Exposicion de Aseg Calidad

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El clculo y la comprensin de la contaminacin por partculas de Riesgos

Calculando y comprendiendo el riesgo de la contaminacin por partculasEl autor presenta un mtodo para calcular la relacin entre el suministro del volumen de flujo de aire y las concentraciones de partculas en el aire.Estos mtodos y enfoques facilitan la comprensin global de los contaminantes del aire y proporcionan informacin valiosa en el diseo de las instalaciones y procesos de fabricacin estril.Las partculas contaminantes son un factor muy importante en la industria farmacutica, y la comprensin de las fuentes de contaminacin de partculas y su comportamiento es fundamental para controlar su propagacin dentro de las reas de produccin.Partculas ambientales, que llevan potencialmente contaminantes microbianos (partculas viables), y las partculas no viables pueden propagarse desde las superficies al aire que rodea un rea limpia determinada a travs de contaminacin area y / o a travs de personas, contaminando productos y la zona de fabricacin.La principal fuente de partculas viables en el entorno es el operador.Otras fuentes potenciales de microorganismos se sealan en las directrices de las agencias regulatorias.1, 2Una forma de reducir el riesgo de contaminacin a travs de partculas areas es reducir la intensidad de la fuente de partculas. Esto se puede lograr mediante la captura de los contaminantes en la fuente, sin embargo, es difcil capturar todos los contaminantes y frecuentemente se requieren diferentes tipos de proteccin.En reas crticas, por ejemplo, se emplean normalmente la tecnologa de barrera y las direcciones de flujo de aire controlados.Los filtros de aire de partculas de alta eficiencia (HEPA) se utilizan para eliminar las partculas de aire que entra y desplazar a los que se puede propagar en el rea controlada.Frecuentemente se requieren grandes cantidades de aire filtrado por HEPA, pero esta solucin no siempre es confiable.El riesgo de contaminacin real se puede cuantificar mediante una mejor comprensin de la posibilidad de contaminacin, as como la eficacia de la filtracin HEPA est en la atenuacin de los riesgos de contaminacin.El modelo descrito en este artculo permite calcular el riesgo de contaminacin.Perturbaciones del aireGrandes cantidades de aire filtrado por HEPA puede producir vrtices debido a los altos niveles de energa creados por los movimientos del aire.Un vrtice puede exacerbar una fuente de contaminacin por lo que es importante reducir la aparicin de vrtices para mantener una sala o zona limpia.Figura 1: deposicin convectiva de partculas..Comprender las fuentes de contaminacin de partculas y su comportamiento es crtico para controlar su propagacin en las reas de produccin.

. Las partculas contaminantes pueden ser exacerbadas por las perturbaciones del aire tales como vrtices derivados de grandes cantidades de aire filtrado por HEPA, as como la deposicin gravitacional, fuerzas electrostticas y las diferencias trmicas.

. Se puede usar una ecuacin para calcular el nmero de partculas depositadas en el flujo de aire unidireccional, que permite calcular el riesgo de contaminacin para diferentes tipos de procesos..Cuando se trata de concentracin de partculas del aire ambiental, las normas reguladoras establecen claramente los niveles de clases respectivas, pero muchos no tienen en cuenta los factores que afectan los riesgos de contaminacin en el aire, tales como el tamao de viales y los tiempos de exposicinUn vrtice puede ser descrito como un movimiento rotacional de un fluido que es sostenido por una fuente de energa, por ejemplo, el suministro de aire de una sala limpia.La investigacin de Ljungqvist en 1979 mostr que en salas ventiladas, las regiones del vrtice se mueven como un cuerpo rgido o como vortex libre.4 Ljungqvist y Reinmller describen un vrtex con lneas de corriente que se cierran dentro de una regin.3 Los vrtices pueden acumular altas concentraciones de partculas que se liberan cuando se perturba el vrtex.Las perturbaciones pueden ocurrir cuando las personas cruzan el vrtex o cuando hay un cambio importante en las rutas de presin o flujo de aire, tales como cuando se abre una puerta.Esto es significativo con las dos estructuras de vrtice libre y rgido.Otro tipo de fenmeno de perturbacin del aire es la turbulencia.La turbulencia puede ser descrita como un flujo de fludo fluctuante, no estacionario con grandes diferencias de velocidad perpendiculares a la direccin del flujo neto.La ciencia relacionada a la turbulencia es compleja y no se entiende completamente, pero puede crear dificultades con respecto a dispersiones de partculas.Teoras de Contaminacin - dispersin de partculas en el aireLas partculas se propagan dentro de un volumen, debido a que se ven afectadas por una fuerza externa, tales como el flujo de la masa del volumen de aire (propagacin convectiva y/o difusiva, por ejemplo, a travs de vrtices o turbulencias), deposicin gravitacional, fuerzas electrostticas o diferencias trmicas.Deposicin GravitacionalLa gravedad crea un movimiento de partculas hacia abajo basado en la masa, y hay una relacin entre el peso de la masa de la partcula y el tiempo de asentamiento.Las partculas flotantes libres dentro de un volumen de aire tambin tienen un efecto gravitacional uno contra el otro, sin embargo esta fuerza es muy pequea y, en un entorno farmacutico, puede ser despreciable.Las fuerzas electrostticasLas partculas y las superficies pueden ser cargados positiva o negativamentea travs dela electricidad esttica.Las partculas con carga positiva sern atradas por una partcula o una superficie con una carga negativa.El potencial de carga esttica tambin depende del material, por ejemplo, el vidrio tiene menos tendencia a ser cargado que los materiales plsticos.La tendencia de un material para desarrollar la carga elctrica esttica es una cuestin importante a considerar a la hora de usarlos en una sala limpia.Una superficie con un material de carga positivo puede atraer partculas cargadas negativamente, que se acumulan en la superficie.Si una superficie de conecta a tierra, las partculas tambin pueden desprenderse y diseminarse a los alrededores.Flujo de aire por conveccin

