Simpatocomimtico y simpaticolticos adrenrgicos

Historia 1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal 1913, Dale: Efecto dual. Efecto del ergot 1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptoresNoradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot)Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina 1955, Lands:Subtipos de y

Estructura

Sntesis de catecolaminasL-tirosina est presente en el EC.Metabolizada por clulas catecolaminrgicas por tirosina hidroxilasa citoslica. -metiltirosina la bloquea, uso experimental.DOPA decarboxilasa est en todas las clulas, citoslica.Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se libera en los terminales simpticos y se usa como ndice de act. Simptica. Inhibida por disulfiram y quelantes de cobre.PNMT se encuentra slo en mdula adrenal, inducida por cortisol.

Recaptacin y metabolismo de catecolaminasLa accin de la NE termina con la recaptacin.Las catecolaminas circulantes se degradan ms lentamente en tejidos e hgado.2 mecanismos de recaptacin llamados uptake 1 y uptake 2, correspondientes a neuronal y extraneuronal.Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2 tambin recapta adrenalina e isoprenalina.Existen inhibidores para los sistemas de transporte.

Metabolismo de catecolaminasDos enzimas principales:Monoamino-oxidasa (MAO)Catecol-o-metiltransferasa (COMT)

Metabolismo de catecolaminas

Metabolismo de catecolaminasCOMT:Metilacin de uno de los grupos OH para dar como producto un metoxi-derivadoSe encuentra ampliamente distribuida en tejido nerviosos y otros tejidos.Acta sobre las catecolaminas y tambin los productos de la accin de la MAO.Al actuar sobre DOMA genera el cido vainilil mandlico, principal metabolito de norepinefrina y epinefrina.

Metabolismo de catecolaminasEn la periferia la mayora de la adrenalina es recaptada y metabolizada por COMT.En el SNC el metabolismo depende de la accin de MAO, los aldehdos se reducen a alcoholes. El principal producto de degradacin es el MOPEG, un derivado etilenglicol.MOPEG tambin se puede medir en la orina.

Mecanismos de accin de frmacos adrenrgicos y anti-adrenrgicos.Accin a nivel de los receptores: unin mas o menos especfica de droga, pudiendo ser agonista o antagonista.Interaccin con los mecanismos de sntesis.Interaccin con los mecanismos de almacenamiento, liberacin y recaptacin.Inhibicin de los mecanismos de metabolizacin

Frmacos AdrenrgicosAdrenrgicos endgenos:Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales nerviosos postganglionares simpticos.Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del sistema extrapiramidal, vas mesocorticales y mesolmbicas del SNC.Epinefrina: Mdula suprarrenal

Adrenrgicos exgenosClasificados generalmente segn la afinidad por los diferentes receptores adrenrgicos sobre los que actan.Agonistas 1, 2; 1, 2 y 2 .

Subtipos de receptores adrenrgicos

Receptor a1 adrenrgico, transduccin

Receptor a2 y b adrenrgico, transduccin.

Adrenrgicos endgenosLas acciones de los distintos frmacos simpaticomimticos vara entre las grandes acciones mencionadas anteriormente, las que dependen de la distribucin de los distintos tipos de receptores adrenrgicos en los sistemas.Acciones en general son:Vasoconstriccin Efecto presor

Acciones en general son:BroncodilatadorEfectos en miocardioEfectos en miometrio

La betafeniletilamina es el compuesto madre de los agonistas adrenrgicos.La estructura permite hacer substituciones en el anillo aromtico y los carbonos y . Catecol: Nombre dado al dihidroxibenceno substitudo con grupo OH en las posiciones 3 y 4.Aumento de tamao del grupo amino aumenta la accin adrenrgica. Ej: Epi, NE, Isoproterenol.La mxima actividad en receptores y depende de la presencia de OH en las posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor potencia que Epi y NE.Estructura qumica agonistas adrenrgicos

Principales sustancias endgenasNoradrenalinaNeurotransmisor perifricoReacciones fisiolgicasVasoconstriccin de piel mucosas y rinAdrenalinaMdula SuprarrenalAdaptacin al EstrsVasodilatacin del msculo estriadoDopaminaNeurotransmisor

Efectos simpaticomimticosDependenDel tipo de receptores en el tejido (a o b)a vascular, b1 cardaco, b2 bronquialDe la densidad de receptoresVasos del msculo: a (constriccin) y b2 (dilatacin)Del tipo de agonistaAdrenalina, isoproterenol, salbutamolAjustes homeostticos reflejosAjustes simpticos / vagales.

