FARMACOLOGÍA adrenérgicosEsta guía de estudio está diseñado para facilitar la comprensión de los simpaticomiméticos y simpaticolíticos y los receptores adrenérgicos en la que estos fármacos interactúan para producir sus efectos terapéuticos. La primera conferencia y folleto cubre información básica sobre los receptores adrenérgicos y cómo estos receptores funcionan en la mediación de la actividad del sistema nervioso simpático. Los hipervínculos también están disponibles para mejorar su comprensión del material. Para facilitar el aprendizaje de este material se trata en el capítulo 10 en Goodman y Gilman base farmacológica de la terapéutica, décima edición.

Un enlace a los medicamentos recetados Top 200 (por el número de prescripciones de EE.UU.) para el año 2001 se puede encontrar en este enlace http://www.rxlist.com/top200.htm. De este número, 20 productos (10% del total) contienen drogas que se discutirán en estas tres conferencias. Por lo tanto, una clara comprensión de estos fármacos y los receptores que actúan sobre es de evidente importancia y relevancia.

Objetivos de aprendizaje, I Ciclo

1. Integrar los principios farmacodinámicos para ayudar en la comprensión de los receptores adrenérgicos y de las acciones de los fármacos sobre estos receptores.

2. Conocer los criterios en los que los receptores alfa y beta se definen.

3. Entender los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores alfa y beta y la forma en la activación de estos receptores conduce a un cambio en la función fisiológica.

4. Comprender los efectos de la activación de los receptores alfa y beta en los vasos sanguíneos y del corazón.

5. Entender los efectos de isoproterenol, epinefrina y norepinefrina en el sistema cardiovascular.

Medicamentos esenciales

Isoproterenol - Isuprel 

La epinefrina - Adrenalin 

La norepinefrina-Levophed

Los receptores adrenérgicos que sirva a la respuestas del sistema nervioso simpático se han dividido en dos subtipos discretos: los receptores alfa adrenérgicos (receptores alfa) y los receptores beta-adrenérgicos (por receptores beta). La clasificación de estos receptores, los receptores y, de hecho, en general, se basa en la interacción de agonistas y antagonistas con los receptores.

ESTRUCTURA PUTATIVO de los receptores adrenérgicos

PROPUESTA DE VINCULANTES NORESTE HASTA EL RECEPTOR BETA

Los receptores beta

Receptores beta han sido subdivididos en beta 1 y beta 2 receptores. Cabe señalar que los beta 3 y 4 receptores beta Recientemente se han aislado, clonado y caracterizado.  El receptor beta 3 puede estar implicada en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.  Este receptor puede ser el sitio de fármacos antiobesidad en el futuro.  Las funciones del receptor beta 4 que queda por descubrir. Para los fines de este material nos centraremos en la beta 1 y beta 2 receptores solamente. La clasificación de los receptores beta se basa en la interacción de una serie de fármacos con estos receptores. La capacidad de epinefrina, norepinefrina y isoproterenol para aumentar la fuerza de contracción del miocardio se examinó y las curvas de dosis-respuesta que se muestran a continuación se obtuvieron. Constantes de equilibrio de disociación para estos ligandos son ISO, 80 nm, E, 800 nM, y NE, 1000 nM. Por lo tanto, el orden de rango de afinidades para el receptor beta en el corazón es la norma ISO> E> NE. Un receptor beta con estas características se conoce como un receptor beta 1. La constante de equilibrio de disociación se utiliza a menudo como una "huella digital" para identificar un receptor. Independientemente de su localización, el receptor va a interactuar de la misma manera con ligandos y tienen las mismas constantes de disociación para los agonistas y antagonistas. La lógica anterior es un método estándar para diferenciar los receptores. La interacción de agonistas y antagonistas con sistemas de receptores a menudo indica heterogeneidad en la población del receptor principal. Estos diferentes receptores se conocen como subtipos de receptores. Subtipos de receptores son rutinariamente explotados en el desarrollo de fármacos para hacer ligandos que interactúan selectivamente con un subtipo con preferencia a otra. Ejemplos específicos de este principio se presentan en estas conferencias y en todo el curso.

La capacidad de los mismos compuestos para producir broncodilatación y se examinó un conjunto diferente de las curvas de respuesta a la dosis y las constantes de disociación en equilibrio se obtuvieron. Las constantes de disociación eran ISO, 80 nm, E, 800 nM, y NE, 10.000 nM. Nótese cómo la capacidad de la beta receptores activos depende de la estructura de los fármacos en estudio. Claramente, entonces el receptor en el pulmón es diferente de la que en el corazón y se conoce como un receptor beta 2.

Beta Systems receptor

La mayoría de los tejidos expresan múltiples receptores. Sin embargo, el receptor utiliza principalmente por el sistema nervioso simpático para afectar a la función del miocardio en el corazón es el receptor beta 1, mientras que en el músculo liso vascular y no vascular es el receptor beta 2.

Tejido Subtipo de receptor

Corazón beta 1

Tejido adiposo beta 1 beta 3?

