farmacología del snp_ edgar rafael cagal cirilo_ bloqueadores adrenÉrgicos

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La interferencia sobre la actividad simptica se realiza por dos mecanismos fundamentales:a) Bloqueo de los a y b-adrenoceptores. b) Manipulacin de la dinamicidad de la terminacin noradrenrgica.

CONCEPTO, MECANISMO DE ACCIN Y CLASIFICACINSon sustancias que muestran afinidad por los alfa adrenoceptores e inhiben tanto la actividad simptica endgena en su manifestacin alfa adrenrgica, como la accin de los frmacos agonistas alfa adrenrgicos. La afinidad puede no ser muy selectiva (Ej. Derivados ergticos ocupan receptores dopaminrgicos y serotonrgicos). Algunas actan como agonistas parciales: estimulan o bloquean el receptor alfa adrenrgico segn la existencia y concentracin de otros agonistas con mayor o menos actividad intrnseca que ellos mismos. Se han diferenciado antagonistas con mayor afinidad por uno u otro subtipo (alfa 1 u alfa 2 adrenoceptores). El bloqueo de los receptores alfa puede ser: reversible (se disocian del receptor) e irreversible (no se disocian del receptor u ocasionan alteraciones irreversibles en el receptor, inutilizndolo).

Consecuencias generales del bloqueo alfa 1Efectos cardiovasculares: Los efectos predominantes de los alfa bloqueantes se aprecian a nivel cardiovascular. Reduccin de resistencias perifricas y as, la poscarga del corazn o la reduccin del retorno venoso, con repercusin sobre la precarga.

La reduccin de las resistencias perifricas por bloqueo alfa 1 adrenrgico provoca hipotensin y taquicardia refleja; al ser sta un efecto beta, no resulta bloqueada. Los bloqueantes que tambin antagonizan los receptores alfa 2 presinpticos en las terminaciones simpticas del corazn potenciarn este fenmeno reflejo al generar una facilitacin de la liberacin de noradrenalina, objetivable en sangre perifrica, con un aumento ms pronunciado de la frecuencia cardaca y fuerza de contraccin, lo que tambin activar el sistema ARA. As, se puede apreciar un aumento del volumen minuto y el flujo sanguneo en msculos, piel, mucosas y rea esplcnica; tanto mayor cunto ms vasoconstriccin de carcter simptico exista previamente (estados hipovolmicos, ortostatismo, etc.)

La reduccin en el retorno venoso implica una disminucin de la precarga y del gasto cardaco. Si la reduccin en el retorno es grande, se puede provocar hipotensin postural, que estar agravada por la prdida de respuesta al reflejo compensador vasoconstrictor. Los antagonistas de los alfa adrenoceptores producen de manera especfica, el fenmeno denominado inversin de la respuesta a la adrenalina, ya que al bloquear la actividad alfa 1, se mantiene la actividad beta 2 vasodilatadora; en cambio, slo reducen o inhiben (pero no invierten) la respuesta hipertensora a la noradrenalina.

Otros efectos: Adems pueden aparecer efectos resultantes del bloqueo alfa 1 adrenoceptores que median respuestas distintas a la contraccin del msculo liso vascular. Destacan los efectos que producen al bloquear los alfa adrenoceptores de la vejiga urinaria, prstata y uretra proximal: inhiben la contraccin del trgono, el esfnter vesical y el msculo liso de la uretra proximal y prosttica; de este modo facilitan la miccin en pacientes con hipertrofia prosttica benigna o con disfuncin vesico-prostatouretral. Inhiben la eyaculacin, reducen la sudoracin simptica y facilitan la congestin nasal.

Consecuencias generales del bloqueo alfa 2La farmacologa del antagonismo alfa 2 est poco desarrollada. El bloqueo de los alfa 2 adrenoceptores presinpticos produce incremento en la liberacin de noradrenalina y de serotonina, que en el SNC puede significar un potencial efecto antidepresivo. El bloqueo de los alfa 2 adrenoceptores postsinpticos vasculares favorece la dilatacin con un claro potencial antihipertensor, aunque el bloqueo alfa 2 central puede significar aumento del tono vasomotor. En los bronquios, el bloqueo alfa2 puede disminuir la constriccin mediada por los alfa 2 adrenoceptores y en el pncreas puede incrementar la secrecin de insulina al antagonizar el mecanismo adrenrgico inhibidor.

ACCIONES ESPECFICAS DE LOS PRINCIPALES ALFA BLOQUEANTES: Quinazolinas: -Prazosina: Bloquea de manera selectiva y con gran potencia los receptores alfa1. Produce vasodilatacin, reduccin de la pos y precarga cardacas, con escasa reaccin taquicardizante. La hipotensin postural, en cambio, puede ser muy intensa, sobre todo tras la primera dosis y en especial en pacientes de edad avanzada, probablemente por reduccin en la sensibilidad del arco reflejo. Tambin es un inhibidor del grupo de enzimas fosfodiesterasas de AMPc. -Doxazosina y terazosina anlogos estructurales de la prazosina, pero con semivida y duracin del efecto ms prolongados. Se ha relacionado con su menor tendencia a producir hipotensin postural. -Trimazosina es otro anlogo. Produce adems un efecto relajante directo sobre la musculatura lisa vascular. -Alfuzosina y tamsulosina son bloqueantes del alfa1 adrenoceptor con selectividad de accin a la altura del tracto urinario inferior. Inhiben la contraccin de la cpsula prosttica, del trgono vesical y del msculo liso de la uretra proximal. Presenta una semivida larga.

