analgesico - opioide

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  • 7/29/2019 ANALGESICO - OPIOIDE

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  • 7/29/2019 ANALGESICO - OPIOIDE

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    S . H . F e r r e i r a e t a l A p e r i p h e r a l o p l o i d - l i k e a n a l e i cN o c i c e p t i v e t e s tH y p e r a l g e s i a w a s m e a s u r e d b y o u r m o d i f i c a t i o n ( F e r r e i r a e ta l . , 1 9 7 8 ) o f t h e R a n d a l l - S e l i t t o ( R a n d a l l & S e l i t t o , 1 9 5 7 )t e s t . I n t h i s t e s t , a c o n s t a n t p r e s s u r e o f 2 0 m mHg i s a p p l i e dt o t h e r a t p a w a n d d i s c o n t i n u e d ( r e a c t i o n t i m e ) w h e n t h ea n i m a l e x h i b i t s a r e a c t i o n c h a r a c t e r i z e d b y t h e r e d u c t i o n o fe s c a p e m o v e m e n t s f o l l o w e d b y a n a l t e r a t i o n i n t h e r e s -p i r a t o r y f r e q u e n c y a n d t h e o n s e t o f a t y p i c a l s h i v e r i n g r e a c -t i o n .

    T h e i n t e n s i t y o f h y p e r a l g e s i a w a s q u a n t i f i e d a s t h ed i f f e r e n c e i n r e a c t i o n r e d u c t i o n t i m e ( A r e a c t i o n t i m e )o b t a i n e d b y s u b t r a c t i n g t h e v a l u e m e a s u r e d 2 o r 3 h a f t e ra d m i n i s t r a t i o n o f t h e h y p e r a l g e s i c s u b s t a n c e s f r o m t h e c o n t -r o l r e a c t i o n t i m e , m e a s u r e d p r i o r t o t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t h eh y p e r a l g e s i c s u b s t a n c e . H y p e r a l g e s i a w a s i n d u c e d i n t h e h i n dp a w s b y t h e i n t r a p l a n t a r ( i . p l . ) a d m i n i s t r a t i o n o f 1 0 0 o r3 0 0 f i g o f c a r r a g e e n i n , 1 0 0 n g o f p r o s t a g l a n d i n E 2 , 5 0 0 n g o fb r a d y k i n i n , 0 . 1 n g o f I L - 8 , 1 0 ; t g o f d o p a m i n e , 0 . 1 i . u . o fI L - 1 p o r 2 . 5 p g o f t u m o u r n e c r o s i s f a c t o r - a ( T N F - a ) , i n j e c t e di n 1 0 0 j l o f s a l i n e . T h e s e s u b s t a n c e s h a v e b e e n s h o w n t op r o d u c e q u a n t i t a t i v e l y e q u i v a l e n t l e v e l s o f h y p e r a l g e s i a . T h ei n v e s t i g a t o r w a s u n a w a r e o f t h e o r d e r o f d r u g t r e a t m e n t sa p p l i e d .O e d e m aT h e o e d e m a i n d u c e d b y t h e i . p l . i n j e c t i o n o f c a r r a g e e n i n ( 1 0 0a n d 3 0 0 p g ) w a s m e a s u r e d p l e t h y s m o g r a p h i c a l l y ( F e r r e i r a ,1 9 7 9 ) . O e d e m a f o r m a t i o n w a s d e f i n e d a s t h e d i f f e r e n c e i npaw v o l u m e ( j l ) m e a s u r e d b e f o r e a n d 2 o r 3 h a f t e r i . p l .c a r r a g e e n i n a d m i n i s t r a t i o n .E f f e c t o f S 1 4 0 8 0 o n t h e h y p e r t h e r m i a i n d u c e d b y t h ei n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f l i p o p o l y s a c c h a r i d e ( L P S )R e c t a l t e m p e r a t u r e w a s m e a s u r e d b y i n s e r t i n g a z t h e r m i s t o rp r o b e ( Y . S . I . n r . 4 0 1 ) 3 cm i n t o t h e r e c t u m . T h e a n i m a l s w e r eh e l d g e n t l y d u r i n g t h e t e m p e r a t u r e m e a s u r e m e n t s . T h i s p r o c e -d u r e w a s p e r f o r m e d a t l e a s t t w i c e , o n e d a y p r i o r t o t h ee x p e r i m e n t i n o r d e r t o m i n i m i z e p o s $ i b l e s t r e s s - i n d u c e d t e m -p e r a t u r e c h a n g e s . T h e e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d d u r i n g as i n g l e , o n e - d a y p e r i o d . B a s a l t e m p e r a t u r e w a s d e f i n e d b y r e -c o r d i n g f o u r m e a s u r e m e n t s t a k e n a t 3 0 m i n i n t e r v a l s , b e f o r e t h ea d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g s . T h e e x p e r i m e n t s w e r e c o n d u c t e d i nt h e t h e r m o n e u t r a l z o n e f o r r a t s ( 2 8 1 C ) ( G o r d o n , 1 9 9 0 ) .P r e s e n t a t i o n o f t h e d a t a a n d a n a l y s i sT h e d o s e , r o u t e a n d t i m e o f a d m i n i s t r a t i o n o f e a c h s u b s t a n c ea r e i n d i c a t e d i n t h e f i g u r e l e g e n d s . T h e r e s u l t s a r e p r e s e n t e da s t h e mean s . e . m e a n a n d t h e s t a t i s t i c a l a n a l y s i s e m p l o y e di n d i c a t e d . N o s t a t i s t i c a l t e s t was a p p l i e d w h e n t h e d i f f e r e n c eb e t w e e n means was g r e a t e r t h a n t h r e e s . e . m e a n . S t a n d a r de r r o r s s m a l l e r t h a n t h e s y m b o l s u s e d a r e n o t s h o w n . Ao n e - w a y a n a l y s i s o f v a r i a n c e ( A N O V A ) was u s e d t o c o m p a r et h e c h a n g e s b e t w e e n d i f f e r e n t d o s e s o r t r e a t m e n t s . When as i g n i f i c a n t e f f e c t w a s i n d i c a t e d , c o m p a r i s o n s b e t w e e n i n d i v i d -u a l m e a n s w e r e s u b s e q u e n t l y t e s t e d u s i n g t h e B o n f e r r o n ip r o c e d u r e ( G r a p h P a d i n S t a t , v e r s i o n 1 . 0 ) . D i f f e r e n c e s w e r ec o n s i d e r e d t o b e s i g n i f i c a n t a t P < 0 . 0 5 . T h e E D 5 0 a n d 95%c o n f i d e n c e l i m i t s ( c . l . ) w e r e c a l c u l a t e d a c c o r d i n g t o L i t c h f i e l d& W i l c o x o n ( 1 9 4 9 ) .D r u g sU n l e s s o t h e r w i s e s t a t e d , t h e d r u g s w e r e d i l u t e d i n s t e r i l es a l i n e . T h e f o l l o w i n g d r u g s w e r e u s e d : c a r r a g e e n i n ( V i s c a r i nM a r i n e C o l l o i d s , U . S . A . ) , p r o s t a g l a n d i n E 2 ( U p j o h n ,U . S . A . ) , i n d o m e t h a c i n ( M e r c k , S h a r p & D o h m e , B r a z i l , d i s -s o l v e d i n T r i s - H C I b u f f e r , pH 8 . 2 ) , d i p y r o n e a n d c l o n i d i n eh y dr o c h l o r i d e ( B o e h r i n g e r I n g e l h e i m , G e r m a n y ) , m e t h y l e n eb l u e ( R e a g e n , B r a z i l ) , N G - m o n o m e t h y l - L - a r g i n i n e ( L -