Músculo liso vascular beta 2

De músculo liso traqueobronquial beta 2

El mecanismo de activación del receptor beta en el músculo cardíaco

1.  Agonista se une a la beta de miocardio 1-adrenérgico. Este receptor es una típica G-receptor acoplado a proteína.

2.  En el estado no estimulado la G-proteína forma un complejo con el PIB (véase p. 18 de la hoja receptores).

3.  El receptor promueve el intercambio de GTP por GDP y la liberación de G "/ GTP.

4.  El G "/ GTP activa la adenilato complejos ciclasa.

5.  Aumentos de AMPc intracelular y AMPc activa la quinasa de proteínas dependiente (PKA).

6.  PKA fosforila la Ca 2 + canal promoción afluencia de Ca 2 +.

7.  Intracelular de Ca 2 + aumenta la activación de las proteínas contráctiles.

8.  PKA fosforila el retículo sarcoplásmico que conduce a un aumento de Ca 2

+ absorción y liberación.

9.  PKA fosforila troponina cambiando su cinética de unión de calcio

10. G "Activa directamente el canal de Ca 2 +.

11.  Estimulación prolongada puede llevar a los receptores de baja regulación vía PKA y otras proteína quinasas que fosforilan al receptor. Las otras proteínas quinasas que están implicadas en la fosforilación se conocen como quinasas de proteína G-receptor acoplado o GRK. Estos pasos de fosforilación conducir a la internalización del receptor (consulte la p. 20 del folleto receptores).

Efecto de la activación del receptor Beta en el corazón:

La activación del receptor beta 1 conduce a un aumento de la fuerza contráctil y la frecuencia cardíaca. El aumento es la contracción del miocardio es el resultado de la activación de los receptores beta asociado con la aurícula y el ventrículo (especialmente los ventrículos), mientras que los aumentos en la tasa de contracción se deben a la activación de los receptores asociados con la nódulos SA y AV, así como la His-Purkinjie sistema.

Efecto de la activación del receptor beta de miocardio Electrofisiología

1. Aumentar la pendiente de la fase 4 de despolarización espontánea.

2. Aumento de la velocidad máxima de la fase 0 de despolarización.

3. Aumentar la velocidad de conducción.

4. Disminución período refractario.

Estos factores electrofisiológicos contribuir a la actividad ordenada, rítmica eléctrico que asegura la eficiente actividad contráctil del corazón. En respuesta a la activación de los

receptores beta, estos parámetros de aumento y el corazón late a un ritmo más rápido.  Sin embargo, la excesiva estimulación del receptor beta por las catecolaminas puede mejorar estas variables hasta tal punto que se puede producir arritmias. Las alteraciones del ritmo son una preocupación importante con fármacos que activan el receptor beta 1. Fármacos para cubiertos que tienen una tendencia a generar arritmias incluyen epinefrina, isoproterenol, norepinefrina, dopamina y dobutamina.

Efecto de la activación de los receptores beta en el músculo liso

La beta 2 receptor asociado con el músculo liso también utiliza el sistema de señalización cAMP. Sin embargo, los resultados de los aumentos mediados por receptores en los niveles de AMPc en el músculo liso son diferentes de los que se producen en el músculo cardíaco. Por lo tanto, los pasos 1-5 en el diagrama sería la misma y PKA se activaría.  Sin embargo, las consecuencias de la fosforilación PKA de las estructuras clave en el músculo liso conducir a la relajación.

Resultados de la fosforilación de PKA en el músculo liso

1. sarcolema - Disminución de Ca 2 + afluencia, aumentar flujo de salida de Ca 2 +-paso 7 en el diagrama.

2. retículo sarcoplásmico - Mejorar la absorción de Ca 2 +-paso 8 en el diagrama.

3. disminuir la miosina-actina interacciones - relajación muscular paso 9 en el diagrama

El resultado neto de estas actividades es la inhibición de las vías de calcio en el músculo liso que lleva a la relajación.

RECEPTORES ALPHA SYSTEMS:

Si la capacidad de isoproterenol, epinefrina y norepinefrina para producir constricción del músculo liso vascular se estudia, los siguientes curvas dosis-respuesta y las constantes de disociación en equilibrio fueron obtener E, 5 uM, NE, 6, UM y ISO 1000, de mensajería unificada. Usted debe comenzar a entender las razones por las que el receptor causando vasoconstricción debe ser diferente del que causa la contracción cardiaca o broncodilation.

El receptor que produce vasoconstricción se conoce como un receptor alfa (puntuación afinidad de E $ NE >>> ISO). Observar cómo la estructura de cada fármaco que afecta a la capacidad de estos ligandos para activar el receptor alfa. La concentración de isoproterenol necesario para activar los receptores alfa es tan grande que isoproterenol puede ser pensado como un agonista del receptor beta puro. 

Receptores de afinidad también se han subdividido en alfa 1 y alfa 2 receptores. Epinefrina y norepinefrina tienen igual afinidad tanto a alfa 1 y los receptores alfa 2. Sin embargo, otros fármacos se encontró que tienen una mayor afinidad por un receptor sobre el otro. Estas diferencias en la afinidad son las pruebas utilizadas para subclasificar a los receptores alfa 1 y alfa 2. Más recientemente, tres subtipos de la alfa-1-receptor, la alfa 1A,

1B y 1D alfa alfa se han aislado, clonado y caracterizado. De manera similar, 3 subtipos del receptor alfa-2-, la alfa 2A, 2B y alfa 2C la alfa también se han identificado. No hay duda de que estos subtipos de receptores sirven a diferentes funciones fisiológicas. Los agentes farmacológicos que se están desarrollando tienen el potencial de activar o bloquear selectivamente uno de estos receptores en preferencia a otra. Sin embargo, para los propósitos de este curso, es necesario recordar sólo la alfa 1 y los receptores alfa 2.