Clasificacin de los simpaticomimticosAccin directa (Sobre el receptor: agonista)Accin indirecta (Liberacin del agonista)Tiramina, AnfetaminaAccin Mixta

Efectos simpaticomimticosConstriccin ()/Dilatacin () Piel, Rin, MucosasglndulasRelajacin / dilatacin msculo lisoIntestinalBronquialMsculo estriadoExcitadora cardacaAumento de frecuenciaAumento de fuerza de contraccin

Efectos simpaticomimticosMetablicas Aumento de glucgenolisis (hgado y msculo) (b)Liberacin de c. grasos del tejido adiposo. (b)Endocrinas: regulacin deInsulina (inhibe a2 y estimula b2)ReninaHormonas HipofisariasSistema Nervioso CentralEstimulacin respiratoriaEstado de vigilia y actividad psicomotoraDisminucin del apetitoPresinpticas

Estructura qumica agonistas adrenrgicosSubstituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren accin 2. Substitucin en carbn las hace resistentes a la accin de la MAO. Ej: Efedrina y Anfetamina.Substitucin en carbn afecta liposolubilidad y accin en SNC.

Epinefrina, propiedades farmacolgicasPotente estimulador y .adrenrgico. Sus efectos son particularmente importantes en el sistema cardiovascular.Vasopresor: Inyeccin causa aumento PA proporcional a la dosis, disminucin por debajo de niveles basales y luego normalizacin. Aumenta la presin sistlica. Efecto inotropo positivo, cronotropo positivo. Acta sobre receptores 1 en miocardio y clulas marcapasoVasoconstrictor (piel, mucosas, rin, a). En dosis teraputicas no afecta la circulacin cerebral. Aumenta la presin circulacin pulmonar, puede llegar a edema. Vasodilatacin coronaria por acciones indirectas.Produce vasodilatacin en circulacin del m. esqueltico por agonismo 2 adrenrgico.Dosis pequeas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequea disminucin en la PA o respuestas bifsicas debido a agonismo 2.

Efecto de la administracin IV de agonista beta adrenrgicos

Efecto de la administracin IV de agonistas adrenrgicos

Epinefrina, FarmacocinticaInyeccin IV o intracardiaca (0.25 a 1.0 mg). No suministrar va oral por mala absorcin es oxidada en mucosas y conjugada en el hgado. Absorcin sub-cutnea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en bronquios si se suministra por inhalacin. Es rpidamente inactivada en el hgado (COMT y MAO).

Epinefrina, toxicidad efectos adversos y contraindicaciones.Miedo, ansiedad, tensin, intranquilidad, temblor, cefaleas, palpitaciones, dificultad respiratoria, mareos y convulsiones (raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA son particularmente susceptibles a las respuestas presoras.Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia cerebral y arritmias. Generalmente por va endovenosa, contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y fibrilacin son raras pero se potencian en presencia de anestsicos halogenados y en pacientes con IC. Angina tambin puede esperarse. Contraindicada en pacientes que reciben beta-bloqueadores no selectivos ya que se exacerban las acciones a1 adrenrgicas.

NorepinefrinaLe falta la sustitucin metil en el grupo amino que tiene la epinefrina.Se encuentra en los terminales del sistema simptico y adems en la mdula suprarrenal (20-30%). Aumenta en la mdula suprarrenal en el feocromocitoma (hasta 97%).