    NMMA, W e i l c o m e , E n g l a n d ) , NorBNI ( n o r b i n a l t o r p h i m i n ed i h y d r o c h l o r i d e ) ( k i n d l y p r o v i d e d b y Dr K . R i c e , N I H ,U . S . A . ) , b e n z o y l - 6 d i h y d r o - 2 , 3 b e n z o t h i a z o l e ( S 1 4 0 8 0 , I n -s t i t u t d e R e c h e r e c h e s I n t e r n a t i o n a l e s S e r v i e r , F r a n c e , d i s -s o l v e d i n p e a n u t o i l f r o m S i g m a , U . S . A . ) , l i p o p o l y s a c c h a r i d e( L P S ) f r o m E . c o l i 0 1 1 1 : B 4 , d o p a m i n e ( 3 - h y d r o x y t y r a m i n eh y d r o c h l o r i d e ) a n d b r a d y k i n i n ( S i g m a , U . S . A . ) , y o h i m b i n eh y d r o c h l o r i d e a n d m o r p h i n e h y d r o c h l o r i d e ( M e r c k , G e r -m a n y ) , I L - 1 p , I L - 8 a n d TNFa ( N I B S C p r e p a r a t i o n s c o d e d8 6 / 6 8 0 , 8 9 / 5 2 0 a n d 8 7 / 6 5 0 r e s p e c t i v e l y ) , n a l o x o n e h y d r o -c h l o r i d e ( D u P o n t P h a r m a c e u t i c a l s , U . S . A . ) .R e s u l t sT h e e f f e c t o f o r a l a d n i n i s t r a t i o n o f S 1 4 0 8 0 o nh y p e r a l g e s i a a n d o e d e m a i n d u c e d b y t w o i n t r a p l a n t a ri n j e c t i o n s ( 1 0 0 j i g o r 3 0 0 f i g ) o f c a r r a g e e n i nO r a l p r e t r e a t m e n t w i t h S 1 4 0 8 0 , 1 0 - 4 0 m g k g - ' r e s u l t e d i nd o s e - d e p e n d e n t a n t i n o c i c e p t i o n f o r b o t h l o w d o s e s( E D 5 0 = 1 7 . 5 , c . l . 8 . 9 - 3 4 . 5 mg k g - ' ) a n d h i g h d o s e s( E D 5 0 = 4 1 . 0 , c . l . 1 4 . 2 - 1 1 8 . 4 mg k g - ' ) o f c a r r a g e e n i n ( F i g u r el a , b ; A NOVA, P < 0 . 0 0 0 1 ) .I n c o n t r a s t t o t h e a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o n c a r r a g e e n i n -i n d u c e d h y p e r a l g e s i a , S 1 4 0 8 0 i n d o s e s u p t o 8 0 m g k g ' h a dn o a n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n w h e n a s s e s s e d b y t h e t a i l f l i c km e t h o d ( r e s u l t s n o t s h o w n ) . T h i s m e t h o d d e t e c t s t h e c e n t r a le f f e c t o f a n t i n o c i c e p t i v e a g e n t s ( S m i t h , 1 9 6 5 ) . T h e r e w a s n os i g n i f i c a n t c o n c o m i t a n t e f f e c t o f S 1 4 0 8 0 o n t h e a c c o m p a n y -i n g o e d e m a ( F i g u r e l c , d ; A NOVA, P > 0 . 5 ) .A n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 o n v a r i o u s h y p e r a l g e s i cs t i m u l iI n t h i s s e r i e s o f e x p e r i m e n t s , S 1 4 0 8 0 w a s t e s t e d a g a i n s th y p e r a l g e s i c m e d i a t o r s r e p o r t e d t o b e r e l e a s e d b y c a r r a g e e n i ni n t h e r a t ( F e r r e i r a e t a l . , 1 9 7 8 ; 1 9 8 8 ; N a k a m u r a & F e r r e i r a ,1 9 8 7 ; C u n h a e t a l . , 1 9 9 1 ; 1 9 9 2 ) . F i g u r e 2 s h o w s t h a t t h e o r a la d m i n i s t r a t i o n o f S 1 4 0 8 0 p r o d u c e d d o s e - d e p e n d e n ta n t i n o c i c e p t i o n a f t e r t h e a p p l i c a t i o n o f p r o s t a g l a n d i n E 2( P G E 2 ) , d o p a m i n e , b r a d y k i n i n ( B K ) , t u m o u r n e c r o s i s f a c t o ra ( T N F - x ) o r t h e r e c o m b i n a n t i n t e r l e u k i n s - l p a n d 8 ( I L - l pa n d I L - 8 ) . C o n t r o l d o s e s f o r t h e h y p e r a l g e s i c s u b s t a n c e s w e r es e l e c t e d b a s e d o n p r e v i o u s e x p e r i m e n t s i n o r d e r t o p r o v i d e aq u a l i t a t i v e l y e q u i v a l e n t h y p e r a l g e s i c r e s p o n s e . T h e c o m -p a r i s o n s w e r e m a d e 3h a f t e r t h e c h a l l e n g e w h e n t h eh y p e r a l g e s i a i n d u c e d b y t h e v a r i o u s s u b s t a n c e s r e a c h e d ap l a t e a u .D u r a t i o n o f a n t i n o c i c e p t i o n f o l l o w i n g o r a l a d m i n i s t r a t i o no f S 1 4 0 8 0S 1 4 0 8 0 ( 4 0 m g k g - ' ) a d m i n i s t e r e d a t d i f f e r e n t t i m e s b e f o r et h e m e a s u r e m e n t o f h y p e r a l g e s i a i n d u c e d b y P G E 2 c a u s e d at i m e - d e p e n d e n t a n t i n o c i c e p t i o n . H y p e r a l g e s i a w a s i n d u c e d b yP G E 2 ( 1 0 0 n g / p a w ) a n d m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d 3hl a t e r . I n t h i s e x p e r i m e n t , t o t a l i n h i b i t i o n o f t h e h y p e r a l g e s i ai n d u c e d b y P G E 2 a l o n e was c o n s i d e r e d t o b e 1 0 0 %( 1 9 . 1 0 . 5 s ) . A n t i n o c i c e p t i o n w a s m a x i m a l ( 9 2 . 7 % ;1 . 4 0 . 5 s ) 1 h a f t e r o r a l S 1 4 0 8 0 a d m i n i s t r a t i o n a n d s u b s e -q u e n t l y d e c r e a s e d w i t h t i m e , r e a c h i n g l e s s t h a n 12% a f t e r 4 h( 1 7 . 0 1 . 0 ) .I n t r a p l a n t a r e f f e c t o f NorBNI o n t h e s y s t e m i c a c t i o n o fi n d o m e t h a c i n , d i p y r o n e a n d S 1 4 0 8 0 u p o n P G E 2 - i n d u c e dh y p e r a l g e s i aF i g u r e 3 s h o w s t h e e f f e c t o f NorBNI ( 5 t g / p a w ) on t h es y s t e m i c a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 ( 1 0 , 2 0 a n d 4 0 m g k g - ' ) ,i n d o m e t h a c i n ( 5 mg k g - ' ) a n d d i p y r o n e ( 2 0 m g k g - ' ) u p o nP G E 2 - i n d u c e d h y p e r a l g e s i a . F i g u r e 3 a s h o w s t h a t S 1 4 0 8 0c a u s e d d o s e - d e p e n d e n t a n t i n o c i c e p t i o n w h i c h was p r e v e n t e d

