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  • Frmacos adrenrgicos y anti adrenrgicosAdrenrgicos o simpaticomimticos: Evocan los efectos de la estimulacin simptica.Los antiadrenrgicos son frmacos que disminuyen la accin del sistema simptico.Corresponden a una gran familia de sustancias qumicas, endgenas y exgenas, con mecanismos de accin directa sobre los receptores pero que tambin actan a diferentes niveles de la transmisin adrenrgica.La neurona noradrenergica es un importante blanco farmacolgico.

  • Historia 1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal 1913, Dale: Efecto dual. Efecto del ergot 1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptoresNoradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot)Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina 1955, Lands:Subtipos de y

  • Estructura

  • Sntesis de catecolaminasL-tirosina est presente en el EC.Metabolizada por clulas catecolaminrgicas por tirosina hidroxilasa citoslica. -metiltirosina la bloquea, uso experimental.DOPA decarboxilasa est en todas las clulas, citoslica.Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se libera en los terminales simpticos y se usa como ndice de act. Simptica. Inhibida por disulfiram y quelantes de cobre.PNMT se encuentra slo en mdula adrenal, inducida por cortisol.

  • ReceptorTejidoAccionesAlfa 1Msculo liso vascular inervadoMsculo dilatador pupilar.Msculo liso pilomotorCoraznContraccinIntropo positivoAlfa 2Receptor post-sinptico SNC.PlaquetasTerminales adrenrgicos y colinrgicos.AdipocitosAlgunos lecos vascularesMltiples en SNC.AgreganteVasoconstrictorInhibe lipolisisBeta 1CoraznIntropo y Crontropo positivoBeta 2Msculo liso bronquial, uterino vascular (lecho esqueltico).Msculo esqueltico.Hgado.Relajacin msculo lisoEstimula captacin de potasioActiva glucogenolisisBeta 3AdipocitosLiplisisD1D2Msculo liso vascular

    Terminal sinpticoVasodilatador renal

    Modula liberacin de neurotransmisor

  • Liberacin de noradrenalinaLa noradrenalina es liberada desde los grnulos en los terminales simpticos y se recapta luego de ser unida por el receptor. El contenido en los tejidos se correlaciona con inervacin simptica. Tiempo de recambio 5-15 horas.La liberacin depende de calcio y est directamente relacionada con los potenciales de acin del botn sinptico.La liberacin es modulada por receptores pre-sinpticos, feed-back negativo. El bloqueo alfa aumenta la liberacin hasta 10 veces. Efecto similar por frmacos que inhiben la recaptacin.

  • Terminal adrenrgico, grnulos secretorios de NE

  • Recaptacin y metabolismo de catecolaminasLa accin de la NE termina con la recaptacin.Las catecolaminas circulantes se degradan ms lentamente en tejidos e hgado.2 mecanismos de recaptacin llamados uptake 1 y uptake 2, correspondientes a neuronal y extraneuronal.Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2 tambin recapta adrenalina e isoprenalina.Existen inhibidores para los sistemas de transporte.

  • Uptake 1 y 2

  • Metabolismo de catecolaminasDos enzimas principales:Monoamino-oxidasa (MAO)Catecol-o-metiltransferasa (COMT)

  • Metabolismo de catecolaminas

  • Metabolismo de catecolaminasCOMT:Metilacin de uno de los grupos OH para dar como producto un metoxi-derivadoSe encuentra ampliamente distribuda en tejido nerviosos y otros tejidos.Acta sobre las catecoaminas y tambin los productos de la accin de la MAO.Al actuar sobre DOMA genera el cido vainilil mandlico, principal metabolito de norepinefrina y epinefrina.

  • Metabolismo de catecolaminasEn la periferia ni MAO ni COMT son las principales responsables de terminar con la accin de las catecolaminas. La mayora e la adrenalina es recaptada y metabolizada por COMT.En el SNC el metabolismo depende de la accin de MAO, los aldehdos se reducen a alcoholes. El principal producto de degradacin es el MOPEG, un derivado etilenglicol.MOPEG tambin se puede medir en la orina.

  • Metabolismo de catecolaminas, excrecin VMA

  • Receptor a1 adrenrgico, transduccin

  • Receptor a2 y b adrenrgico, transduccin.

  • Mecanismos de accin de frmacos adrenrgicos y anti-adrenrgicos.Accin a nivel de los receptores: unin mas o menos especfica de droga, pudiendo ser agonista o antagonista.Interaccin con los mecanismos de sntesis.Interaccin con los mecanismos de almacenamiento, liberacin y recaptacin.Inhibicin de los mecanismos de metabolizacin

  • Frmacos AdrenrgicosAdrenrgicos endgenos:Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales nerviosos postganglionares simpticos.Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del sistema extrapiramidal, vas mesocorticales y mesolmbicas del SNC.Epinefrina: Mdula suprarrenal

  • Adrenrgicos exgenosClasificados generalmente segn la afinidad por los diferentes receptores adrenrgicos sobre los que actan.Agonistas 1, 2; 1 y 2.

  • Relacin estructura de adrenrgicos.