Norepinefrina, propiedades farmacolgicasPotente agonista a, agonista b1 dbil y menor accin b2. Acciones en el hombre son principalmente en el sistema cardiovascular.Aumenta presin sistlica y diastlica. Aumenta la RPT y no modifica significativamente el gasto cardaco.Luego de inyeccin se activan rpidamente los reflejos vagales cronotropos negativos, previniendo su accin cronotropa positiva.Tambin disminuye el flujo sanguneo en msculo esqueltico, a diferencia de Epinefrina.Vasoconstrictor mesentrico.Aumenta el flujo coronario, accin indirecta.

Efecto de la administracin IV de agonista alfa adrenrgicos

Norepinefrina, farmacocinticaNo se absorbe va oral, absorcin va subcutnea es muy lenta. Uso slo parenteral (2-4 ug / min, accin rpida). Metabolismo similar a Epinefrina.

Norepinefrina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones.Similar a Epinefrina. El riesgo de producir arritmia contraindica su uso en HTA.Puede producir necrosis localizada por extravasacin en el sitio de inyeccin.Uso teraputico muy limitado, slo en casos de shock.

FenilefrinaAgonista 1 selectivo, sinttico. Muy dbil agonista en dosis altas.Aumenta la RPT, aumenta la PAUso en el tratamiento de shock e hipotensin (anestesia). Tambin como descongestionante nasal y midritico.

ClonidinaAgonista a2 selectivo, sintticoUtilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la liberacin de NE de los terminales, particularmente en SNC.Sin embargo, utilizada por va EV causa aumento de la PA por activacin de receptores a2 post-sinpticos en el msculo liso vascular.Tiene 100% biodisponibilidad. Tasa media de eliminacin 6-24 horas, el 50% se elimina por va renal intacta. Tambin se ha utilizado como parches drmicos.El principal efecto adverso es sequedad de boca y sedacin.Tambin se utiliza en el diagnstico de feocromocitoma.

Dopamina, propiedades farmacolgicasA bajas concentraciones interacta con receptores de tipo D1, vasodilatador especialmente en lecho renal, coronario y mesentrico.A concentraciones mayores ejerce su accin tambin sobre receptores 1 adrenrgicos, actuando como inotropo positivo.Modula liberacin de NE de los terminales simpticos, por accin D2.Produce taquicardia, aunque menos marcada que el isoproterenol.Leve efecto presor sobre diastlica.En general no modifica RPT.No tiene efectos en SNC ya que no cruza la barrera hematoenceflica.

Efecto de la administracin IV de agonista dopaminrgicos

Dopamina, toxicidad, efectos adversos y contraindicacionesLa hipovolemia de ser corregida antes de su uso, paciente debe ser monitorizado (PA, PVC, diuresis). Complicaciones derivadas de dosis excesivas, con accin simpaticomimtica:Nausea, vmitos, taquicardia, angina, cefalea, hipertensin arterial.Necrosis en sitio de inyeccin.Gangrena extremidades.

Agonistas adrenrgicosDespus del tratamiento del asma con epinefrina en la dcada del 40 se desarroll el primer agonista puro : Isoproterenol (isoprenalina).Posteriormente se han desarrollado agonistas 2 selectivos.

Isoproterenol, propiedades farmacolgicasAgonista no selectivo de alta potencia y muy baja afinidad por receptores .Disminuye la RPT, msculo esqueltico, lecho renal y mesentrico.Disminuye presin diastlica, cae la PAM.El gasto cardiaco aumenta por la cada de la post-carga y las acciones inotropa y cronotropa positiva.Relaja el msculo liso, su accin es ms pronunciada en TD y a nivel Bronquial (inhibe la liberacin de histamina).Tambin tiene accin catablica, menos acentuada que Epinefrina y NE, a que estimula la liberacin de insulina.

Isoproterenol, farmacocinticaSe absorbe rpidamente por suministro va respiratoria (aerosol).Se metaboliza en hgado y tejidos por la COMT. Es pobre substrato para la MAO y no es recaptada en terminales nerviosos. Accin corta.

Dobutamina, propiedades farmacolgicasSe parece a la Dopamina pero con substitucin aromtica en el grupo amino.Inicialmente considerada agonista 1 especfico, sin embargo sus acciones dependen de la interaccin con receptores y adrenrgicos. El ismero es agonista 1 y el + es antagonista y 10 veces ms potente sobre (mayor afinidad 1 que 2).

