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  • FARMACOLOGA I

    ADRENRGICOS

    Y

    ANTIADRENRGICOS

    Rothlin R. y Tessler J. ()

    2004

  • 1

    FARMACOLOGA DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS

    Farmacologa de la neurotransmisin adrenrgica...........................2 Conceptos generales.........................................................................2 Sntesis del neurotransmisor.............................................................4 Almacenamiento...............................................................................6 Liberacin.........................................................................................7 Regulacin........................................................................................8 Estimulacin de los receptores..........................................................9 Clasificacin de los adrenoceptores.................................................10 Terminacin de la accin................................................................13 Agonistas adrenrgicos....................................................................19 Noradrenalina...................................................................................20 Adrenalina........................................................................................21 Isoproterenol....................................................................................24 Bloqueantes alfa...............................................................................26 Bloqueantes beta..............................................................................33 Queda hecho el depsito que marca la ley.

  • 2

    FARMACOLOGA DE LOS SISTEMAS ADRENRGICOS

    RODOLFO P. ROTHLIN Y JOSE TESSLER () FARMACOLOGA DE LA NEUROTRANSMISIN ADRENRGICA CONCEPTOS GENERALES El componente eferente del sistema simptico se origina en los cuerpos neuronales, localizados en la columna intermediolateral de la mdula espinal desde el octavo segmento cervical al segundo segmento lumbar. Los axones de estas neuronas, que constituyen las denominadas fibras preganglionares, emergen del sistema nervioso central formando parte de las races anteriores, desprendindose de stas como los ramos comunicantes blancos para llegar a los ganglios simpticos. El soma de la neurona ganglionar simptica puede encontrarse ms o menos alejado de la mdula: 1) a corta distancia (cadena ganglionar simptica paravertebral bilateral); 2) a mediana distancia entre la mdula espinal y el rgano efector (ganglios celaco, mesentrico superior, mesentrico inferior, artico renal); 3) a corta distancia del rgano efector, dando lugar a las neuronas adrenrgicas cortas, como ocurre con la inervacin simptica de vejiga, conducto deferente, uretra y tero. Los axones de las neuronas ganglionares constituyen las denominadas fibras postganglionares simpticas, que son las encargadas de inervar a los rganos efectores. Las fibras postganglionares, que son amielnicas, pueden tener acceso a los efectores en forma independiente o integrndose a los nervios somticos a travs de los ramos comunicantes grises. (Fig. 1) Las terminaciones adrenrgicas en los rganos efectores se caracterizan por presentar abundantes ramificaciones. A su vez, cada ramificacin hace contacto, o sinapsis, o unin neuroefectora, con los tejidos, con determinadas partes que han sufrido una dilatacin constituyendo las denominadas varicosidades o botones adrenrgicos (Fig. 2). Las varicosidades se caracterizan por contener partculas subcelulares de 400-500 de dimetro, delimitadas por una membrana, denominadas vesculas adrenrgicas. Dichas vesculas contienen la enzima dopamina -hidroxilasa. Ellas captan dopamina del axoplasma y la oxidan a noradrenalina, constituyndose en el sitio de sntesis, almacenamiento y liberacin de noradrenalina. El sistema simptico puede manifestar su presencia a travs de estmulos masivos y simultneos, como ocurre en la lucha o la huida; pero, adems, tiene la posibilidad de regular en forma ms precisa y localizada ciertas funciones orgnicas como la resistencia perifrica a nivel de los vasos, la frecuencia cardaca, la contraccin de la musculatura piloerectora, etc. La actividad simptica es acompaada en gran medida por la liberacin de hormonas de la mdula adrenal (adrenalina y noradrenalina). Se debe recordar que las clulas cromafines provienen de la misma regin de la cresta neural que las clulas ganglionares simpticas y, adems, como estas ltimas, reciben inervacin de tpicas fibras preganglionares.

  • 3

    Figura 1. Esquema anatmico del sistema simptico.

    Figura 2. Esquema de una neurona adrenrgica.

    NEURONA ADRENERGICA

    FIBRA PREGANGLIONAR

    CADENA SIMPATICA RAMO

    COMUNICANTE GRIS

    NERVIO SOMATICO

    FIBRA AFERENTE

    FIBRA POST GANGLIONAR

    AXON

    CUERPO CELULAR

    NUCLEO

    TERMINALES NERVIOSAS VARICOSIDADES

  • 4

    FARMACOLOGA DE LA NEURONA ADRENRGICA La informacin conducida por las neuronas adrenrgicas hacia los tejidos efectores se transmite a travs de la liberacin de noradrenalina, conjuntamente con otros componentes intravesiculares. Esquemticamente, la neurotransmisin adrenrgica se divide en cinco etapas fundamentales:

    1) Sntesis del neurotransmisor adrenrgico. 2) Almacenamiento de noradrenalina.

    3) Liberacin del mediador qumico.