  • Adrenrgicos endgenosLas acciones de los distintos frmacos simpaticomimticos vara entre las grandes acciones mencionadas anteriormente, las que dependen de la distribucin de los distintos tipos de receptores adrenrgicos en los sistemas.Acciones en general son:Vasonstriccin Efecto presor

    Acciones en general son:BroncodilatadorEfectos en miocardioEfectos en miometrio

  • Estructura qumica agonistas adrenrgicosLa betafeniletilamina es el compuesto madre de los agonistas adrenrgicos.La estructura permite hacer substituciones en el anillo aromtico y los carbonos y . Catecol: Nombre dado al dihidroxibenceno substitudo con grupo OH en las posiciones 3 y 4.Aumento de tamao del grupo amino aumenta la accin adrenrgica. Ej: Epi, NE, Isoproterenol.La mxima actividad en recptores y depende de la presencia de OH en las posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor potencia que Epi y NE.

  • Estructura qumica agonistas adrenrgicosSubstituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren accin 2. Substitucin en carbn las hace resistentes a la accin de la MAO. Ej: Efedrina y Anfetamina.Substitucin en carbn afecta liposolubilidad y accin en SNC.

  • Epinefrina, propiedades farmacolgicasPotente estimulador alfa y beta adrenrgico. Sus efectos son paricularmente importantes en el sistema cardiovascular.Vaspressor: Inyeccin causa aumento PA proporcional a la dosis, disminucin por debajo de niveles basales y luego normalizacin. Aumenta la presin sistlica. Efecto intropo positivo, cronotropo positivo. Acta sobre receptores 1 en miocardio y clulas marcapasoVasoconstrictor (piel, mucosas, rin, a). En dosis teraputicas no afecta la circulacin cerebral. Aumenta la presin circ pulmonar, puede llegar a edema. Vasodilatacin coronaria por acciones indirectas.Produce vasodilatacin en circulacin del m. esqueltico por agonismo 2 adrenrgico.Dosis pequeas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequea dismuniucin en la PA o respuestas bifsicas debido a agonismo 2.

  • Epinefrina, FarmacocinticaInyeccin IV o intracardaca (0.25 a 1.0 mg). No suministrar va oral por mala absorcin es oxidada en mucosas y conjugada en el hgado. Absorcin sub-cutnea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en bronquios si se suministra por inhalacin. Es rapidamente inactivada en el hgado (COMT y MAO).

  • Epinefrina, toxicidad efectos adversos y contraindicaciones.Miedo, ansiedad, tensin, intranquilidad, temblor, cefaleas, palpitaiones, dificultad respiratoria, mareos y convulsiones (raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA son particularmente suceptibles a las respuestas presoras.Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia cerebral y arritmias. Generalmente por va endovenosa, contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y fibrilacin son raras pero se potencian en presencia de de anestsicos halogenados y en pacientes con IC. Angina tambin puede esperarse. Contraindicada en pacientes que reciben beta-bloqueadores no selectivos ya que se exacerban las acciones a1 adrenrgicas.

  • NorepinefrinaLe falta la substitucin metil en el grupo amino que tiene la epinefrina.Se encuentra en los terminales del SS y adems en la mdula suprarrenal (20-30%). Aumenta en la mdula suprarrenal en el feocromocitoma (hasta 97%).

  • Norepinefrina, propiedades farmacolgicasPotente agonista a, agonista b1 dbil y menor accin b2. Acciones en el hombre son principalmente en el sistema cardiovascular.Aumenta presin sistlica y distlica. Aumenta la RPT y no modifica significativamenet el gasto cardaco.Luego de inyecin se activan rapidamente los reflejos vagales crontropos negativos, previniendo su accin crontrpa positiva.Tambin disminuye el flujo sanguneo en msculo esqueltico, a diferencia de Epi.La VFG se mantiene, aunque disminuye marcadamente el fljo sanguneo renal.Vasoconstrictor mesentrico.Aumenta el fujo coronario, accin indirecta.

  • Norepinefrina, farmacocinticaNo se absorve va oral, absorcin va subcutnea es muy lenta. Uso slo parenteral (2-4 ug / min, accin rpida). Metabolismo similar a Epi.

  • Norepinefrina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones.Similar e Epinefrina. El riesgo de producir arritmia contraindica su uso en presencia de anestsicos halogenados, contraindicada en HTA.Puede producir necrosis localizada por extravasacin en el sitio de inyecin.Uso teraputico muy limitado, slo en casos de shock.

  • FenilefrinaAgonista a1 selectivo, sinttico. Muy dbil agonista en dosis altas.Aumenta la RPT, aumenta la PAUso en el tratmiento de shock e hipotensin (anestesia). Tambin como descongestionante nasal y midritico.

  • ClonidinaAgonista a2 selectivo, sintticoUtilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la liberacin de NE de los terminales, particularmente en SNC.Sin embargo, utilizada por va EV causa aumento de la PA por activacin de eceptores a2 post-sinpticos en el msculo liso vascular.Tiene 100% biodisponibilidad VO. v/2 de eliminacin 6-24