Postsinápticos alfa 1 y alfa 2 receptores

Alfa 1 y alfa 2 receptores existen postsinápticamente. Al igual que el receptor beta, estos receptores son proteínas G receptores acoplados, por lo tanto, activan la señalización celular posterior a la interacción con una proteína G. La activación de estos receptores en el músculo liso vascular conduce a la vasoconstricción. El mecanismo de enlace del receptor alfa 2 a la contracción no se entiende bien.

Mecanismo de activación del receptor alfa 1 de contracción del músculo liso

En el caso de la alfa 1 del receptor postsináptico, el inositol fosfato / diacilglicerol vía de señalización se activa por la ocupación del receptor.

1. Agonista se une a la alfa de músculo liso vascular 1-receptor. El receptor es un típico G-proteína del receptor acoplado con 7 que atraviesa la membrana regiones.

2. En el estado no estimulado la G-proteína forma un complejo con el PIB.

3. El receptor promueve el intercambio de GTP por GDP y la liberación de G "/ GTP.

4. El G-proteína activa la fosfolipasa C que conduce a un aumento en los segundos mensajeros intracelulares, trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG).

5. IP3 se une a sitios específicos en la SR y estimula la liberación de Ca 2 + intracelular.

6. Ca 2 + afluencia se activa.

7. Al igual que los receptores beta, receptores alfa también puede ser desensibilizado y regulada hacia abajo a través de la fosforilación del receptor. Sin embargo, tanto la alfa 1 y alfa 2 receptores son mucho más resistentes a la regulación desensibilización y hacia abajo que son los receptores beta.

Presinápticos alfa-2 receptores

Alpha 2 receptores existen presinápticamente. La activación de estos receptores inhibe la liberación de norepinefrina. El mecanismo de este regulador consiste en la estimulación de una proteína G K + gated canal que conduce a la hiperpolarización de la membrana.

La norepinefrina actúa en los receptores presinápticos alfa   2  para inhibir su propia liberación.

Efecto de las catecolaminas epinefrina en músculo liso vascular

Asociado con el músculo liso vascular son un gran número de receptores alfa 1 con respecto a receptores beta-2. Sin embargo, la epinefrina tiene una mayor afinidad por el receptor

beta 2 con respecto a la alfa 1 del receptor.La activación del receptor beta 2 se producen vasodilatación mientras que la activación de la alfa 1 del receptor daría lugar a la vasoconstricción. Recordemos de las conferencias en las interacciones del receptor de la droga de la magnitud del efecto depende del grado de ocupación del receptor.  Por lo tanto, el efecto de la epinefrina sobre el músculo liso depende de su afinidad relativa para alfa 1 y beta 2 receptores y su concentración. A dosis bajas, la epinefrina puede estimular selectivamente receptores beta-2 produce una relajación muscular y una disminución de la resistencia periférica. Sin embargo, una vez que se alcanzan concentraciones de epinefrina que se unen al receptor alfa 1, se producirá la vasoconstricción. Los dos efectos (relajación del músculo liso y la contracción) se oponen una a otra. Sin embargo, como aumenta la concentración de epinefrina, el efecto predominante será la vasoconstricción.

Efectos de la norepinefrina y Isoproterenol sobre el músculo liso

Recordemos que la noradrenalina en concentraciones fisiológicamente relevantes tiene poca afinidad por los receptores beta-2. Por lo tanto, se estimula sólo receptores alfa 1 produciendo un incremento en la resistencia vascular periférica. En contraste, la falta de actividad en el receptor alfa 1-isoproterenol significa que sólo producirá un beta-2-

receptor vasodilatación mediada.

Otras funciones cardiovasculares

Receptores alfa 1 también existe en el miocardio. Estos receptores aumentar la fuerza sin afectar a la frecuencia. El papel de estos receptores en la regulación fisiológica de la función miocárdica o como un sitio de acción del fármaco es poco claro.

Aplicaciones a Therapeutics

La dosificación oral de la norepinefrina, epinefrina y el isoproterenol no es posible debido al rápido metabolismo en la mucosa gastrointestinal y en el hígado. Por lo tanto, estos agentes se administran IV, IM, tópica y en aerosoles. Hay un uso muy limitado clínico de norepinefrina. La epinefrina se utiliza a menudo en combinación con agentes anestésicos locales para prolongar la duración de la acción anestésica. Esto también reduce la toxicidad del anestésico local al limitar su defusión lejos del sitio de la inyección.  La epinefrina también se puede utilizar en procedimientos quirúrgicos para reducir la pérdida de sangre. Una preocupación principal con el uso de compresores es el efecto sobre la presión arterial sistémica. Los estudios clínicos han demostrado que los niveles de adrenalina en sangre aumentan después de su administración intraoral. También existe el riesgo de que la epinefrina puede aumentar el ritmo cardíaco. El riesgo de estos incrementos depende de las características del paciente. Por ejemplo, los pacientes hipertensos o los que la enfermedad isquémica del corazón o los pacientes que toman otros fármacos que afectan la función del sistema nervioso simpático está en mayor riesgo que los pacientes sin estas condiciones.  La epinefrina se utiliza en el tratamiento de síndromes de choque diferentes y en situaciones de emergencia relacionadas con el asma bronquial. El isoproterenol también se utiliza en el tratamiento agudo de las vías respiratorias para producir disfunción broncodilation.