Acciones cardiovasculares: Es inotropo + y con leve accin cronotropa. No afecta la RPT.Dobutamina, propiedades farmacolgicas

Agonistas b2 selectivosDesarrollados para el tratamiento del asma y el broncoespasmo. Poseen un agonismo b1 poco marcado, pero clnicamente observable a altas dosis de frmaco.Las modificaciones estructurales han permitido aumentar la vida media y la biodisponibilidad por va oral.No son substratos para la COMT debido a sustituciones en las posiciones 3 y 5 del anillo. Mayor afinidad b2 por sustituyentes grandes en el grupo amino.MetaproterenolTerbutalinaAlbuterol (Salbutamol)

Agonistas b2 selectivos, usos teraputicosRpida absorcin va oral, tambin utilizados por va subcutnea.Su uso ms popular es en aerosol para el tratamiento de la obstruccin bronquial. Slo 10% de la dosis suministrada ingresa por la va pulmonar.Vidas medias varan entre 4 a 6 horas

Agonistas b2 efectos adversos, toxicidad, contraindicacionesDerivados de acciones en b1.Temblor muscularDesarrollo de tolerancia.Ansiedad, intranquilidad.Taquicardia, accin en corazn b1. Puede llegar a arritmias e isquemia en pacientes predispuestos.Efecto catablico, observable en tratamientos por va parenteral.

Acciones cardiovasculares de agonistas adrenrgicos

ACCION SOBREFENILEFRINAEPINEFRINAISOPROTERENOLRESISTENCIA VASCULARPiel, mucosas (a)Msculo esqueltico (b2, a)Renal (a, b)Mesentrica (a)RPTTono venoso

CORAZONContractilidad b1Frecuencia cardiaca (predominantemente b1)Volumen expulsivoGasto Cardaco

PRESION ARTERIALMediaSistlicaDiastlica++++++++++

0 O +- (vagal)

0 + (indirecto)-

+++++++++ O ++ O + O +

++++ O

++

++++ O -0- -----

++++++

+++

-0- -

DOPAMINA00 O -++0 O +O +0

0 O ++0 O +

0 O +0 O +

0 O +0 O +0 O +

Agonistas Adrenrgicos MiscelneosAnfetamina:Potente accin estimuladora en el SNC, sumado a las acciones y b perifricas de otros simpaticomimticos.A diferencia de la epinefrina, tiene buena biodisponibilidad por va oral (VO) y su V1/2 de eliminacin es de varias horas.Aumenta PA sistlica, diastlica y media, puede causar bradicardia refleja.Puede afectar la motilidad intestinal y la capacidad de miccin.

AnfetaminaEn SNC ejerce estimulacin cortical y de la sustancia reticular.Efectos en el estado de nimo varan segn personalidad y estado previo a la dosis:AlertaDisminucin de sensacin de fatigaAumento de iniciativaAutoconfianzaElacin y euforiaMejora de desempeo fsico.El abuso va acompaado de depresin y cansancio.Cefalea, palpitaciones, mareos, confusin, delirio, fatiga.Disminucin del apetito: disminucin de ingesta, sin efectos metablicos significativos.Actuara en los centros hipotalmicos en el centro del apetito, pero no sobre el centro de saciedad.En el hombre su efecto sobre centro de apetito desaparece rpidamente.Produce dependencia y tolerancia.

EfedrinaAgonista y b adrenrgico.Aumenta liberacin de NE en terminales simpticos.Aumenta el GC y la PA. Produce dificultades miccionales.Posee accin estimulante similar a la de anfetamina, pero es de menor eficacia.Eliminacin urinaria. V1/2 3-6 horas.

CocanaDerivado del Erythroxylon Coca, andino.Anestsico local de accin simpaticomimtica perifrica que resulta de la inhibicin de la recaptacin en las sinpsis perifrica noradrenrgica.Penetra con facilidad el SNC, produce efectos similares a la anfetamina , pero de menor duracin y mayor intensidad.En el SNC su accin principal es inhibir la recaptacin de dopamina.Puede ser fumada, inhalada e inyectada.