La energa en el flujo de aire influye en las partculas a moverse en paralelo con el vector de flujo de aire, es decir, las partculas se dispersan en la misma direccin que el movimiento del aire (Figura 1).Este conocimiento se utiliza comnmente en la industria farmacutica para crear reas limpias y barreras de aire. Las unidades de flujo de aire unidireccional (UDF) tienen un flujo de aire paralelo de tal manera que las partculas en suspensin son transportadas lejos de la direccin del vector de flujo.El flujo en una unidad UDF es laminar o turbulento. Ljungqvist y Reinmller nos dicen que "se asume que en un campo de flujo paralelo, cercano a superficies a lo largo de la direccin de flujo principal, hay una subcapa delgada (capa lmite) en el que la transferencia de impulso est dominada por las fuerzas viscosas, y el efecto de fluctuaciones turbulentas dbiles puede ser despreciable. La situacin es muy diferente para la difusin de partculas. En este caso, incluso las fluctuaciones dbiles en la subcapa viscosa contribuyen significativamente al transporte ".3

Figura 1: deposicin convectiva de partculas.

Difusin molecular

Las molculas de gas que colisionan con partculas areas dan lugar a la propagacin difusiva(Figura 2). El efecto de la difusin molecular puede ser considerado cuando las partculas areas son pequeas (microscpicas), que podran ocurrir en salas y reas limpias.

Figura 2: Difusin de partculas.

Riesgo de contaminacin - un modeloReconociendo el hecho de que los operadores de salas limpias son a menudo la principal fuente de microorganismos, puede ser til estudiar la probabilidad de que los microorganismos contaminarn ciertas reas asociadas con los operadores.Para calcular la deposicin gravitacional de una concentracin de partculas areas viables, Whyte describe una ecuacin(Ecuacin 1).5

El tamao de las partculas areas viables provenientes de los seres humanos en un entorno de sala limpia est en el rango de 5-20 micras.Se puede asumir que el promedio del tamao de la partcula sea de 12 micras.Usando la ley de Stokes, Whyte demuestra que la velocidad de sedimentacin para una partcula de 12 micras en el aire es 0,462 cm/s(Ecuacin 2).

El conocimiento de la velocidad de sedimentacin es til en volmenes donde las partculas slo son afectadas por la gravedad, y no por las principales rutas del flujo de aire, como en las salas limpias.En un entorno farmacutico, sin embargo, el aire se utiliza para crear barreras con velocidades de aire muy superiores a 0,462 cm/s.En las reas crticas utilizando unidades UDF, el rango comn de las velocidades de aire est entre 0,3 - 0,5 m/s, o 30 - 50 cm/s.Comparando el tiempo de sedimentacin de una partcula de 12 micras (0,462 cm/s) afectado nicamente por la gravedad, el efecto convectivo sobre la partcula en un rea crticaser dominante y el efecto de la gravedad a menudo puede ser despreciable.3Si slo se considera el efecto de conveccin, la ecuacin se puede usar para calcular el nmero de partculas depositadas en UDF, el cual permite calcular los riesgos de contaminacin para diferentes tipos de procesos.Whyte da ejemplos de cmo calcular los ndices de contaminacin para los diferentes tamaos de contenedores y tiempos de exposicin, en relacin al tiempo de sedimentacin por gravedad(Tabla 1).

En la mayora de los procesos estriles, se considera que 1.350 bacterias / m3 es un valor alto.Por ejemplo, un entorno de sala limpia de Grado D de acuerdo con EU GMP se define teniendo un lmite menor de 200 UFC (partculas viables) / m3. Whyte informa un valor promedio de 0,2 bacterias /m3en una unidad UDF wellworking (correspondiente a una designacin de sala limpia grado A por EU GMP). Esto demuestra un cambio significativo en el aumento de la seguridad de los productos en el clculo.Se puede llevar a cabo una comparacin de las tasas de contaminacin si la velocidad de sedimentacin de la gravedad en el clculo se sustituye por la velocidad de sedimentacin convectivo.Los resultados en laTabla 2presenta clculos para los mismos recipientes como enlaTabla1,a excepcin de su colocacin bajo una unidad UDF (grado A), con una velocidad UDF de 40 cm/s.Los clculos se basan en la suposicin de que la fuerza de la gravedad es despreciable.El grado A, de acuerdo con los lmites recomendados de la EU GMP de menos de 1 UFC / m3se utiliza en el clculo, pero tambin lo es un valor medio de 0,2 UFC/m3,porque este representa con mayor precisin un entorno UDF verdadero.