Efectos sobre el sistema cardiovascular

Para las drogas enumeradas a continuación, indican cómo los fármacos afectaría (aumentar, disminuir, sin cambios) la frecuencia cardiaca, fuerza contráctil, la resistencia periférica total (TPR) y la presión arterial sistémica.Recordemos las ecuaciones de abajo. Recuerde también que los efectores del sistema cardiovascular (vasos del cerebro, los riñones, el corazón y la sangre) están involucrados en la regulación integrada de la presión arterial.

Presión arterial = Cardiac Output X TPR El gasto cardíaco = x carrera Volumen del ritmo cardíaco Presión arterial = (x carrera volumen La frecuencia cardíaca) X total resistencia vascular periférica

Pulsaciones fuerza contráctil TPR Presión Arterial

Asegúrese de hacer un intento de responder a la pregunta antes de hacer clic en la respuesta.

Cuadro Completo Corazón Velocidad

Contráctil Fuerza

TPR Sangre Presión

Isoproterenol

La norepinefrina

Las dosis bajas de Epi

Las dosis altas de Epi

Objetivos de aprendizaje Ponencia II

1. Conocer los posibles puntos de acción para simpaticomiméticos y simpaticolíticos.

2. Comprender las acciones farmacológicas y los efectos terapéuticos de la dopamina.

3. Entender cómo las acciones farmacodinámicas de la dopamina ilustrar las propiedades de un fármaco que interactúa con los receptores múltiples.

4. Sepa que hay beta 2 agonistas, sus mecanismos de acción y usos terapéuticos.

5. Conoce el mecanismo de acción y los efectos cardiovasculares de la anfetamina y la cocaína.

6. Conocer los efectos y usos terapéuticos de los fármacos que pueden activar los receptores alfa1 adrenérgicos.

Las drogas principales *

La anfetamina Adderall-

Albuterol - Ventolin - 13 th prescripción de medicamentos líder en los EE.UU. en 2003 - source-rxlist.com

Cocaína

La dopamina - Intropin

Metilfenidato - Ritalin - 102a prescripción de medicamentos líder en los EE.UU. en 2003 - source-rxlist.com

Phenylephrine - NeoSynephrine

Simpaticomiméticos: son análogos sintéticos de origen natural que se unen a las catecolaminas beta o receptores alfa y mimetizar las acciones de los neurotransmisores endógenos. Estos agentes se pueden dividir en los simpaticomiméticos de acción directa e indirecta.

Simpatolíticos: son análogos sintéticos que se unen a los receptores alfa o beta y bloquear las acciones de los neurotransmisores endógenos u otros simpaticomiméticos.

Además de la interacción con los receptores, agonistas y antagonistas adrenérgicos pueden interactuar en sitios sobre el terminal nervioso para producir efectos simpaticomiméticos o simpaticolítico. Estos sitios potenciales se indican mediante los números. La mayoría de los fármacos son agonistas que actúan directa o antagonistas. Sólo un pequeño número de fármacos funcionan a través de los otros mecanismos enumerados.

1. Directos agonistas o antagonistas que actúan pueden actuar en los receptores postsinápticos.

2. Indirectos agonistas que actúan liberar neurotransmisores desde los terminales nerviosos presinápticos para producir un efecto simpaticomimético.

3. Las drogas tales como guanetidina puede inhibir la Ca 2 +-dependiente de la liberación de noradrenalina y por lo tanto tienen un efecto simpaticolítico

4. Las drogas tales como reserpina causar la destrucción de los gránulos de almacenamiento, y como resultado, el agotamiento de la terminal sináptica de norepinefrina que es también una acción simpaticolítico.

5. El bloqueo de los transportadores de monoamina de drogas como la cocaína y las anfetaminas producen un efecto simpaticomimético. Transporters para norepinphrine así como otras monoaminas son el sitio de acción de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina.

6. La inhibición de la monoamina oxidasa por fármacos tales como tranilcipromina.

SIMPATICOMIMÉTICOS QUE ACTÚAN EN SISTEMAS DE RECEPTORES BETA

EJEMPLOS:

La dopamina Beta 2 agonistas

Dopamina Una ilustración de las acciones de un fármaco que activa múltiples receptores

La dopamina tiene una farmacología compleja. Se puede activar por lo menos 4 receptores diferentes:. La beta 1, dopamina 1 (DA 1), alfa 1 y alfa 2 DA 1 receptores existen en el lecho vascular renal. La activación de estos receptores produce una disminución en la resistencia vascular renal y un aumento en el flujo sanguíneo renal. La activación del receptor beta 1 aumenta la fuerza de contracción del miocardio. La dopamina tiene una acción muy inusual en el corazón en que aumenta selectivamente la fuerza de contracción del miocardio sin un efecto significativo sobre

dosis bajas: los receptores DA 1 se activará

dosis moderadas: los receptores beta 1 se activará

dosis alta: - los receptores alfa se

la frecuencia cardiaca. Sin embargo, dosis altas de dopamina, como todas las catecolaminas que activan el sistema beta 1, puede inducir alteraciones del ritmo.

activará

El siguiente diagrama muestra el efecto de la dopamina sobre la presión arterial sistémica, la fuerza contráctil y la frecuencia cardíaca. Inicialmente disminuye la presión arterial (por qué?) Después de esta disminución de la presión sanguínea, aumento de la fuerza contráctil (a través de qué mecanismo?) Tenga en cuenta que hay un efecto selectivo sobre la fuerza contráctil como la frecuencia cardíaca no aumenta hasta concentraciones más altas se utilizan. Por último, aumenta la presión arterial sistémica sangre (lo que los receptores mediar este efecto?)