    3 0 4

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    S . H . F e r r e i r a e t a l A p e r i p h e r a l o p i o i d - l i k e a n a l g e s i c

    a idE

    . _C00

    E00-o0

    C

    C 1 0 2 0 4 0 mg k g -S 1 4 0 8 0

    C

    C 1 0 2 0 4 0 m g k g 'S 1 4 0 8 0

    F i g u r e 1 A n a l g e s i c a n d a n t i - o e d e m a t o g e n i c e f f e c t o f S 1 4 0 8 0 o n t h e i n t r a p l a n t a r i n j e c t i o n o f t w o d o s es o f c a r r a g e e n i n ( 1 0 0 j A g / p a wi n t h e a a n d c a n d 3 0 0 f i g / p a w i n t h e b a n d d ) . S 1 4 0 8 0 w a s a d m i n i s t e r e d o r a l l y a t t h e d o s e s i n d i c a t e d 2 h a f t e r t h e c a r r a g e e n i nc h a l l e n g e . C r e p r e s e n t s t h e c o n t r o l h y p e r a l g e s i a o r o e d e m a i n d u c e d b y c a r r a g e e n i n . H y p e r a l g e s i a a n d o e d e m a w e r e m e a s u r e d 3 ha f t e r c a r r a g e e n i n c h a l l e n g e . D a t a a r e t h e mean s . e . m e a n o f f i v e r a t s p er g r o u p .

    c 1 0 2 0 4 0S 1 4 0 8 0

    I L - 1 0

    I j M A I Y Y Y Y Y Ic 1 0 2 0 4 0S 1 4 0 8 0

    I L - 8

    I I K X X 0 I W Y Y Y X L .c 1 0 2 0 4 0 m g k g -S 1 4 0 8 0

    F i g u r e 2 A n a l g e s i c e f f e c t o f S 1 4 0 8 0 on t h e h y p e r a l g e s i a i n d u c e d b y d i f f e r e n t s t i m u l i . T h e c o n t r o l ( C ) d o s e s o f t h e h y p e r a l g e s i cs t i m u l i were: p r o s t a g l a n d i n E 2 ( P G E 2 , 1 0 0 n g ) , d o p a m i n e ( D A , 10 j A g ) , b r a d y k i n i n ( B K , 5 0 0 n g ) , tumour n e c r o s i s f a c t o r ( T N F - a ,2 . 5 p g ) , i n t e r l e u k i n - l P ( I L - I P , 0 . 1 U I ) a n d i n t e r l e u k i n 8 ( I L - 8 , 0 . 1 n g ) . S 1 4 0 8 0 was a d m i n i s t e r e d 2 h a f t e r i n j e c t i o n o f t h eh y p e r a l g e s i c s t i m u l u s . D a t a ar e t h e mean s.e.mean o f f i v e r a t s per group. T h e h y p e r a l g e s i a was m e a s u r e d 3 h a f t e r i n j e c t i o n o ft h e s t i m u l i .

    a2 5 T3 0 5

    2 0

    4 a 1 5' c 1 0c0( U 50_a )1 -

    o( D0 )0 .> 2 5m0

    2 0cc 1 5

    1 0

    50

    b

    2 5

    n

    E-c0C . )CU

    00 )M.

    0

    a )C n

    cQC

    .m/ \ / I 4NA A

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    4/6

    6 S . H . F e r r e i r a e t a l A p e r i p h e r a l o p i o i d - l i k e a n a l g e s i cb y p r e v i o u s i n t r a p l a n t a r i n j e c t i o n o f N o r B N I ; F i g u r e 3 bc o n f i r m s e a r l i e r r e s u l t s ( L o r e n z e t t i & F e r r e i r a , 1 9 8 5 ) b ys h o w i n g t h a t t h e a d m i n i s t r a t i o n o f i n d o m e t h a c i n o r d i p y r o n er e s u l t e d , r e s p e c t i v e l y , i n e i t h e r t h e a b s e n c e o f a n t i n o c i c e p t i o no r i n i n t e n s e a n t i n o c i c e p t i o n o n t h e h y p e r a l g e s i c r e s p o n s e t oPGE2 ( o p e n c o l u m n s ) . T h e i n t r a p l a n t a r i n j e c t i o n o f t h eo p i o i d a n t a g o n i s t NorBNI d i d n o t a f f e c t e i t h e r c o n t r o l p r o s -t a g l a n d i n h y pe r a l g es i a o r t h e r e s p o n s e s t o t h e t r e a t m e n t w i t hd i p y r o n e o r i n d o m e t h a c i n ( h a t c h e d c o l u m n s ) . N a l o x o n e ( N x ,1 j g / p a w a n d 1 m g k g - 1 ) a l s o a b o l i s h e d t h e a c t i o n o f S 1 4 0 8 0( d a t a n o t s h o w n ) .Y o h i m b i n e d o e s n o t i n h i b i t t h e a n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n o fS 1 4 0 8 0

