BLOQUEADORES ADRENÉRGICOSEdgar Rafael Cagal Cirilo

FarmacologíaUNIVERSIDAD VERACRUZANA

Facultad de Medicina, Campus Minatitlán

La interferencia sobre la actividad simpática se realiza por dos mecanismos

fundamentales:

a) Bloqueo de los a y b-adrenoceptores. b) Manipulación de la dinamicidad de la terminación

noradrenérgica.

CONCEPTO, MECANISMO DE ACCIÓN Y CLASIFICACIÓN

Son sustancias que muestran afinidad por los alfa adrenoceptores e inhiben tanto la actividad simpática endógena en su manifestación alfa adrenérgica, como la acción de los fármacos agonistas alfa adrenérgicos.

La afinidad puede no ser muy selectiva (Ej. Derivados ergóticos ocupan receptores dopaminérgicos y serotonérgicos). Algunas actúan como agonistas parciales: estimulan o bloquean el receptor alfa adrenérgico según la existencia y concentración de otros agonistas con mayor o menos actividad intrínseca que ellos mismos. Se han diferenciado antagonistas con mayor afinidad por uno u otro subtipo (alfa 1 u alfa 2 adrenoceptores).

El bloqueo de los receptores alfa puede ser: reversible (se disocian del receptor) e irreversible (no se disocian del receptor u ocasionan alteraciones irreversibles en el receptor, inutilizándolo).

Consecuencias generales del bloqueo alfa 1

Efectos cardiovasculares: Los efectos predominantes de los alfa bloqueantes se aprecian a nivel cardiovascular. Reducción de resistencias periféricas y así, la poscarga del corazón o la reducción del retorno venoso, con repercusión sobre la precarga.

La reducción de las resistencias periféricas por bloqueo alfa 1 adrenérgico provoca hipotensión y taquicardia refleja; al ser ésta un efecto beta, no resulta bloqueada. Los bloqueantes que también antagonizan los receptores alfa 2 presinápticos en las terminaciones simpáticas del corazón potenciarán este fenómeno reflejo al generar una facilitación de la liberación de noradrenalina, objetivable en sangre periférica, con un aumento más pronunciado de la frecuencia cardíaca y fuerza de contracción, lo que también activará el sistema ARA. Así, se puede apreciar un aumento del volumen minuto y el flujo sanguíneo en músculos, piel, mucosas y área esplácnica; tanto mayor cuánto más vasoconstricción de carácter simpático exista previamente (estados hipovolémicos, ortostatismo, etc.)

La reducción en el retorno venoso implica una disminución de la precarga y del gasto cardíaco. Si la reducción en el retorno es grande, se puede provocar hipotensión postural, que estará agravada por la pérdida de respuesta al reflejo compensador vasoconstrictor. Los antagonistas de los alfa adrenoceptores producen de manera específica, el fenómeno denominado inversión de la respuesta a la adrenalina, ya que al bloquear la actividad alfa 1, se mantiene la actividad beta 2 vasodilatadora; en cambio, sólo reducen o inhiben (pero no invierten) la respuesta hipertensora a la noradrenalina.

Otros efectos: Además pueden aparecer efectos resultantes del bloqueo alfa 1 adrenoceptores que median respuestas distintas a la contracción del músculo liso vascular. Destacan los efectos que producen al bloquear los alfa adrenoceptores de la vejiga urinaria, próstata y uretra proximal: inhiben la contracción del trígono, el esfínter vesical y el músculo liso de la uretra proximal y prostática; de este modo facilitan la micción en pacientes con hipertrofia prostática benigna o con disfunción vesico-prostato-uretral. Inhiben la eyaculación, reducen la sudoración simpática y facilitan la congestión nasal.

Consecuencias generales del bloqueo alfa 2

La farmacología del antagonismo alfa 2 está poco desarrollada. El bloqueo de los alfa 2 adrenoceptores presinápticos produce incremento en la liberación de noradrenalina y de serotonina, que en el SNC puede significar un potencial efecto antidepresivo. El bloqueo de los alfa 2 adrenoceptores postsinápticos vasculares favorece la dilatación con un claro potencial antihipertensor, aunque el bloqueo alfa 2 central puede significar aumento del tono vasomotor.