Las consecuencias de la activación del receptor múltiple en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva

La dopamina se puede utilizar para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y shock cardiogénico. En la insuficiencia cardiaca congestiva, el corazón no es capaz de expulsar la sangre de manera eficiente. Como resultado, hay una disminución en el gasto cardíaco, que desencadena una serie de acciones compensatorias. Estos incluyen retención de líquidos, la vasoconstricción, aumento de la resistencia vascular periférica, un aumento en los niveles de catecolaminas y la hipoxia tisular. La dopamina se utiliza porque tiene el potencial de mejorar estos eventos circulatorios negativos. Por ejemplo, mediante la inducción de vasodilatación renal (a través de receptores de DA 1), el flujo de sangre al riñón se mejora y aumenta la diuresis. Al aumentar la fuerza de contracción del miocardio el gasto cardiaco se incrementa. La dopamina se puede utilizar en el cuidado de salud en el hogar para mejorar la insuficiencia cardiaca congestiva.

Receptor Resultado de la activación del receptor

Contribución al efecto terapéutico

DA 1 La vasodilatación renal mejorará el flujo sanguíneo renal y la TFG aumentar

Esto aumentará la producción de orina y disminuir la retención de fluidos y edema.

beta 1 Produce un efecto inotrópico positivo

Aumento del gasto cardíaco. Esto es beneficioso en CHF

alfa 1 y alfa 2

Vasoconstricción no es un efecto deseado.

Esto contrarrestará los efectos beneficiosos sobre el flujo sanguíneo renal. Además, los aumentos en TPR afectará negativamente el gasto cardíaco

Farmacocinética de la dopamina

Similares a la epinefrina y la norepinefrina, la dopamina tiene una vida media plasmática corta. Sólo puede ser utilizado por vía intravenosa en infusiones constantes o intermitentes.

La dobutamina

Los efectos de la dobutamina sobre el sistema cardiovascular se resumen a continuación

1. Activa los receptores beta 1 del miocardio para aumentar la fuerza de contracción del miocardio.

2. Poco efecto sobre la frecuencia cardiaca a dosis terapéuticas - Las dosis altas pueden producir arritmias.

3. Causa una disminución en la presión arterial y TPR.

4. No activa los receptores de dopamina

Es interesante observar que la dobutamina usado clínicamente es una mezcla racémica de (+) y (-) isómeros. Estos isómeros individuales tienen diferentes propiedades farmacológicas:

1. (+) La dobutamina es un agonista beta 1 y beta 2

2. (-) La dobutamina es un agonista alfa 1.

3. El perfil clínico observado se debe a una combinación de estos efectos farmacológicos.

El uso de isómeros como un producto único fármaco es muy común. Pares más isómeras tienen la misma actividad. La dobutamina es un ejemplo inusual de un par de isómeros que tienen actividades claramente diferentes.

Usos y Farmacocinética

La dobutamina se utiliza en situaciones similares a la dopamina, a saber, el tratamiento a corto plazo de shock cardiogénico y la insuficiencia cardíaca congestiva. Su uso se asocia con una disminución de la presión de llenado del VI. Como dopamina, dobutamina no es activo por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa y se puede utilizar en el cuidado de salud en el hogar.

Beta 2 agonistas selectivos

Estos agentes tienen una mayor afinidad por los receptores beta 2 en comparación con beta 1. Estos agentes activar procesos celulares mediante el aumento de los niveles de cAMP como se discutió en la conferencia sobre los receptores adrenérgicos.

Aplicaciones Clínicas de beta 2 agonistas selectivos

Estos agentes se utilizan en situaciones que requieren la relajación del músculo liso, específicamente el músculo liso asociada con las vías respiratorias o el útero, tales como;

El asma bronquial

La bronquitis crónica

Enfisema

El parto prematuro-tocolíticos - ritodrina

Alpha 1 AGONISTAS

Agentes que actúan directos

Estos son los agentes que directamente activa la alfa 1-adrenérgicos. Ellos son menos potentes que la epinefrina o norepinefrina agonistas endógenos. Sin embargo, debido a las

modificaciones estructurales que son activos por vía oral y tienen una mayor vida media en plasma. Hay 2 clases estructurales de alfa 1 agonistas de los feniletilaminas que son análogos estructurales de cierre epinefrina y norepinefrina y las imidazolinas no relacionados estructuralmente. La principal acción de estos agentes es la producción de alfa-1-

receptor de la vasoconstricción mediada.

Feniletilaminas Imidazolinas

Fenilefrina La oximetazolina

La pseudoefedrina

Metoxamina Nafazolina

Metaraminol Tetrahidrozolina

Efedrina

Usos clínicos de agentes que activan la alfa-1-adrenérgicos

1) Hemorragia control - ha descrito anteriormente para la epinefrina

2) Con los anestésicos locales - ha descrito anteriormente para la epinefrina. Levonordefrina (metilnorepinefrina) también se utiliza para este propósito.

3) Hipotensión - metaraminol, metoxamina

4) Las preparaciones oftálmicas - para inducir mydrasis (fenilefrina), para disminuir la presión intraocular (apraclonidina, un agonista alfa 2) y por vía tópica para el alivio sintomático de la irritación (muchos de los agentes anteriores).