    m e a s u r a b l e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e c o n t r o l a n d t r e a t e dh y p e r a l g e s i c g r o u p s (ANOVA, P < 0 . 0 5 , F i g u r e 4 ) . N o v a r i a -t i o n i n t h e a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t w a s o b s e r v e d d u r i n g t h et r e a t m e n t w i t h S 1 4 0 8 0 (40mg k g - ' ) , (ANOVA, P < 0 . 0 5 ) .M e t h y l e n e b l u e a n d L-NMMA i n h i b i t S 1 4 0 8 0 - i n d u c e da n t i n o c i c e p t i o nF i g u r e 5 s h o w s t h e e f f e c t o f p r et r e a t m e n t w i t h m e t h y l e n eb l u e (MB) o r L-NMMA o n t h e a n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n o fS 1 4 0 8 0 i n h y p e r a l g e s i c , P G E 2 - t r e a t e d p a w s . MB d i d n o ta f f e c t t h e h y p e r a l g e s i a i n d u c e d b y PGE2 b u t a b o l i s h e d t h ea n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o f S 1 4 0 8 0 . A s i m i l a r r e s p o n s e w a so b s e r v e d i n p a w s p r e t r e a t e d w i t h L-NMMA.

    As p r e v i o u s l y s h o w n ( N a k a m u r a & F e r r e i r a , 1 9 8 8 ) , t h ea n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o f c l o n i d i n e ( 2 5 0 l g k g - ' , i . p . ) a g a i n s tP G E 2 - i n d u c e d h y p e r a l g e s i a ( 1 8 . 1 0 . 6 s ) w a s b l o c k e d( 5 . 7 0 . 4 s ) b y p r e t r e a t m e n t w i t h y o h i m b i n e , ( 1 m g k g - ' ,i . p . , 1 6 . 0 0 . 6 s ) . T h e p r e t r e a t m e n t o f t h e a n i m a l s w i t hy o h i m b i n e , h o w e v e r , h a d n o s i g n i f i c a n t e f f e c t (P> 0 . 0 5B o n f e r r o n i ) o n t h e a n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 ( 1 0 , 2 0 ,4 0 m g k g - ' , o r a l l y ) .A d r e n a l e c t o m y a b o l i s h e s t h e o r a l a n t i n o c i c e p t i v e p o t e n c yo f S 1 4 0 8 0Sham o p e r a t i o n d i d n o t a l t e r t h e a n t i n o c i c e p t i v e a c t i o n o fS 1 4 0 8 0 ( 4 0 m g k g - ' , p . o . , 5 . 2 0 . 5 s ) o r o f d i p y r o n e( 4 0 mg k g - ' , p . o . , 5 . 2 0 . 4 ) o n t h e h y p e r a l g e s i a i n d u c e d b yp r o s t a g l a n d i n E 2 ( 1 8 . 8 0 . 5 ) . A d r e n a l e c t o m y , h o w e v e r ,a b o l i s h e d t h e a n t i n o c i c e p t i o n p r o d u c e d b y S 1 4 0 8 0( 1 7 . 9 0 . 7 ) , w i t h o u t i n f l u e n c i n g t h e r e s p o n s e t o d i p y r o n e( 5 . 2 0 . 7 ) .R e s p o n s e i n j e c t i o n s o f S 1 4 0 8 0 d o n o t i n d u c e t o l e r a n c eT h e r e w a s a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e c o m p a r e d t o t h e e f f e c t o fm o r p h i n e a f t e r c o n s e c u t i v e a p p l i c a t i o n s (ANOVA, P < 0 . 0 5 ) .A n t i n o c i c e p t i v e t o l e r a n c e t o c e n t r a l l y a c t i n g o p i o i d s s u c h a sm o r p h i n e o c c u r r e d f o l l o w i n g f i v e , c o n s e c u t i v e d a i l yt r e a t m e n t s ( 8 mg k g - ' ) . A f t e r t h i s p e r i o d , t h e r e was n o

    a25T2 0 +1 5 +1 0 +

    0

    0 - - f

    1 0 2 0 4 0S 1 4 0 8 0 ( m g k g - 1 )

    b

    c I n d DPT r e a t m e n t

    F i g u r e 3 N o r B N I , an o p i o i d K - a n t a g o n i s t , i n h i b i t s t h e a n a l g e s i ca c t i o n o f S 1 4 0 8 0 , b u t n o t t h a t o f i n d o m e t h a c i n or d i p y r o n e , i np r o s t a g l a n d i n E 2 ( P G E 2 ) - i n d u c e d h y p e r a l g e s i a . ( a ) Shows t h ea n a l g e s i c e f f e c t o f i n c r e a s i n g d o s e s o f S 1 4 0 8 0 ( 0 ) on t h eh y p e r a l g e s i a i n d u c e d b y P G E 2 ( 1 0 0 n g / p a w ) . A s i n g l e d o s e o fNorBNI ( 5 p g / p a w , 0) was s u f f i c i e n t t o i n h i b i t t h i s a c t i o n o fS 1 4 0 8 0 . ( b ) Shows t h a t Nor BN I ( c r o s s - h a t c h e d c o l u m n s ) , i n t h esame d o s e as f o r ( a ) had no i n f l u e n c e on t h e r e s p o n s e s t oi n d o m e t h a c i n ( I n d , 5 mg k g - ' ) o r d i p y r o n e ( D P , 2 0 mg k g - ' ) i nP G E 2 - i n d u c e d ( 1 0 0 n g / p a w ) h y p e r a l g e s i a . Note t h a t Nor BN I had noe f f e c t b y i t s e l f on P G E 2 - i n d u c e d h y e p r a l g e s i a ( t i m e 0 on ( a ) and openc o l u m n C i n ( b ) ) . I n b o t h ( a ) and ( b ) , Nor BN I and t h e a n a l g e s i c sw e r e i n j e c t e d 90min and 1 2 0 m i n , r e s p e c t i v e l y , a f t e r P G E 2 a p p l i c a -t i o n . D a t a are t h e mean s.e.mean o f f i v e a n i m a l s p e r g r o u p .H y p e r a l g e s i a i n a l l cases was m e a s u r e d 3 h a f t e r t h e i n t r a p l a n t a ri n j e c t i o n o f P G E 2 .

    S 1 4 0 8 0 d o e s n o t p r e v e n t t h e f e b r i l e r e s p o n s e i n d u c e d b yLPS i n r a t sO r a l p r e t r e a t m e n t w i t h S 1 4 0 8 0 ( 4 0 a n d 8 0 mg k g - ' ) 3 0 m i nb e f o r e t h e i n j e c t i o n o f L P S , u n l i k e i n d o m e t h a c i n ( 8 mg k g - ' ) ,

    u )G. E 2 5 -4-C00 2 0 -c oa ,

    1 5 -._

    0 )X U 1 0 -

    a )a ,5 -

    : L oC ) o - .

