n e , 0 . 1 i . u . o fI L - 1 p o r 2 . 5 p g o f t u m o u r n e c r o s i s f a c t o r - a ( T N F - a ) , i n j e c t e di n 1 0 0 j l o f s a l i n e . T h e s e s u b s t a n c e s h a v e b e e n s h o w n t op r o d u c e q u a n t i t a t i v e l y e q u i v a l e n t l e v e l s o f h y p e r a l g e s i a . T h ei n v e s t i g a t o r w a s u n a w a r e o f t h e o r d e r o f d r u g t r e a t m e n t sa p p l i e d .O e d e m aT h e o e d e m a i n d u c e d b y t h e i . p l . i n j e c t i o n o f c a r r a g e e n i n ( 1 0 0a n d 3 0 0 p g ) w a s m e a s u r e d p l e t h y s m o g r a p h i c a l l y ( F e r r e i r a ,1 9 7 9 ) . O e d e m a f o r m a t i o n w a s d e f i n e d a s t h e d i f f e r e n c e i npaw v o l u m e ( j l ) m e a s u r e d b e f o r e a n d 2 o r 3 h a f t e r i . p l .c a r r a g e e n i n a d m i n i s t r a t i o n .E f f e c t o f S 1 4 0 8 0 o n t h e h y p e r t h e r m i a i n d u c e d b y t h ei n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f l i p o p o l y s a c c h a r i d e ( L P S )R e c t a l t e m p e r a t u r e w a s m e a s u r e d b y i n s e r t i n g a z t h e r m i s t o rp r o b e ( Y . S . I . n r . 4 0 1 ) 3 cm i n t o t h e r e c t u m . T h e a n i m a l s w e r eh e l d g e n t l y d u r i n g t h e t e m p e r a t u r e m e a s u r e m e n t s . T h i s p r o c e -d u r e w a s p e r f o r m e d a t l e a s t t w i c e , o n e d a y p r i o r t o t h ee x p e r i m e n t i n o r d e r t o m i n i m i z e p o s $ i b l e s t r e s s - i n d u c e d t e m -p e r a t u r e c h a n g e s . T h e e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d d u r i n g as i n g l e , o n e - d a y p e r i o d . B a s a l t e m p e r a t u r e w a s d e f i n e d b y r e -c o r d i n g f o u r m e a s u r e m e n t s t a k e n a t 3 0 m i n i n t e r v a l s , b e f o r e t h ea d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g s . T h e e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d i nt h e t h e r m o n e u t r a l z o n e f o r r a t s ( 2 8 1 C ) ( G o r d o n , 1 9 9 0 ) .P r e s e n t a t i o n o f t h e d a t a a n d a n a l y s i sT h e d o s e , r o u t e a n d t i m e o f a d m i n i s t r a t i o n o f e a c h s u b s t a n c ea r e i n d i c a t e d i n t h e f i g u r e l e g e n d s . T h e r e s u l t s a r e p r e s e n t e da s t h e mean s . e . m e a n a n d t h e s t a t i s t i c a l a n a l y s i s e m p l o y e di n d i c a t e d . N o s t a t i s t i c a l t e s t was a p p l i e d w h e n t h e d i f f e r e n c eb e t w e e n means was g r e a t e r t h a n t h r e e s . e . m e a n . S t a n d a r de r r o r s s m a l l e r t h a n t h e s y m b o l s u s e d a r e n o t s h o w n . Ao n e - w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e ( A N O V A ) was u s e d t o c o m p a r et h e c h a n g e s b e t w e e n d i f f e r e n t d o s e s o r t r e a t m e n t s . When as i g n i f i c a n t e f f e c t w a s i n d i c a t e d , c o m p a r i s o n s b e t w e e n i n d i v i d -u a l m e a n s w e r e s u b s e q u e n t l y t e s t e d u s i n g t h e B o n f e r r o n ip r o c e d u r e ( G r a p h P a d i n S t a t , v e r s i o n 1 . 0 ) . D i f f e r e n c e s w e r ec o n s i d e r e d t o b e s i g n i f i c a n t a t P < 0 . 0 5 . T h e E D 5 0 a n d 95%c o n f i d e n c e l i m i t s ( c . l . ) w e r e c a l c u l a t e d a c c o r d i n g t o L i t c h f i e l d& W i l c o x o n ( 1 9 4 9 ) .D r u g sU n l e s s o t h e r w i s e s t a t e d , t h e d r u g s w e r e d i l u t e d i n s t e r i l es a l i n e . T h e f o l l o w i n g d r u g s w e r e u s e d : c a r r a g e e n i n ( V i s c a r i nM a r i n e C o l l o i d s , U . S . A . ) , p r o s t a g l a n d i n E 2 ( U p j o h n ,U . S . A . ) , i n d o m e t h a c i n ( M e r c k , S h a r p & D o h m e , B r a z i l , d i s -s o l v e d i n T r i s - H C I b u f f e r , pH 8 . 2 ) , d i p y r o n e a n d c l o n i d i n eh y dr o c h l o r i d e ( B o e h r i n g e r I n g e l h e i m , G e r m a n y ) , m e t h y l e n eb l u e ( R e a g e n , B r a z i l ) , N G - m o n o m e t h y l - L - a r g i n i n e ( L -