En los bronquios, el bloqueo alfa2 puede disminuir la constricción mediada por los alfa 2 adrenoceptores y en el páncreas puede incrementar la secreción de insulina al antagonizar el mecanismo adrenérgico inhibidor.

ACCIONES ESPECÍFICAS DE LOS PRINCIPALES ALFA BLOQUEANTES:

Quinazolinas:

-Prazosina: Bloquea de manera selectiva y con gran potencia los receptores alfa1. Produce vasodilatación, reducción de la pos y precarga cardíacas, con escasa reacción taquicardizante. La hipotensión postural, en cambio, puede ser muy intensa, sobre todo tras la primera dosis y en especial en pacientes de edad avanzada, probablemente por reducción en la sensibilidad del arco reflejo. También es un inhibidor del grupo de enzimas fosfodiesterasas de AMPc.

-Doxazosina y terazosina análogos estructurales de la prazosina, pero con semivida y duración del efecto más prolongados. Se ha relacionado con su menor tendencia a producir hipotensión postural.

-Trimazosina es otro análogo. Produce además un efecto relajante directo sobre la musculatura lisa vascular.

-Alfuzosina y tamsulosina son bloqueantes del alfa1 adrenoceptor con selectividad de acción a la altura del tracto urinario inferior. Inhiben la contracción de la cápsula prostática, del trígono vesical y del músculo liso de la uretra proximal. Presenta una semivida larga.

ACCIONES ESPECÍFICAS DE LOS PRINCIPALES ALFA BLOQUEANTES:

Imidazolinas:

-Fentolamina bloquea de forma similar los receptores alfa1 y alfa2; se produce actividad vasodilatadora y taquicardia, a la que contribuyen: respuesta refleja, facilitación de la liberación de noradrenalina y estimulación directa sobre el corazón. Ocupa receptores diversos H1 y H2 y de receptores colinérgicos muscarínicos, y antagonista de receptores serotonérgicos. Se absorbe mal por vía GI y atraviesa mal la BHE. Sus principales reacciones adversas son hipotensión, taquicardia, arritmias, aumento de secreción gástrica y diarrea.

-Tolazolina: menos potente que la fentolamina, pero mejor absorción oral. Semejante a la anterior.

-Idazoxán, efaroxán, midaglizol y el imiloxán son nuevos derivados con especial selectividad alfa2 adrenoceptora. Potenciales propiedades antidepresivas y/o antidibéticas.

Derivados ergóticos:

Características químicas: Alcaloides naturales del hongo cornezuelo del centeno y derivados. Poseen el anillo tetracíclico ergolina, del que deriva el ácido d-lisérgico del que derivan:

a) Amidas simples que poseen un grupo carboxamida: LSD 25, ergobasina o ergonovina.

b) Alcaloides peptídicos en los que el N del grupo carbozamida forma parte de una compleja porción tripeptídica con estructura cíclica: ergotamina o complejo de la ergotoxina (ergocristina, ergocriptina y ergocornina).

Destacan: AMIDAS SIMPLES: Metilergobasina, lisurida, pergolida y metisergida, y ALCALOIDES PEPTÍDICOS: dihidroergotamina, dihidroergotoxina o codergocrina y bromocriptina.

Ergotamina y dihidroergotamina: Actividad agonista parcial en los alfa adrenoceptores y en algunos subtipos de receptores 5HT. Así pueden comportarse como alfa bloqueantes en situaciones y sistemas sometidos a estimulación simpática, al mismo tiempo que producen vasoconstricción intensa y duradera de arterias de territorio muscular, coronarias y vasos extracraneales, con elevación de la presión arterial. son capaces de producir vasoconstricción y, al mismo tiempo, antagonizar la provocada por concentraciones elevadas de NA y 5HT.

Constricción de carótidas explica alivio sintomático de la migraña. La activación de los receptores 5HT1D que están en el trigémino produce la inhibición de la liberación de mediadores nociceptivos y vasodilatadores que intervienen en la inflamación neurógena de vasos meníngeos.