    4- 0

    - L 0 - O-//--O0 O

    Z s ! Z ;9 - -O2

    D a y s o f t r e a t m e n t 4 5

    F i g u r e 4 L a c k o f t o l e r a n c e t o S 1 4 0 8 0 a s c o m p a r e d w i t h m o r p h i n e ,a c e n t r a l l y a c t i n g o p i a t e . S 1 4 0 8 0 ( A , 4 0 m g k g - ' ) a n d m o r p h i n e ( 0 ,8 m g k g - ' ) w e r e g i v e n o r a l l y , t w o t i m e s a d a y f o r f i v e c o n s e c u t i v ed a y s . P r o s t a g l a n d i n ( P G E 2 ) ( 0 , 1 0 0 n g / p a w ) w a s i n j e c t e d i n a l t e r -n a t e p a w s 2 h b e f o r e t h e f i r s t d a i l y i n j e c t i o n o f t h e a n a l g e s i c s . D a t aa r e t h e mean s . e . m e a n o f f i v e a n i m a l s p e r g r o u p . T h e i n t e n s i t y o fh y p e r a l g e s i a w a s m e a s u r e d 3 h a f t e r t h e PGE2 c h a l l e n g e .

    E 2 5 C S i0e 2 0

    l oa ,

    0 ,0.

    @ ~~~SMB L-NMMA S MB LNMF i g u r e 5 M e t h y l e n e b l u e a n d N ' - m o n o m e t h y l - L - a r g i i n e ( L - N M M A )i n h i b i t t h e a n a l g e s i c a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 . H y p e r a l g e s i a was i n d u c e d b yt h e i n j e c t i o n o f p r o s t a g l a n d i n E 2 ( P G E 2 , C , 1 0 0 O n g / p a w ) . N i n e t ym i n u t e s l a t e r , t h e a n i m a l s were t r e a t e d w i t h m e t h y l e n e b l u e ( M B ,5 0 0 j i g / p a w ) o r L-NMMA ( 5 0 I L g / p a w ) . S I 1 4 0 8 0 ( S I , 4 0 m g k g - ' ) wasa d m i n i s t e r e d o r a l l y 2 h a f t e r t h e p r o s t a g l a n d i n c h a l l e n g e . T h e i n t e n -s i t y o f h y p e r a l g e s i a was m e a s u r e d 3 h a f t e r t h e P G E 2 c h a l l e n g e . D a t aa r e t h e mean s . e . m e a n o f f i v e a n i m a l s p e r g r o u p .

    . C

    n. -C c nq 0 E'4 - 0o mC

  • 7/29/2019 ANALGESICO - OPIOIDE

    5/6

    S . H . F e r r e i r a e t a l A p e r i p h e r a l o p i o i d - l i k e a n a l g e s i c 3 0 72 . 0

    . 1 . 5

    ~ 1 . 0 00. 7 ~ ~E0 )4 0 . 50 . 0 A

    - 0 . 5 - 1 . 0 0 . 0 1 . 0 2 . 0 3 . 0 4 . 0 5 . 0 6 . 0T i m e ( h )

    F i g u r e 6 T h e e f f e c t o f p r e t r e a t m e n t w i t h S 1 4 0 8 0 o n t h e f e b r i l er e s p o n s e i n d u c e d b y l i p o p o l y s a c c h a r i d e ( L P S ) i n r a t s . I n d o m e t h a c i n( 8 m g k g - ' ) a n d S 1 4 0 8 0 ( S 1 4 , 4 0 a n d 80mg k g - ' ) w e r e a d m i n i s t e r e do r a l l y 3 0 m i n b e f o r e t h e i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n o f L P S( 5 0 p g k g - ' ) . ( 0 ) C o n t r o l ; ( @ ) i n d o m e t h a c i n 8 mg k g - ' ; S 1 4 0 8 0 ( A )4 0 mg k g - ' , ( A ) 8 0 mg k g - ' . R e c t a l t e m p e r a t u r e w a s m e a s u r e d a t3 0 m i n i n t e r v a l s b u t o n l y t h e h o u r l y p r e s e n t e d . D a t a a r e t h em e a n s . e . m e a n o f f i v e t o s i z e a n i m a l s p e r g r o u p .h a d n o s i g n i f i c a n t a n t i p y r e t i c e f f e c t (P> 0 . 0 5 ) . T h e r e w a s ,h o w e v e r , a t r a n s i e n t b l o c k a d e ( 1 h a f t e r L P S ) o f t h e f e b r i l er e s p o n s e w i t h h i g h e s t d o s e o f S 1 4 0 8 0 ( 8 0 m g k g - ' , F i g u r e 6 ) .D i s c u s s i o nI n t h e p r e s e n t s t u d y , we h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t S 1 4 0 8 0p r o d u c e s d o s e - d e p e n d e n t a n t i n o c i c e p t i o n b u t h a s a n i n c o n s i s -t e n t e f f e c t o n t h e i n f l a m m a t o r y o e d e m a i n d u c e d i n t h e r a tpaw b y c a r r a g e e n i n . T h e a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o f S 1 4 0 8 0 w a sm a x i m a l 1 h a f t e r o r a l a d m i n i s t r a t i o n a n d , u n l i k e m o r p h i n e ,t h e a n i m a l d i d n o t s h o w t o l e r a n c e a f t e r f i v e c o n s e c u t i v e d a i l yt r e a t m e n t s .