    4) Estimulacin de los receptores adrenrgicos.

    5) Terminacin de la actividad del neurotransmisor.

    Se analizarn cada una de estas etapas desde el punto de vista farmacolgico, pero se indicarn los procesos fisiolgicos fundamentales para una adecuada interpretacin de los mecanismos de accin de las drogas. Sntesis del neurotransmisor adrenrgico En la figura 3 se ilustran los pasos enzimticos de la formacin in vitro de noradrenalina a nivel de las terminales nerviosas adrenrgicas perifricas. El primer paso biosinttico es la hidroxilacin del aminocido l-tirosina en l-dihidroxifenilalanina (l-DOPA) por accin de la enzima tirosina hidroxilasa. Esta reaccin es la ms especfica y, adems, por ser la ms lenta, representa el paso limitante de la cadena biosinttica. La enzima tirosina hidroxilasa requiere para su actividad los siguientes cofactores: tetrahidropteridina, O2 e iones Fe++. Puede ser inhibida por las siguientes sustancias: 1) anlogos de tirosina (por ejemplo: metil-tirosina; 3-yodo-tirosina; 3-yodo alfa-metil-paratirosina); 2) derivados de la fenilalanina, como la -metil-fenilalanina; 3) Catecoles (noradrenalina, dopamina y dihidroxifenilglicol (DOPEG)). El segundo paso biosinttico es la descarboxilacin de la l-DOPA, formndose dopamina, por la accin de una enzima citoplasmtica inespecfica, la descarboxilasa de aminocidos aromticos, denominada comnmente dopa descarboxilasa. Dicha enzima requiere como cofactor el fosfato de piridoxal. Puede ser inhibida por una serie de frmacos: -metil-dopa; -metil-m-tirosina, benzerazida, carbidopa, etctera.

  • 5

    Figura 3. Sntesis del Neurotransmisor Adrenrgico.

    La sntesis de noradrenalina (NA) se lleva a cabo principalmente a nivel de las terminales nerviosas adrenrgicas. El primer paso es la conversin de Tirosina, proveniente del plasma, en dihidroxifenilalanina (DOPA) por accin de la enzima tirosina hidroxilasa (TH). Luego la DOPA se transforma en Dopamina (DA) y sta ingresa a las vesculas sinpticas donde se convierte en NA. Se indica la inhibicin sobre la tirosina hidroxilasa de los catecoles NA, DA y del metabolito dihidroxifenilglicol (DOPEG). MAO: Monoaminoxidasa. DAA: Descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. DBH: Dopamina beta hidroxilasa. El tercer paso biocataltico se lleva a cabo en las vesculas adrenrgicas, donde la dopamina ha ingresado a travs de un proceso de contratransporte con H+ de la membrana vesicular, y consiste en la transformacin de dopamina en noradrenalina por la dopamina -hidroxilasa. Esta enzima requiere como cofactores cido ascrbico y O2; es inhibida por la droga disulfirn.

    DA DBH

    NA

    NA

    DOPEG

    TERMINAL ADRENERGICA

    CELULA EFECTORA

    Tirosina

    DOPA

    DA

    TH

    DAA

    Mitocondria

    Vescula Sinptica

  • 6

    Almacenamiento de noradrenalina El almacenamiento de noradrenalina consiste en la acumulacin de la misma en un compartimiento especializado, denominado compartimiento vesicular o granular. La resultante es: 1) el mantenimiento de niveles endgenos estables del neurotransmisor; 2) la preparacin del mismo para su ulterior liberacin al espacio extracelular; 3) la proteccin del mediador qumico de posible degradacin enzimtica al impedir el acceso del mismo a las enzimas catablicas presinpticas, fundamentalmente de la monoaminoxidasa mitocondrial. La noradrenalina intravesicular se encuentra formando un complejo con el cido adenosintrifosfato (ATP), en una proporcin molar de 4:1, y con protenas solubles denominadas cromograninas. La actividad fisiolgica fundamental para el proceso de almacenamiento es la bomba de protones Mg++ y ATP dependiente de la membrana vesicular que crea las condiciones para el ingreso de las aminas desde el citoplasma, por un mecanismo de contratransporte con H+ (Fig. 4).

    Figura 4. Almacenamiento de catecolaminas. V: vescula sinptica; C: citosol.

    C

    H +

    H + DOPAMINA NORADRENALINA Tiramina, Efedrina Anfetamina, Guanetidina

    NA NA ATP NA NA

    DBH ATPasa Mg ++

    V CROMOGRANINAS

    + H

    RESERPINA GUANETIDINA

    -

  • 7

    Desde el punto de vista farmacolgico, el fenmeno de captacin vesicular constituye un sitio de accin de drogas. Por ejemplo, la -metildopa se transforma en -metildopamina y as ingresa a la vescula. Este ingreso depende de la propiedad de ser sustrato del mecanismo de captacin vesicular. Otras dro