5) La tos y el resfriado, y descongestionantes nasales - Muchos de los fenetilaminas anteriores y imidazolinas.

6) Alpha 1 - agonistas de los receptores adrenérgicos se utilizaban para disminuir la frecuencia cardíaca en pacientes con taquicardia auricular - ¿Puede la razón por qué esto sería así?

Agentes que actúan indirectos

Estos agentes requieren la presencia de neurotransmisores endógenos monoaminooxidasa (norepinefrina, epinefrina, dopamina, serotonina) para producir sus efectos. Indirectos agonistas que actúan trabajar en el terminal nervioso para promover la liberación y / o bloquear la recaptación de los neurotransmisores endógenos. Estos agentes tienen poca actividad si estos neurotransmisores están agotadas. La cocaína y la anfetamina interactúan con los transportadores de monoamina superficie celular de la dopamina (DAT), la serotonina (SERT) y norepipephrine (NET). Estos transportadores se expresan periféricamente y en loci específicos del cerebro y son el sitio de acción de los psicoestimulantes y fármacos antidepresivos.

Cocaína: Bloques de la recaptación de las monoaminas en las terminaciones nerviosas.  La cocaína también tiene actividad anestésica local.

Anfetaminas: Promueve la liberación de monoaminas de las terminaciones nerviosas del citoplasma terminal. Hay sólo una cantidad limitada de neurotransmisor en esta piscina. La anfetamina también bloquea la recaptación de las monoaminas. Varios análogos estructurales de anfetamina y "anfetamina como" agentes están disponibles para uso clínico. Estos incluyen:

Dexanfetamina (el resuelto y más potente d-isómero de la anfetamina)

Hydroxyamphetamine

La metanfetamina

Metilfenidato

Un importante sitio de acción de estos fármacos es en el SNC. Estos agentes producen una sensación de bienestar y euforia. La cocaína y la anfetamina tienen un potencial de abuso significativo debido a estos efectos mejoran el estado de ánimo. Taquifilaxia o tolerancia a las acciones estimulantes de estos agentes puede desarrollarse. Estos agentes producen un aumento en la presión arterial sistémica. La frecuencia cardíaca puede disminuir o aumentar dependiendo de los niveles de la droga. Efectos de drogas toxicidad múltiples órganos y sistemas y puede dar lugar a arritmias, hipertensión, psicosis y convulsiones. La actividad anestésica local de la cocaína también pueden contribuir a trastornos del ritmo.

Clinical Therapeutics de estimulantes del sistema nervioso central

1) Debido a su actividad anestésica local, la cocaína tiene algunos usos limitados como oral, nasal y oftálmica anestésico local.

2) la supresión del apetito - anfetaminas y sus análogos

3) La narcolepsia - análogos de metilfenidato, anfetaminas

4) trastorno de atención deficiente con hiperactividad (TDAH) - metilfenidato, anfetaminas y sus análogos

Objetivos de aprendizaje Ponencia III

1. Comprender cómo la activación de los receptores Î ± 2 disminuye flujo simpático e hipotensión causa.

2. Entender las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos de los fármacos similares a la prazosina.

3. Entender las propiedades farmacológicas de propranolol y atenolol y los usos terapéuticos de los bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos.

Las drogas principales *

Atenolol - Tenormin y varios nombres comerciales - 4 ª llevando medicamentos con receta en los EE.UU. en 2003 - rxlist.com fuente-

Clonidine - Minipres, varios nombres comerciales

El propranolol - Inderal - varios nombres comerciales

Terazosina - Hytrin

Alfa 2 agonistas como Simpaticolíticos

La clonidina

Metildopa

Guanabenz

Guanfacina

Acciones

1. Estos agentes estimulan receptores alfa 2 en el núcleo tractus solitarius (NTS) para disminuir el flujo simpático a los vasos sanguíneos y del corazón.

2. Esto resulta en una disminución de la resistencia vascular periférica.

3. La clonidina, guanfacina y guanabenzo son fármacos activos que son de particular alfa 2 agonistas de los receptores.

4. La metildopa es un profármaco que debe ser tomado en la terminación nerviosa y se convierte en "-. Metilnorepinefrina Esta es la misma vía sintética que convierte dopa a la norepinefrina.

5. La clonidina es el fármaco más utilizado de esta clase. Se puede administrar por vía oral o en forma de parche. Los efectos secundarios incluyen somnolencia. Esto es una ocurrencia común para los fármacos que actúan en el SNC. Otro efecto secundario importante de la clonidina es la boca seca presistent. La clonidina tiene muchos otros usos, incluyendo la retirada de opiáceos, la abstinencia de nicotina, dolores de cabeza vasculares, diarrea diabética, el glaucoma, la colitis ulcerosa y el síndrome de Tourette. Los otros fármacos son agentes de segunda línea utilizados en el tratamiento de la hipertensión. Metildopa tiene el efecto secundario particularmente problemático de inducir anemia hemolítica.