    P r e v i o u s s t u d i e s b y o u r g r o u p h a v e s h o w n t h a t s e v e r a lc y t o k i n e s c a u s e h y p e r a l g e s i a i n t h e r a t paw v i a t h e l o c a lr e l e a s e o f h y p e r a l g e s i c m e d i a t o r s . I L - 1 a n d I L - 8 - i n d u c e dh y p e r a l g e s i a i s m e d i a t e d b y c y c l o - o x y g e n a s e p r o d u c t s o rs y m p a t h e t i c m e d i a t o r s ( C u n h a e t a l . , 1 9 9 1 ; F e r r e i r a e t a l . ,1 9 8 8 ) . I n c a r r a g e e n i n - i n d u c e d h y p e r a l g e s i a , t h e r e l e a s e o ft h e s e c y t o k i n e s i s p r e c e d e d b y t h e l i b e r a t i o n o f T N F - a c( C u n h a e t a l . , 1 9 9 2 ) . R e c e n t l y , we r e p o r t e d t h a t t h eh y p e r a l g e s i a i n d u c e d b y b r a d y k i n i n i n t h e r a t paw w a s a l s om e d i a t e d b y t h e r e l e a s e o f a n a r r a y o f t h e s e sameh y p e r a l g e s i c c y t o k i n e s ( F e r r e i r a e t a l . , 1 9 9 3 a , 1 9 9 3 b ) . I n t h ep r e s e n t s t u d y , S 1 4 0 8 0 d i s p l a y e d a d o s e - d e p e n d e n t ,a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o n h y p e r a l g e s i a , n o t o n l y a g a i n s t c a r -r a g e e n i n , b u t a l s o a g a i n s t m e d i a t o r s s u c h a s b r a d y k i n i n ,p r o s t a g l a n d E 2 , d o p a m i n e a n d h y p e r a l g e s i c c y t o k i n e s ( I L - 1 ,I L - 8 ) w h i c h a r e t h o u g h t t o b e r e l e a s e d d u r i n g t h ei n f l a m m a t o r y r e a c t i o n ( C u n h a e t a l . , 1 9 9 1 ) . U n l i k ei n d o m e t h a c i n ( a c y c l o - o x y g e n a s e i n h i b i t o r ) , t h e g e n e r a la n t i n o c i c e p t i v e a c t i v i t y o f S 1 4 0 8 0 a g a i n s t t h e v a r i o u s s u b s -t a n c e s t e s t e d i s t y p i c a l o f a n t i n o c i c e p t i v e s s u c h a s d i p y r o n ea n d p e r i p h e r a l o p i a t e s w h i c h d i r e c t l y a n t a g o n i z e o n g o i n gh y p e r a l g e s i a ( L o r e n z e t t i & F e r r e i r a , 1 9 8 2 ; 1 9 8 5 ; F e r r e i r a e t

    a l . , 1 9 8 4 ) . H o w e v e r , a l t h o u g h S 1 4 0 8 0 d i d a c t i n aq u a l i t a t i v e l y s i m i l a r m a n n e r t o d i p y r o n e ( L o r e n z e t t i & F e r -r e i r a , 1 9 8 5 ) , i t s a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t s w e r e i n f a c ta n t a g o n i z e d b y t h e i n t r a p l a n t a r i n j e c t i o n o f e i t h e r NorBNIo r n a l o x o n e , w h i c h a r e K a n d n o n - s p e c i f i c o p i o i d a n t a g o n i s t s ,r e s p e c t i v e l y . T h u s , t h e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 s e e m st o b e d i f f e r e n t f r o m t h a t o f e i t h e r i n d o m e t h a c i n o r d i p y r o n eb ut h a s s i m i l a r i t i e s t o a p e r i p h e r a l , o p i o i d e f f e c t . T h e a b s e n c eo f a n a n t i n o c i c e p t i v e r o l e f o r S 1 4 0 8 0 i n t h e t a i l f l i c k t e s t i s i nl i n e w i t h t h e s u g g e s t i o n t h a t t h e s i t e o f a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 i sn o t c e n t r a l ( S m i t h e t a l . , 1 9 8 5 ) .T h e a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 d o e s n o t , h o w e v e r , s e e m t o b e v i a ad i r e c t a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o n p e r i p h e r a l n o c i c e p t o r s s i n c e ,i n c o n t r a s t w i t h t h e a c t i o n o f d i p y r o n e , S 1 4 0 8 0 a n t i n o c i c e p -t i o n w a s s t r o n g l y i n h i b i t e d b y a d r e n a l e c t o m y . O v e r a l l , o u rr e s u l t s s u g g e s t t h a t t h e m a j o r s i t e o f a c t i o n o f S 1 4 0 8 0 i s t h ea d r e n a l g l a n d s w h e r e i t i n d u c e s t h e r e l e a s e o f a n e n d o g e n o u s ,o p i o i d - l i k e s u b s t a n c e . I n d e e d , a d r e n a l g l a n d s d o c o n t a i n al a r g e q u a n t i t y o f e n d o g e n o u s o p i o i d s , p a r t i c u l a r l y o fe n k e p h a l i n ( N o r t h & E g a n , 1 9 8 3 ) . We h a v e a l r e a d y s h o w nt h a t c l o n i d i n e c a u s e s p e r i p h e r a l a n t i n o c i c e p t i o n t h r o u g h t h er e l e a s e o f a n o p i o i d - l i k e s u b s t a n c e ( N a k a m u r a & F e r r e i r a ,1 9 8 8 ) . H o w e v e r , u n l i k e c l o n i d i n e , t h e a n t i n o c i c e p t i v e e f f e c t o fS 1 4 0 8 0 w a s n o t i n h i b i t e d b y y o h i mb i ne . T h u s , S 1 4 0 8 0a p p e a r s t o b e i n d e p e n d e n t o f M 2 - r e c e p t o r a c t i v a t i o n w h i c h i sa s s o c i a t e d w i t h t h e h y p o t e n s i v e a c t i o n o f c l o n i d i n e . We h a v es u g g e s t e d t h a t c l o n i d i n e - i n d u c e d a n t i n o c i c e p t i o n i s n o t a p -p r o p r i a t e f o r c l i n i c a l u s e s i n c e t h e a n t i n o c i c e p t i v e a c t i o nw o u l d p r o b a b l y b e o v e r s h a d o w e d b y t h e h y p o t e n s i v e r e s -p o n s e , a p h e n o m e n o n w h i c h w o u l d n o t b e e x p e c t e d t o o c c u rw i t h S 1 4 0 8 0 . G e n e r a l s c r e e n i n g o f S 1 4 0 8 0 h a s s h o w n n oe f f e c t o n r a t b l o o d p r e s s u r e ( u n p u b l i s h e d r e s u l t s ) .We h a v e p r e v i o u s l y d e m o n s t r a t e d t h a t v a r i o u s a n t i n o c i c e p -t i v e s b l o c k h y p e r a l g e s i a b y s t i m u l a t i o n o f t h e a r g i n i n e / N O /c y c l i c G M P n o c i c e p t o r p a t h w a y ( F e r r e i r a e t a l . , 1 9 9 1 ; D u a r t ee t a l . , 1 9 9 2 ) . I n l i n e w i t h t h i s c o n c l u s i o n , we h a v e s h o w n h e r et h a t S 1 4 0 8 0 - m e d i a t e d a n t i n o c i c e p t i o n w a s a l s o a b o l i s h e d b yt h e i n t r a p l a n t a r i n j e c t i o n o f a g e n t s w h i c h i n h i b i t t h ea r g i n i n e / n i t r i c o x i d e / c y c l i c G M P p a t h w a y , n a m e l y L-NMMA,a n i n h i b i t o r o f NO s y n t h e t a s e , a n d m e t h y l e n e b l u e , a ni n h i b i t o r o f t h e a c t i v a t i o n o f g u a n y l a t e c y c l a s e .S 1 4 0 8 0 i n d o s e s w h i c h c a u s e s i g n i f i c a n t a n t i n o c i c e p t i o nh a d a n i n c o n s i s t e n t e f f e c t o n c a r r a g e e n i n - i n d u c e d o e d e m a ,a n d a n e g l i g i b l e a n t i p y r e t i c e f f e c t . I n t h e r a t , t h e a n t i p y r e t i ca n d a n t i - o e d e m a t o g e n i c a c t i v i t i e s a r e t h e t w o m a j o r c h a r a c -t e r i s t i c s o f n o n - s t e r i o d a l a n t i - i n f l a m m a t o r y d r u g s w h i c hi n h i b i t c y c l o - o x y g e n a s e . T h i s s u g g e s t s t h a t t h e o r a l a d m i n i s t -r a t i o n o f S 1 4 0 8 0 h a s l i t t l e o r no e f f e c t on t i s s u e c y c l o -o x y g e n a s e . A l t e r n a t i v e l y , a p o o r d i s t r i b u t i o n o f S 1 4 0 8 0w i t h i n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m may e x p l a i n t h e a b s e n c e o fa n a n t i p y r e t i c e f f e c t . W h a t e v e r t h e m e c h a n i s m o f a c t i o nm a y b e , a p e r i p h e r a l a n t i n o c i c e p t i v e w i t h o u t a n a n t i p y r e t i ce f f e c t i s a c l i n i c a l l y d e s i r a b l e c h a r a c t e r i s t i c i n t h e f o l l o w u p o fp a t i e n t s i n w h i c h t h e a b s e n c e o f f e v e r i s a s i g n o f g o o dp r o g n o s i s .