Enla Tabla2,donde los clculos son adaptados a UDF, hay un mayor riesgo potencial de contaminacin de los contenedores. Con una unidad UDF wellworking y rutinas de operacin, sin embargo, la cantidad de partculas areas viables (UFC /m3).es probablemente menor a 0,2 UFC /m3. Al aplicarla ecuacin 1en un volumen con aire mezclado completamente o sin movimientos del aire, se debe usar la ley de Stokes(Ecuacin 2) para calcular la velocidad de sedimentacin de las partculas.En una UDF, la velocidad de sedimentacin es igual a la velocidad del aire.Como se ha demostrado por los clculos, las tasas de contaminacin dependen de diferentes factores.No es slo la cantidad de partculas viables en el aire que se debe considerar, sino tambin el tiempo de exposicin y el rea expuesta a aquellas partculas viables.Sundstrm, Ljungqvist y Reinmller han utilizado este modelo para calcular las concentraciones de partculas en parenterales de pequeo volumen producidos por la tecnologa de soplado-llenado-sellado.6Tambin han realizado estudios experimentales con anlisis de la cantidad de partculas que se dispersan en la ampolla desde los alrededores como una comparacin con el mtodo terico.Este conocimiento puede ser utilizado para diversos fines.Un ejemplo es durante las investigaciones de las desviaciones en la cantidad de partculas aereas viables (UFC /m3)en una sala limpia.El modelo puede ser utilizado para calcular el riesgo de contaminacin de un recipiente o de la superficie, aunque una investigacin como la descrita tiene que ser ms compleja, y se necesitar considerar otros mtodos prcticos y experimentales.Como un ejemplo prctico, el modelo se puede utilizar para calcular la tasa de contaminacin si se incrementa el tiempo de exposicin para ampollas en una mquina de llenado blow-fill-seal.Muchos tipos de mquinas de llenado blow-fill-seal generan una gran cantidad de partculas durante la extrusin del plstico.A menudo, estas partculas se eliminan a travs de dispositivos de escape locales dentro de la mquina.Para mejorar los dispositivos de escape locales y de ese modo eliminar ms partculas areas, el tiempo de ciclo se increment, permitiendo que el molde permanezca en la posicin de extrusin para un tiempo ms largo.En este caso, la concentracin de partculas areas en la mquina de llenado se redujo.Sin embargo, el aumento del tiempo de exposicin y el tiempo del ciclo se deben tener tambin en cuenta en la evaluacin de la situacin de riesgo general.La tasa de contaminacin calculada se increment un 20% debido al aumento de tiempo de exposicin (20% ms). La concentracin de partculas en el aire se redujo en un 25%.Al final, teniendo en cuenta tanto el aumento del tiempo de exposicin y la reduccin de la concentracin de partculas en el aire, el riesgo de contaminacin disminuy en un 5%.Como otro ejemplo, se pueden hacer comparaciones entre diferentes tcnicas de llenado.Si viales en proceso de llenado A tienen la misma rea expuesta, la concentracin en el aire y la velocidad de sedimentacin como las ampollas en el proceso B, pero el doble del tiempo de exposicin, la tasa de contaminacin calculada se duplic para el proceso A. Las 1,2directrices no hacen ninguna excepcin entre estas dos tcnicas, pero en teora, la concentracin en el aire en el proceso B podran ser dos veces tan altos como para el proceso Ay an tener el mismo riesgo de contaminacin.ConclusinLos modelos de clculo que se presentan en este artculo pueden ser de ayuda para el clculo de los factores de riesgo y aumentar la comprensin de la contaminacin causada por las partculas en suspensin.El mtodo descrito muestra que es posible calcular el factor de riesgo o la tasa de contaminacion a un rea determinada.El riesgo terico para contaminar, por ejemplo, un contenedor o ampolla, depende de la zona del cuello expuesta, la concentracin de partculas en el aire y el tiempo de exposicin.Referencias1.Comisin de la UE GMP Europeas, Normas sobre medicamentos en la Unin Europea, vol.4, Directrices de la UE de Buenas Prcticas de Manufactura, Anexo 1, fabricacin de medicamentos estriles, 1997 (revisada en 2008).2.Administracin de Alimentos y Drogas.Orientacin para la industria:. Productos de Drogas estriles producidos por Procesamiento Asptico - Current Good Manufacturing Practice Rockville, MD, 2004.3.B.Ljungqvist y B. Reinmller,Clean Room Design: Reducir al mnimo la co...