La ergotamina estimula otros órganos con fibra muscular lisa, como el intestino y el útero, y activan la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema, provocando náuseas y vómitos.

La absorción por vía GI presenta biodisponibilidad del 5%, con un tmáx de 2 horas; la absorción es acelerada por la cafeína.

La ergotamina no se debe emplear en mujeres embarazadas, en hipertensos o con problemas cardiovasculares y, como norma general, en personas mayores de 55-60 años. No debe usarse de manera continua por posible provocación de ergotismo o cefaleas de rebote.

Reacciones adversas: espasmos arteriales, parestesias, dolor torácico, calambres musculares y crisis anginosas. El ergotismo crónico se caracteriza por aparición de cefaleas de rebote y extremidades frías que peuden terminar en gangrena. Pueden producir diarrea, náuseas y vómitos.

Otros ergóticos:

Ergobasina y metilergobasina poseen escasa acción alfa bloqueante; tienen gran actividad sobre la fibra lisa uterina y se utilizan para el control de la hemorragia posparto.

VARIOS:

Uradipilo: con efecto antagonista alfa1 periférico y un efecto hipotensor de origen central que no involucra el estímulo de receptores alfa2. Posee además un moderado efecto antagonista beta1, con tendencia a provocar bradicardia.

Yohimbina: es antagonista competitivo sobre alfa2 adrenoceptores que incluye : rauwolscina (notable selectividad como antagonista alfa2) y la corinantina (gran selectividad como antagonista alfa1). Las aplicaciones potenciales de la Yohimbina se extienden al tratamiento de ciertas formas de disfunción sexual masculina, a la neuropatía diabética y a la hipotensión postural.

Mirtazepina y el fluparoxán: antagonistas potentes y selectivos de los alfa2 adrenoceptores, con un potencial terapéutico en los campos de la depresión y la diabetes.

ANTAGONISTAS IRREVERSIBLES

-Fenoxibenzamina. Produce bloqueo de los receptores alfa en dos fases: Reversible y después irreversible, de duración muy prolongada, por su capacidad para unirse en forma covalente a los receptores alfa. Así, la recuperación de funcionalidad alfa adrenérgica dependerá de la síntesis de nuevos receptores. Se comporta como antagonista de otros receptores: dopaminérgicos, serotonérgicos, histamínicos H1 y colinérgicos muscarínicos. Inhiben parcialmente los procesos de captación activa de noradrenalina y otras aminas.

Por vía GI la biodisponibilidad es del 20-30%. Pasa la BHE. En SNC puede producir signos de excitación bulbar o sedación, cansancio y somnolencia. Los efectos secundarios son hipotensión postural con taquicardias y arritmias, hipotensión mantenida (por vía IV), miosis, congestión nasal y pérdida de eyaculación.

- Benextramina y el EEDQ son antagonistas irreversibles de alfa adrenoceptores con mayor selectividad por el tipo alfa2.

Alfa1 y beta-bloqueantes

Los más conocidos son el labetalol y el carvedilol.

Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas alfa1.

a) Hipertensión esencial. b) Hipertrofia prostática benigna.c) Feocromocitoma.d) Enfermedades vasculares periféricas.e) Insuficiencia cardíaca.f) Ataque agudo de migraña.g) Otras complicaciones terapéuticas.

Aplicaciones potenciales de los antagonistas alfa2

Pueden ser útiles en ciertas formas de depresión endógena, por aumentar la liberación de NA y 5HT en las terminaciones noradrenérgicas (mirtazepina y fluparoxán); en la diabetes porque el bloqueo de receptores alfa2 facilita la liberación de insulina (efarozán y midaglizol) y en la hipertensión esencial por sus acciones periféricas, no centrales.

ANTAGONISTAS DE LOS BETA ADRENOCEPTORES:

Concepto y mecanismo de acción:

Muestran alta afinidad y especificidad por los beta adrenoceptores y que inhiben tanto la actividad simpática en su manifestación beta adrenérgica como la respuesta a los fármacos agonistas beta adrenérgicos. La inhibición es de carácter competitivo, por lo que resulta vencible al aumentar la actividad simpática o la dosis de fármaco adrenérgico.