    I n c o n c l u s i o n , S 1 4 0 8 0 a p p e a r s t o b e a ne w t y p e o fa n t i n o c i c e p t i v e w h i c h a c t s p e r i p h e r a l l y v i a t h e r e l e a s e o f ane n d o g e n o u s , o p i o i d - l i k e s u b s t a n c e .T h e a u t h o r s t h a n k Ms I . R . S a n t o s f o r t e c h n i c a l a s s i s t a n c e . T h i sw o r k w a s s u p p o r t e d b y FAPESP a n d CNPq ( B r a z i l ) .

    R e f e r e n c e sCUNHA, F . Q . , LORENZETTI, B . B . , POOLE, S . & F E R R E I R A , S . H .( 1 9 9 1 ) . I n t e r l e u k i n 8 a s a m e d i a t o r o f s y m p a t h e t i c p a i n . B r . J .P h a r m a c o l . , 1 0 4 , 7 6 5 - 7 6 7 .CUNHA, F . Q . , POOLE, S . , LORENZETTI, B . B . & FERREIRA, S . H .

    ( 1 9 9 2 ) . T h e p i v o t a l r o l e o f t u m o u r n e c r o s i s f a c t o r a l p h a i n t h ed e v e l o p m e n t o f i n f l a m m a t o r y h y p e r a l g e s i a . B r . J . P h a r m a c o l . ,1 0 7 , 6 6 0 - 6 6 4 .

    D U A R T E , I . D . G . , F A C C I O L I , L . H . & F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 9 2 ) . B l o c k a d eo f t h e p e r i p h e r a l p a i n s e n s o r y s y s t e m v i a t h e L - a r g i n i n e : N O/cGMP p a t h w a y . I n T h e B i o l o g y o f N i t r i c O x i d e , e d . M o n c a d a , S . ,M a r i e t t a , M . A . , H i b b s J r . , J . B . & H i g g s , E . A . p p . 2 5 8 - 2 6 0 .L o n d o n a n d C h a p e l H i l l : P o r t l a n d P r e s s P r o c e e d i n g s .

  • 7/29/2019 ANALGESICO - OPIOIDE

    6/6

    3 0 8 S . H . F e r r e i r a e t a l A p e r i p h e r a l o p i o i d - l i k e a n a l g e s i cDUARTE, I . D . G . , L O R E N Z E T T I , B . B . & FERREIRA, S . H . ( 1 9 9 0 a )A c e t y l c h o l i n e i n d u c e s p e r i p h e r a l a n a l g e s i a b y r e l e a s e o f n i t r i co x i d e . I n N i t r i c O x i d e f r o m L - A r g i n i n e : a B i o r e g u l a t o r y S y s t e m .e d . M o n c a d a , S . & H i g g s , E . A . , p p . 1 6 5 - 1 7 0 . A m s t e r d a m :E l s e v i e r S c i e n c e P u b l i s h e r s .DUAR TE, I . D . G . , LORENZETTI, B . B . & FERREIRA, S . H . ( 1 9 9 0 b ) .P e r i p h e r a l a n a l g e s i a a n d a c t i v a t i o n o f t h e n i t r i c o x i d e - c y c l i cGMP p a t h w a y . E u r . J . P h a r m a c o l . , 1 8 6 , 2 8 9 - 2 9 3 .F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 7 2 ) . P r o s t a g l a n d i n s , a s p i r i n - l i k e d r u g s a n da n a l g e s i a . N a t u r e , N ew B i o l . , 2 4 0 , 2 0 0 - 2 0 3 .F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 7 9 ) . A n e w m e t h o d f o r m e a s u r i n g v a r i a t i o n s o f