ACCIONES ESPECFICAS DE LOS PRINCIPALES ALFA BLOQUEANTES: Imidazolinas: -Fentolamina bloquea de forma similar los receptores alfa1 y alfa2; se produce actividad vasodilatadora y taquicardia, a la que contribuyen: respuesta refleja, facilitacin de la liberacin de noradrenalina y estimulacin directa sobre el corazn. Ocupa receptores diversos H1 y H2 y de receptores colinrgicos muscarnicos, y antagonista de receptores serotonrgicos. Se absorbe mal por va GI y atraviesa mal la BHE. Sus principales reacciones adversas son hipotensin, taquicardia, arritmias, aumento de secrecin gstrica y diarrea. -Tolazolina: menos potente que la fentolamina, pero mejor absorcin oral. Semejante a la anterior. -Idazoxn, efaroxn, midaglizol y el imiloxn son nuevos derivados con especial selectividad alfa2 adrenoceptora. Potenciales propiedades antidepresivas y/o antidibticas.

Derivados ergticos: Caractersticas qumicas: Alcaloides naturales del hongo cornezuelo del centeno y derivados. Poseen el anillo tetracclico ergolina, del que deriva el cido d-lisrgico del que derivan: a) Amidas simples que poseen un grupo carboxamida: LSD 25, ergobasina o ergonovina. b) Alcaloides peptdicos en los que el N del grupo carbozamida forma parte de una compleja porcin tripeptdica con estructura cclica: ergotamina o complejo de la ergotoxina (ergocristina, ergocriptina y ergocornina). Destacan: AMIDAS SIMPLES: Metilergobasina, lisurida, pergolida y metisergida, y ALCALOIDES PEPTDICOS: dihidroergotamina, dihidroergotoxina o codergocrina y bromocriptina.

Ergotamina y dihidroergotamina: Actividad agonista parcial en los alfa adrenoceptores y en algunos subtipos de receptores 5HT. As pueden comportarse como alfa bloqueantes en situaciones y sistemas sometidos a estimulacin simptica, al mismo tiempo que producen vasoconstriccin intensa y duradera de arterias de territorio muscular, coronarias y vasos extracraneales, con elevacin de la presin arterial. son capaces de producir vasoconstriccin y, al mismo tiempo, antagonizar la provocada por concentraciones elevadas de NA y 5HT. Constriccin de cartidas explica alivio sintomtico de la migraa. La activacin de los receptores 5HT1D que estn en el trigmino produce la inhibicin de la liberacin de mediadores nociceptivos y vasodilatadores que intervienen en la inflamacin neurgena de vasos menngeos.

La ergotamina estimula otros rganos con fibra muscular lisa, como el intestino y el tero, y activan la zona gatillo quimiorreceptora del rea postrema, provocando nuseas y vmitos. La absorcin por va GI presenta biodisponibilidad del 5%, con un tmx de 2 horas; la absorcin es acelerada por la cafena. La ergotamina no se debe emplear en mujeres embarazadas, en hipertensos o con problemas cardiovasculares y, como norma general, en personas mayores de 55-60 aos. No debe usarse de manera continua por posible provocacin de ergotismo o cefaleas de rebote. Reacciones adversas: espasmos arteriales, parestesias, dolor torcico, calambres musculares y crisis anginosas. El ergotismo crnico se caracteriza por aparicin de cefaleas de rebote y extremidades fras que peuden terminar en gangrena. Pueden producir diarrea, nuseas y vmitos.

Otros ergticos: Ergobasina y metilergobasina poseen escasa accin alfa bloqueante; tienen gran actividad sobre la fibra lisa uterina y se utilizan para el control de la hemorragia posparto. VARIOS: Uradipilo: con efecto antagonista alfa1 perifrico y un efecto hipotensor de origen central que no involucra el estmulo de receptores alfa2. Posee adems un moderado efecto antagonista beta1, con tendencia a provocar bradicardia. Yohimbina: es antagonista competitivo sobre alfa2 adrenoceptores que incluye : rauwolscina (notable selectividad como antagonista alfa2) y la corinantina (gran selectividad como antagonista alfa1). Las aplicaciones potenciales de la Yohimbina se extienden al tratamiento de ciertas formas de disfuncin sexual masculina, a la neuropata diabtica y a la hipotensin postural. Mirtazepina y el fluparoxn: antagonistas potentes y selectivos de los alfa2 adrenoceptores, con un potencial teraputico en los campos de la depresin y la diabetes.

ANTAGONISTAS IRREVERSIBLES-Fenoxibenzamina. Produce bloqueo de los receptores alfa en dos fases: Reversible y despus irreversible, de duracin muy prolongada, por su capacidad para unirse en forma covalente a los receptores alfa. As, la recuperacin de funcionalidad alfa adrenrgica depender de la sntesis de nuevos receptores. Se comporta como antagonista de otros receptores: dopaminrgicos, serotonrgicos, histamnicos H1 y colinrgicos muscarnicos. Inhiben parcialmente los procesos de captacin activa de noradrenalina y otras aminas. Por va GI la biodisponibilidad es del 20-30%. Pasa la BHE. En SNC puede producir signos de excitacin bulbar o sedacin, cansancio y somnolencia. Los efectos secun