ALPHA selectivos y no selectivos 1-ANTAGONISTAS

La prazosina y análogos (doxazosina, terazosina, trimazosin) - Los antagonistas selectivos y competitivos

Tamsulosina-selectivo, antagonista competitivo

Fentolamina no selectivo, antagonista competitivo

Fenoxibenzamina-Irreversible antagonista de los receptores

Efectos del prazosin y análogos en el Sistema Cardiovascular:

1. La prazosina y sus análogos son selectivos de los receptores alfa1-bloqueantes se usan para tratar la hipertensión. Estos agentes tienen similares efectos cardiovasculares, que sólo difieren en los parámetros farmacocinéticos. Doxazosina, terazosina trimazosin y son los más utilizados de prazosin.

2. Estos agentes relajar el músculo liso asociada con arterias y venas.

3. Esto resulta en una disminución de la presión sanguínea arterial sistémica debido a una disminución en la resistencia vascular periférica y el retorno venoso.

4. La reducción de la presión sanguínea arterial no da lugar a un aumento significativo en la frecuencia cardíaca

5. El tratamiento con estos fármacos puede dar lugar a la retención de líquido como respuesta a la disminución de la presión arterial. Así, los medicamentos pueden ser prescritos con un diurético en el tratamiento de la hipertensión.

6. Puede tener efectos beneficiosos sobre los perfiles lipídicos al aumentar el colesterol HDL y disminuir el colesterol LDL.

7. La eficacia de esta clase de fármacos para el tratamiento de la hipertensión fue llamado recientemente cuestionada por los resultados del tratamiento antihipertensivo y reductor de lípidos para prevenir Heart Attack Trial (ALLHAT). El estudio ALLHAT mostró que los pacientes que toman doxazosina fueron un 25% mayor probabilidad de sufrir eventos cardiovasculares "" y el doble de probabilidades de ser hostipalized para la insuficiencia cardíaca que los pacientes que tomaban el diurético tiazídico clortalidona.

Acciones en Hipertrofia Prostática Benigna

1. Prazosina y análogos relacionados también relajan el músculo liso asociada con el cuello de la vejiga y de la próstata.

2. Tamsulosina tiene una acción similar y se utiliza también para tratar BPH. Tamsulosina es un ejemplo de un fármaco que es selectivo para uno de los subtipos de los receptores alfa 1-adrenérgicos. Este ligando bloquea selectivamente la alfa1A-receptor. El alfa1A-receptor está implicado en la regulación del tono del músculo liso asociada con la próstata. Por lo tanto, la tamsulosina antagonista selectivo del subtipo de receptor involucrado en la regulación de la función de la próstata. Tamsulosina es menos probable que los análogos de prazosin para causar hipotensión.

Efectos secundarios

Hipotensión postural y síncope primera dosis, que se producen con mayor frecuencia con los análogos de prazosin que con tamsulosina.

La fentolamina

1. No selectivo competitivo "1 y" bloqueador 2.

2. Se utiliza para tratar el feocromocitoma.

Fenoxibenzamina

1. Irreversible "1 y" 2 antagonista de los receptores.

2. Se utiliza para tratar el feocromocitoma.

Bloqueadores beta adrenérgicos

1. Estos fármacos son antagonistas competitivos del receptor adrenérgico beta

2. Los betabloqueantes usados en la terapéutica clínica o son selectivos para el receptor beta 1 o beta 1 y beta no selectivos antagonistas 2.

Selectivos y no selectivos BLOQUEADORES BETA

Efectos   cardiovasculares   de los bloqueadores beta

Efectos cardiovasculares y Usos clínicos de los bloqueadores beta

El   receptor   beta1-adrenérgico   asociado   con   el   corazón   aumenta   la   fuerza   y  la   velocidad   de contracción   del   miocardio.   Antagonistas   beta   bloquean   la   capacidad   del   sistema   nervioso simpático para aumentar la fuerza contráctil y la tasa de contracción. La liberación de renina por el riñón,  está  también regulado por  el   receptor  beta1-.  Mediante el  bloqueo de  la  secreción de renina   beta1   bloqueantes   reducen   la   formación   y   por   lo   tanto   la   actividad   biológica   de   la angiotensina  II.  Beta1 antagonistas  de  los  receptores  disminuir   la  presión arterial.  Aunque  los mecanismos   subyacentes   a   este   efecto  no   se   conocen   con  exactitud,   sin  duda   implican  una disminución del gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca, así como la disminución de los niveles de angiotensina II. Esta reducción en la presión de la sangre hace que los bloqueadores beta útiles en el tratamiento de la hipertensión. Los bloqueadores beta también son útiles en el tratamiento de la enfermedad isquémica del corazón. Esto se debe a dos determinantes principales de consumo de oxígeno del miocardio son la fuerza y  la velocidad de contracción del miocardio que están afectadas  por  esta  clase  de   fármacos.  Los  bloqueadores  beta   también  se  dan después  de  un infarto   de  miocardio   para   prevenir   el   reinfarto.   Como   se   verá   en   las   conferencias   sobre   la insuficiencia   cardíaca,   ciertos   bloqueadores   beta,   específicamente,   metoprolol,   bisoprolol   y carvedilol,  se puede utilizar para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva. Ciertas arritmias se deben a la excesiva estimulación de los receptores beta1. Así, los bloqueadores beta son útiles en el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares. Hay muchos indicios de bloqueadores beta no relacionados a la terapéutica cardiovascular.

Propranolol - el bloqueador beta Prototype

1) El propranolol es un bloqueador beta no selectivo

2) Fue el  primer bloqueador beta clínicamente aprobados y   la  normativa a  la  que  los nuevos fármacos han sido comparados.