    r a t p a w v o l u m e . J . P h a r m . P h a r m a c o l . , 3 1 , 6 4 8 .F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 8 0 ) . P e r i p h e r a l a n a l g e s i a : M e c h a n i s m o f t h ea n a l g e s i c a c t i o n o f a s p i r i n l i k e d r u g s a n d o p i a t e - a n t a g o n i s t s . B r .J . C l i n . P h a r m a c o l . , 1 0 , 2 3 7 S - 2 4 5 S .F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 9 0 ) . A c l a s s i f i c a t i o n o f p e r i p h e r a l a n a l g e s i c sb a s e d u p o n t h e i r mode o f a c t i o n . I n M i g r a i n e : S p e c t r u m o f I d e a s .e d . S a n d l e r , M. & C o l l i n s , G . M . p p . 5 9 - 7 2 . O x f o r d : U n i v e r s i t yP r e s s .FERREIRA, S . H . , DUARTE, I . D . G . & L O R E N Z E T T I , B . B . ( 1 9 9 1 ) . T h em o l e c u l a r m e c h a n i s m o f a c t i o n o f p e r i p h e r a l m o r p h i n e a n a l g e s i a :s t i m u l a t i o n o f cGMP s y s t e m v i a n i t r i c o x i d e r e l e a s e . E u r . J .P h a r m a c o l . , 2 0 1 , 1 2 1 - 1 2 2 .FERREIRA, S . H . , L O R E N Z E T T I , B . B . , BRISTOW, A . F . & POOLE, S .( 1 9 8 8 ) . I n t e r l e u k i n - l p a s a p o t e n t h y p e r a l g e s i c a g e n t a n t a g o n i z e db y a t r i p e p t i d e a n a l o g u e . N a t u r e , 3 3 4 , 6 9 8 - 7 0 0 .F E R R E I R A , S . H . , L O R E N Z E T T I , B . B . & C O R R E A , F . M . A . ( 1 9 7 8 ) . C e n t -r a l a n d p e r i p h e r a l a n t i a l g e s i c a c t i o n o f a s p i r i n - l i k e d r u g s . E u r . J .P h a r m a c o l . , 5 3 , 3 9 - 4 8 .FERREIRA, S . H . , LORENZETTI, B . B . , CUNHA, F . Q . & POOLE, S .( 1 9 9 3 a ) . B r a d y k i n i n r e l e a s e o f T N F - a l p h a p l a y s a k e y r o l e i n t h ed e v e l o p m e n t o f i n f l a m m a t o r y h y p e r a l g e s i a . A g e n t s A c t i o n s , 3 8 ,C 7 - C 9 .F E R R E I R A , S . H . , L O R E N Z E T T I , B . B . & P O O L E , S . ( 1 9 9 3 b ) . B r a d y k i n i ni n i t i a t e s c y t o k i n e - m e d i a t e d i n f l a m m a t o r y h y p e r a l g e s i a . B r . J .P h a r m a c o l . , 1 1 0 , 1 2 2 7 - 1 2 3 1 .F E R R E I R A , S . H . , L O R E N Z E T T I , B . B . & R A E , G . A . ( 1 9 8 4 ) . I s m e t h y l -n a l o r p h i n i u m t h e p r o t o t y p e o f a n i d e a l p e r i p h e r a l a n a l g e s i c ? E u r .J . P h a r m a c o l . , 9 9 , 2 3 - 2 9 .

    F E R R E I R A , S . H . , MONCADA, S . & VANE, J . R . ( 1 9 7 3 ) . P r o s t a g l a n d i n sa n d t h e m e c h a n i s m o f a n a l g e s i c p r o d u c e d b y a s p i r i n - l i k e d r u g s .B r . J . P h a r m a c o l . , 4 9 , 8 6 - 9 7 .F E R R E I R A , S . H . & NAKAMURA, M . ( 1 9 7 9 ) . I I - P r o s t a g l a n d i nh y p e r a l g e s i a : t h e p e r i p h e r a l a n a l g e s i a a c t i v i t y o f m o r p h i n e ,e n k e p h a l i n s a n d o p i o i d a n t a g o n i s t s . P r o s t a g l a n d i n s , 1 8 , 1 9 1 - 2 0 0 .FOLLET-HOUTTEMANE, C . , B O I V I N , J . C . , BONTE, J . P . & L E S S I E U R ,D . ( 1 9 9 1 ) . S t r u c t u r e d e l a b e n z o l - 6 d i h y d r o - 2 , 3 b e n z o t h i a z o l e - 1 , 3O n e - 2 . A c t a C r y s t . , C 4 7 , 8 8 2 - 8 8 4 .GORDON, C . J . ( 1 9 9 0 ) . T h e r m a l b i o l o g y o f t h e l a b o r a t o r y r a t .P h y s i o l . B e h a v . , 4 7 , 9 6 3 - 9 9 1 .L I T C H F I E L D , J r , J . T . & WILCOXON, F . ( 1 9 4 9 ) . A s i m p l i f i e d m e t h o do f e v a l u a t i n g d o s e - e f f e c t e x p e r i m e n t s . J . P h a r m a c o l . E x p . T h e r . ,9 6 , 9 9 .L O R E N Z E T T I , B . B . & F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 8 2 ) . T h e a n a l g e s i c e f f e c t o fq u a t e r n a r y a n a l o g u e s o f m o r p h i n e a n d n a l o r p h i n e . B r a z . J . M e d .B i o l . R e s . , 1 5 , 2 8 5 - 2 9 0 .LORENZETTI, B . B . & FERREIRA, S . H . ( 1 9 8 5 ) . Mode o f a n a l g e s i ca c t i o n o f d i p y r o n e : d i r e c t a n t a g o n i s m o f i n f l a m m a t o r yh y p e r a l g e s i a . E u r . J . P h a r m a c o l . , 1 1 4 , 3 7 5 - 3 8 1 .NAKAMURA, M . & F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 8 7 ) . A p e r i p h e r a l s y m p a t h e t i cc o m p o n e n t i n i n f l a m m a t o r y h y p e r a l g e s i a . E u r . J . P h a r m a c o l . ,1 3 5 , 1 4 5 - 1 5 3 .NAKAMURA, M . & F E R R E I R A , S . H . ( 1 9 8 8 ) . P e r i p h e r a l a n a l g e s i ca c t i o n o f c l o n i d i n e m e d i a t i o n b y r e l e a s e o f e n d o g e n o u se n k e p h a l i n l i k e s u b s t a n c e . E u r . J . P h a r m a c o l . , 1 4 6 , 2 2 3 - 2 2 8 .NORTH, R . A . & E G A N , T . M . ( 1 9 8 3 ) . A c t i o n s a n d d i s t r i b u t i o n s o fo p i o i d p e p t i d e s i n p e r i p h e r a l t i s s u e s . B r . M e d . B u l l . , 3 9 , 7 1 - 7 5 .RANDALL, L . O . & S E L I T T O , J . J . ( 1 9 5 7 ) . A m e t h o d f o r m e a s u r e m e n to f a n a l g e s i c a c t i v i t y o n i n f l a m m e d t i s s u e . A r c h . I n t . P h a r m a c o d y n .T h e r . , 1 1 1 , 4 0 9 - 4 1 9 .S M I T H , T . W . , FOLLENFANT, R . L . & FERREIRA, S . H . ( 1 9 8 5 ) .A n t i n o c i c e p t i v e m o d e l s d i s p l a y i n g p e r i p h e r a l o p i o i d a c t i v i t y . I n t .J . T i s s u e R e a c t . , V I I , 6 1 - 6 7 .

    ( R e c e i v e d May 3 1 , 1 9 9 4R e v i s e d A u g u s t 2 2 , 1 9 9 4A c c e p t e d S e p t e m b e r 1 6 , 1 9 9 4 )