Cocana, EfectosCNS: Estado de bienestar y euforia. Excitacin, intranquilidad.En dosis pequeas no causa trastornos motores, en dosis habituales desencadena temblor y hasta convulsiones tnico clnicas.Puede estimular el centro del vmito, con sensibilidad variable entre sujetos. Despus de la fase de excitacin rpidamente se produce fase depresora, que puede llegar hasta el paro respiratorio y muerte.Cardiovasculares.Dosis bajas causan accin sinergstica con el parasimptico. Dosis mayores aumentan el cronotropismo.Aumento inicial de la PA por efecto vasoconstrictor y cronotropismo, luego cada de la PA.Dosis altas pueden causar isquemia, infarto o muerte por insuficiencia cardiaca.Temperatura corporal:Pirognica, aumenta la actividad muscular, Sntoma de sobredosisAnestsico local: Uso oftalmolgico.

APLICACIONES TERAPUTICASShockHipotensinHipertensinArritmias cardacasInsuficiencia Cardaca CongestivaEfectos locales vascularesDescongestin nasalReacciones alrgicasOftalmologaReduccin de pesoSndrome dficit atencional (Ritanil)

Agonistas adrenrgicos: ShockHipovolemia, Insuf. Cardaca, disfuncin circulatoria perifrica, fallo multi-orgnico.Agonistas adrenrgicosLos b h FC y fuerza de contraccin; Los a h resistencia vascular perifricaVentajas e inconvenientesAdrenalina: h FC (Arritmias)Noradrenalina: h vasoconstriccin perifricaIsoproterenol: h FC y h consumo O2Dopamina: dilatacin lechos renal y esplcnico, pero a dosis altas es constrictor renalDobutamina: h contractilidad, con poco h de FC o resistencias Perifricas

Agonistas adrenrgicos: Tensin arterialHipotensin (Metoxamina a1)No estn indicados salvo en casos refractarios de anestesia raqudea o intoxicaciones por antihipertensivos.Tratar la causa y reponer volemiaHipertensin (Clonidina a2)De accin central

Agonistas adrenrgicos: CardiovascularArritmiasAdrenalina en paro cardaco (redistribucin cerebral)Taquicardia supraventricular paroxstica(Agonistas a: Metoxamina) h la PA y h tono vagalEfectos vasculares localesLimitacin local hemorragia (Ciruga ORL)Junto con anestsicos localesDescongestionantes nasalesEfecto a1: disminucin de la mucosaEfecto a2: contraccin arteriolas

Agonistas adrenrgicos: OtrosReacciones alrgicasInyeccin Sc. de adrenalina, ms corticoides y anti histamnicosReduccin de pesoNo substituyen a la dieta. Derivados anfetamina.Supresin apetito. No tiene efectos a largo plazo y riesgo de dependencia y tolerancia.Sndrome de dficit atencionalEpidemia en EEUU, Chile, etc.Poca informacin a largo plazo.

Simpaticolticos

Relacin estructura de adrenrgicos.

Antagonistas adrenergicosAntagonistas 1 adrenrgico:Fenoxibenzamina (inespecfico)Fentolamina (inespecfico)Prazosina (especfico 1)

Antagonista 2 adrenrgico:Yohimbina

Antagonistas adrenrgicosAntagonistas adrenrgicos (no selectivo)PropranololNadololTimololPindololAntagonistas 1 adrenrgicos:MetoprololAtenololEsmololAcebutolol

**Son tres los subtipos conocidos de cada una de las poblaciones de receptores a1, a2 y b adrenrgicos. Todos los subtipos b se relacionan con estimulacin de la adenilatociclasa; asimismo todos los de tipo a2 actan inhibiendo la adenilatociclasa, activacin de canales de K e inhibicin de os canales de Na dependientes de voltaje. Los receptores a1 se acoplan a diferentes sistemas efectores*****