Desventajas de los betabloqueantes no selectivos

Una desventaja importante de los bloqueadores beta no selectivos es el hecho de que bloquearán beta 2 receptores asociados con las vías respiratorias o del músculo liso vascular. Esta acción no deseada   puede   agravar   enfermedades   respiratorias   (asma,   enfisema,   bronquitis   crónica)   o enfermedad vascular periférica (Raynaudâ € ™ s la enfermedad). Para superar esta desventaja, "selectivos"   beta   1   bloqueadores   se   han   desarrollado.   Estos   agentes   tienen   la   capacidad   de bloquear preferentemente los receptores beta 1. Sin embargo, esta selectividad es sólo relativa y en dosis más altas antagonistas selectivos también bloquean los receptores beta 2.

Actividad simpaticomimética intrínseca de ciertos beta-bloqueadores

Ciertos bloqueadores beta en realidad tienen un grado modesto de actividad agonista. En otras palabras, estos agentes son agonistas parciales con actividad intrínseca baja. Esto se conoce como actividad simpaticomimética intrínseca o ISA. Estos fármacos pueden tener un efecto menor sobre la frecuencia cardiaca en reposo o el rendimiento cardíaco que los compuestos sin ASI.

Estabilización de la membrana Actividad

Esto se refiere a la capacidad de algunos de los bloqueadores beta para bloquear los canales de sodio también. Como resultado de  las células nerviosas se vuelven menos excitable,  de ahí el término "estabilización  de  la  membrana".  En  el   caso de  los  bloqueadores  beta  esta  actividad 

estabilizante de membrana no contribuye a su acción terapéutica. Sin embargo, usted encontrará a menudo este término se utiliza para describir los bloqueadores beta.

Efectos endocrinos

Los bloqueadores beta se debe utilizar con precaución en pacientes con diabetes. De hecho, los bloqueadores beta no selectivos están contraindicados en los pacientes diabéticos. Esto se debe a las   catecolaminas  utilizar  el   receptor  beta  2  para  promover   la  glucogenolisis   y  movilizar  a   la glucosa. Este efecto podría ser bloqueado por los bloqueadores beta no selectivos. Además, todos los bloqueadores beta enmascarar la taquicardia asociada a la hipoglucemia. Como resultado, el paciente diabético es privado de una de las primeras respuestas fisiológicas a la hipoglucemia.

Efectos Secundarios

Los bloqueadores beta tienen una variedad de efectos secundarios. Estos incluyen sedación, fatiga y  deterioro  de   la   función  mental.   La   hipotensión   y  bradicardia  puede  ocurrir.   Estos   agentes aumentan los triglicéridos y disminuir el colesterol HDL. Los efectos sobre el metabolismo de la glucosa   se   ha   discutido   anteriormente.   Los   bloqueadores   beta   no   selectivos   exacerbar   la enfermedad vascular periférica y disfunción vías respiratorias.

El labetalol, carvedilol

Estos ligandos de receptores alfa 1 de bloques, así como los beta 1 y beta 2. El labetalol se usa para tratar la hipertensión. El perfil de efectos secundarios es lo que se esperaría de un fármaco que bloquea tanto alfa 1 y beta receptores. Estos incluyen la hipotensión ortostática, la sedación, la   fatiga   y   otros   efectos   atribuidos   al   bloqueo  de   los   receptores   beta.   Además   de   tratar   la hipertensión,  varios ensayos clínicos recientes han demostrado carvedilol  ser muy eficaz en el tratamiento   de   la   insuficiencia   cardíaca   congestiva.   Hay   varios  mecanismos   propuestos   que subyacen a esta eficacia. El bloqueo del receptor beta 1 parece ser más relevante que el bloqueo del   receptor   alfa   1.   Esto   se   traduce  en  una  mejora  de   la   función   ventricular   izquierda.  Una fisiopatología de la insuficiencia cardiaca es que el corazón aumenta las dimensiones. Esto resulta en aumentos de un corazón hipertrofiado con disminución del rendimiento contráctil. Carvedilol revierte estos cambios. Además, el carvedilol como antioxidante y actividad antiproliferativa. La medida en que estas acciones contribuyen a la eficacia terapéutica en no clara.

Reserpina - Guanetidina

Estos medicamentos no son ampliamente prescritos.

Reserpina

1. Agota catecolaminas de las terminaciones nerviosas en el SNC y la periferia.

2. Interfiere con el almacenamiento vesicular de la norepinefrina y otros neurotransmisores

3. Esto resulta en una inhibición de la alfa y beta del receptor de eventos dependientes.

4. Reserpina produce hipotensión debido a disminución de la resistencia vascular periférica y el gasto cardíaco.

5. Este medicamento puede producir una variedad de efectos secundarios desagradables del SNC tales como insomnio, sedación y depresión.

Guanetidina

1. Bloquea la liberación de Ca 2 + dependiente de catecolaminas de las terminaciones nerviosas.

2. El uso a largo plazo de Guanetidina agota catecolaminas de las terminales nerviosas.

3. No interfiere con el almacenamiento neurotransmisor central o función.

4. Produce hipotensión y bradicardia.

Usos de la reserpina y guanetidina

1. Hipertensión

Inhibidores de la monoaminooxidasa

1. Inhibe la monoamino oxidasa.

2. Produce hipotensión.

3. Se puede precipitar una crisis hipertensiva.

EE.UU.

1. Hipertensión

2. Depresión