    NMMA, W e i l c o m e , E n g l a n d ) , NorBNI ( n o r b i n a l t o r p h i m i n ed i h y d r o c h l o r i d e ) ( k i n d l y p r o v i d e d b y Dr K . R i c e , N I H ,U . S . A . ) , b e n z o y l - 6 d i h y d r o - 2 , 3 b e n z o t h i a z o l e ( S 1 4 0 8 0 , I n -s t i t u t d e R e c h e r e c h e s I n t e r n a t i o n a l e s S e r v i e r , F r a n c e , d i s -s o l v e d i n p e a n u t o i l f r o m S i g m a , U . S . A . ) , l i p o p o l y s a c c h a r i d e( L P S ) f r o m E . c o l i 0 1 1 1 : B 4 , d o p a m i n e ( 3 - h y d r o x y t y r a m i n eh y d r o c h l o r i d e ) a n d b r a d y k i n i n ( S i g m a , U . S . A . ) , y o h i m b i n eh y d r o c h l o r i d e a n d m o r p h i n e h y d r o c h l o r i d e ( M e r c k , G e r -m a n y ) , I L - 1 p , I L - 8 a n d TNFa ( N I B S C p r e p a r a t i o n s c o d e d8 6 / 6 8 0 , 8 9 / 5 2 0 a n d 8 7 / 6 5 0 r e s p e c t i v e l y ) , n a l o x o n e h y d r o -c h l o r i d e ( D u P o n t P h a r m a c e u t i c a l s , U . S . A . ) .R e s u l t sT h e e f f e c t o f o r a l a d n i n i s t r a t i o n o f S 1 4 0 8 0 o nh y p e r a l g e s i a a n d o e d e m a i n d u c e d b y t w o i n t r a p l a n t a ri n j e c t i o n s ( 1 0 0 j i g o r 3 0 0 f i g ) o f c a r r a g e e n i nO r a l p r e t r e a t m e n t w i t h S 1 4 0 8 0 , 1 0 - 4 0 m g k g - ' r e s u l t e d i nd o s e - d e p e n d e n t a n t i n o c i c e p t i o n f o r b o t h l o w d o s e s( E D 5 0 = 1 7 . 5 , c . l . 8 . 9 - 3 4 . 5 mg k g - ' ) a n d h i g h d o s e s( E D 5 0 = 4 1 . 0 , c . l . 1 4 . 2 - 1 1 8 . 4 mg k g - ' ) o f c a r r a g e e n i n ( F i g u r el a , b ; A NOVA, P < 0 . 0 0 0 1 ) .I n c o n t r a s t t o t h e a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o n c a r r a g e e n i n -i n d u c e d h y p e r a l g e s i a , S 1 4 0 8 0 i n d o s e s u p t o 8 0 m g k g ' h a dn o a n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n w h e n a s s e s s e d b y t h e t a i l f l i c km e t h o d ( r e s u l t s n o t s h o w n ) . T h i s m e t h o d d e t e c t s t h e c e n t r a le f f e c t o f a n t i n o c i c e p t i v e a g e n t s ( S m i t h , 1 9 6 5 ) . T h e r e w a s n os i g n i f i c a n t c o n c o m i t a n t e f f e c t o f S 1 4 0 8 0 o n t h e a c c o m p a n y -i n g o e d e m a ( F i g u r e l c , d ; A NOVA, P > 0 . 5 ) .A n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 o n v a r i o u s h y p e r a l g e s i cs t i m u l iI n t h i s s e r i e s o f e x p e r i m e n t s , S 1 4 0 8 0 w a s t e s t e d a g a i n s th y p e r a l g e s i c m e d i a t o r s r e p o r t e d t o b e r e l e a s e d b y c a r r a g e e n i ni n t h e r a t ( F e r r e i r a e t a l . , 1 9 7 8 ; 1 9 8 8 ; N a k a m u r a & F e r r e i r a ,1 9 8 7 ; C u n h a e t a l . , 1 9 9 1 ; 1 9 9 2 ) . F i g u r e 2 s h o w s t h a t t h e o r a la d m i n i s t r a t i o n o f S 1 4 0 8 0 p r o d u c e d d o s e - d e p e n d e n ta n t i n o c i c e p t i o n a f t e r t h e a p p l i c a t i o n o f p r o s t a g l a n d i n E 2( P G E 2 ) , d o p a m i n e , b r a d y k i n i n ( B K ) , t u m o u r n e c r o s i s f a c t o ra ( T N F - x ) o r t h e r e c o m b i n a n t i n t e r l e u k i n s - l p a n d 8 ( I L - l pa n d I L - 8 ) . C o n t r o l d o s e s f o r t h e h y p e r a l g e s i c s u b s t a n c e s w e r es e l e c t e d b a s e d o n p r e v i o u s e x p e r i m e n t s i n o r d e r t o p r o v i d e aq u a l i t a t i v e l y e q u i v a l e n t h y p e r a l g e s i c r e s p o n s e . T h e c o m -p a r i s o n s w e r e m a d e 3h a f t e r t h e c h a l l e n g e w h e n t h eh y p e r a l g e s i a i n d u c e d b y t h e v a r i o u s s u b s t a n c e s r e a c h e d ap l a t e a u .D u r a t i o n o f a n t i n o c i c e p t i o n f o l l o w i n g o r a l a d m i n i s t r a t i o no f S 1 4 0 8 0S 1 4 0 8 0 ( 4 0 m g k g - ' ) a d m i n i s t e r e d a t d i f f e r e n t t i m e s b e f o r et h e m e a s u r e m e n t o f h y p e r a l g e s i