Éstos no activan la adenililciclasa. La fijación permanece en estado de baja afinidad, incapaz de formar el complejo ternario con la proteína G. La presencia de GTP no modifica este estado de baja afinidad.Algunos beta bloqueantes presentan actividad intrínseca negativa y pueden comportarse como agonistas inversos sobre los beta adrenoceptores.

Algunos fármacos bloquean tanto los receptores beta 1 como los beta 2. Otros antagonizan preferentemente, pero no de manera exclusivaa, los receptores beta 1; se les denomina cardioselectivos. Finalmente, algunos se comportan como agonistas parciales. También se ha clonado el subtipo beta 3, presente en el adipocito.

Características químicas y clasificación

Derivados de la isoprenalina, casi todos mantienen el grupo isopropalamino y otro de tamaño parecido, el cual es responsable de la afinidad por el receptor beta; posee también un anillo aromático. La forma activa como beta bloqueante es levo, pero la dextro puede mantener otras acciones, como la estabilización de la membrana.

Consecuencias generales de la acción beta bloqueantes

Efectos cardiovasculares. Bloqueo de adrenoceptores del subtipo beta1. Reducen la frecuencia cardíaca por actuar sobre el nodo sinusal, en función de la concentración del fármaco y del nivel previo de activación simpática. El bloqueo beta adrenérgico conlleva una reducción en la velocidad de conducción del nódulo AV, por lo que aumenta el espacio PR del EKG e incrementa el periodo refractario, de modo que la acción beta bloqueante de estos fármacos contribuye en gran medida a su eficacia antiarrítmica.

Disminuyen la contractilidad del miocardio, la velocidad de expulsión sistólica y la velocidad de elevación de la presión intraventricular. Así, reducen el gasto cardíaco con independencia de la disminución de la frecuencia cardíaca. La reducción de la frecuencia y de la contractilidad miocárdica contirbuye a disminuir el trabajo cardíaco y el consumo de O2 miocárdico, lo cual resulta beneficioso en algunos casos de insuficiencia coronaria.

Los bloqueantes beta adrenérgicos muestran un marcado carácter hipotensor principalmente como consecuencia de la disminución del gasto cardíaco secundaria a sus efectos cronotropo e inotropo negativos. Desde un punto de vista teórico, también podrían contribuir a la acción hipotensora los siguientes mecanismos: a) la inhibición de la secreción de renina mediada por beta 2 adrenoceptores; b) una acción sobre el SNC no definida; c) una alteración en la sensibilidad de los reflejos barorreceptores, y d) el bloqueo de beta 2 adrenoceptores presinápticos, cuya activación facilita la liberación de NA en las terminaciones adrenérgicas.

Efectos bronquial y uterino. Aumenta la resistencia bronquial.

Efectos metabólicos y hormonales.

Efectos sobre la función renal.

Otras acciones farmacológicas.

Propiedades farmacodinámicas de los antagonistas beta adrenérgicos

Beta bloqueantes inespecíficos.

Beta bloqueantes con actividad agonista parcial.

Beta bloqueantes selectivos.Los b1-bloqueantes, también denominados cardioselectivos, presentan teóricamente las siguientes ventajas:

a) reducir la actividad cardíaca con dosis que no alteran el tono bronquial, vascular o uterino; b) no interferir en el metabolismo de los hidratos de carbono, c) mantener o ampliar la eficacia hipotensora al no bloquear la acción vasodilatadora b2.

Beta bloqueantes selectivos con actividad agonista.

Características farmacocinéticas de los antagonistas beta adrenérgicos.

Absorción y biodisponibilidad.

Distribución y eliminación.

REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD

En relación con el bloqueo beta adrenérgico periférico.

Con independencia del bloqueo beta adrenérgico periférico.

Síndrome de retirada o abstinencia.

Interacciones

De carácter farmacocinético.

De carácter farmacodinámico.

Aplicaciones terapéuticas

-Cardiopatía isquémica.-HAS.-ICC.

-Arritmias cardiacas. -Miocardiopatía obstructiva.

-Glaucoma de ángulo abierto.-Hipertiroidismo.

-Enfermedades neurológicas.-Enfermedades neuropsiquiátricas.